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    當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合薄芝糖肽注射液治療局限性硬皮病療效及對(duì)CTGF、TGF-β1水平的影響

    2018-03-23 03:08:47彭琳琳
    關(guān)鍵詞:硬皮病糖肽局限性

    王 寧,彭琳琳

    (遼寧省大連市皮膚病醫(yī)院,遼寧 大連 116021)

    局限性硬皮病是一類以皮膚硬化為主要特征的結(jié)締組織疾病,患者早期臨床表現(xiàn)為皮膚腫脹增厚、雷諾現(xiàn)象、乏力及肌肉骨骼痛,如不及時(shí)治療,病情進(jìn)展易累及消化道、肺、心及腎等重要器官[1]。局限性硬皮病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,大部分學(xué)者認(rèn)為該病發(fā)生與遺傳、環(huán)境、自身免疫、血管病變、膠原合成異常、感染、創(chuàng)傷及藥物等密切相關(guān)[2]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于局限性硬皮病尚無(wú)針對(duì)性治療藥物,主要采用免疫調(diào)節(jié)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥干預(yù)為主,但近遠(yuǎn)期預(yù)后欠佳[3]。近年來隨著局限性硬皮病中醫(yī)藥治療研究逐漸深入,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療在緩解皮損癥狀、控制病情進(jìn)展及提高生活質(zhì)量方面展現(xiàn)出廣闊應(yīng)用前景[4]。2013年1月—2016年6月,筆者觀察了當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合薄芝糖肽注射液治療局限性硬皮病療效及對(duì)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)水平的影響,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

    1 臨床資料

    1.1 一般資料

    選取我院上述時(shí)期收治的局限性硬皮病患者100例,均符合《實(shí)用皮膚病性病治療學(xué)》[5]西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中醫(yī)診斷分型標(biāo)準(zhǔn),年齡18~75歲,研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),且患者及家屬知情同意;排除入組前4周應(yīng)用相關(guān)中藥制劑者,嚴(yán)重皮膚感染者,吸毒、吸煙及酗酒者,惡性腫瘤者,免疫系統(tǒng)疾病者,精神系統(tǒng)疾病者,研究藥物過敏者,肝腎功能不全者,妊娠哺乳期女性及臨床資料不全者。將患者隨機(jī)分為2組:對(duì)照組50例,男11例,女39例;年齡24~72(38.48±4.91)歲;病程1~10(4.52±1.20)年;合并消化系統(tǒng)病變32例,肺臟病變12例,腎臟病變8例,心臟病變5例。觀察組50例,男9例,女41例;年齡22~73(38.60±4.95)歲;病程1~11(4.60±1.23)年;合并消化系統(tǒng)病變30例,肺臟病變13例,腎臟病變10例,心臟病變3例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

    1.2 治療方法

    對(duì)照組給予D-青霉胺(上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H31022286,規(guī)格125 mg)口服,初始劑量250 mg/d,1周后加量至750 mg/d;觀察組則在此基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合薄芝糖肽注射液治療。①當(dāng)歸四逆湯組方:當(dāng)歸15 g、桂枝15 g、白芍15 g、細(xì)辛10 g、甘草 8 g、通草8 g及大棗4枚,每天1劑,早晚分服;②薄芝糖肽注射液(揚(yáng)州制藥有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H32026653,規(guī)格2 mL)皮損部位點(diǎn)狀注射,每個(gè)皮損部位0.3 mL/次,2次/周。2組治療時(shí)間均為12周。

    1.3 觀察指標(biāo)

    ①中醫(yī)證候積分:根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]分別于治療前后對(duì)皮損變硬萎縮、自覺乏力、畏寒肢冷、腹脹納呆、舌質(zhì)胖及脈沉遲證候進(jìn)行評(píng)分,根據(jù)病情以無(wú)、輕度、中度、重度分別記為0,2,4,6分,分值越高提示癥狀越嚴(yán)重。②皮損程度:分別于治療前后進(jìn)行Rodnan積分計(jì)算[5],分值越高提示皮損程度越嚴(yán)重。③CTGF和TGF-β1水平:分別于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)CTGF和TGF-β1水平。④臨床療效:參照文獻(xiàn)[7]標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。顯效:臨床癥狀體征明顯緩解,中醫(yī)證候積分減分率>70%;有效:臨床癥狀體征有所緩解,中醫(yī)證候積分減分率為30%~70%;無(wú)效:臨床癥狀體征未見緩解或加重,中醫(yī)證候積分減分率<30%;顯效+有效為總有效。⑤自身抗體轉(zhuǎn)陰率:于療程結(jié)束后采用免疫熒光法檢測(cè)ANA、Scl-70及ACA,計(jì)算陰轉(zhuǎn)率。⑥不良反應(yīng)發(fā)生情況:記錄2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    2 結(jié) 果

    2.1

    2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組治療后皮損變硬萎縮、自覺乏力、畏寒肢冷、腹脹納呆、舌質(zhì)胖及脈沉遲積分均顯著降低(P均<0.05),且觀察組治療后各項(xiàng)積分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

    表1 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較分)

    組別n腹脹納呆治療前治療后舌質(zhì)胖治療前治療后脈沉遲治療前治療后對(duì)照組503.84±0.841.33±0.37①3.74±0.871.44±0.36①3.89±0.811.48±0.40①觀察組503.78±0.820.65±0.19①②3.80±0.820.77±0.20①②3.95±0.840.82±0.16①②

    注:①與治療前比較,P<0.05;②與對(duì)照組比較,P<0.05。

    2.2

    2組治療前后Rodnan積分比較 2組治療后Rodnan積分均顯著降低(P均<0.05),且觀察組治療后Rodnan積分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

    2.3

    2組治療前后CTGF和TGF-β1水平比較 2組治療后CTGF和TGF-β1水平均顯著降低(P<0.05),且觀察組治療后各項(xiàng)指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

    表2 2組治療前后Rodnan積分比較分)

    注:①與治療前比較,P<0.05;②與對(duì)照組比較,P<0.05。

    2.4

    2組近期療效比較 觀察組近期治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

    2.5

    2組自身抗體轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組自身抗體轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表5。

    表3 2組治療前后CTGF和TGF-β1水平比較

    注:①與治療前比較,P<0.05;②與對(duì)照組比較,P<0.05。

    表4 2組近期療效比較

    注:①與對(duì)照組比較,P<0.05。

    表5 2組自身抗體轉(zhuǎn)陰率比較 例(%)

    注:①與對(duì)照組比較,P<0.05。

    2.6

    2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

    表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

    3 討 論

    流行病學(xué)報(bào)道顯示,世界范圍內(nèi)局限性硬皮病發(fā)病率為18.2/100萬(wàn)~82/100萬(wàn),部分地區(qū)甚至高達(dá)242/100萬(wàn)~286/100萬(wàn)[8],其中我國(guó)硬皮病患病率僅次于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡,居于結(jié)締組織疾病第3位[9]。已有研究顯示,CTGF和TGF-β1能夠抑制成纖維細(xì)胞凋亡,促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞增殖,在硬皮病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[10]。其中TGF-β1是一類促纖維化細(xì)胞因子,可直接抑制細(xì)胞外基質(zhì)分解酶、血漿酶原活化因子及膠原酶活性,在促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和提高膠原基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平方面作用確切[11]。CTGF則是TGF-β1發(fā)揮促纖維化效應(yīng)必需下游信號(hào)介質(zhì),其能夠通過加速相關(guān)DNA合成和細(xì)胞增殖,調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)基因表達(dá),介導(dǎo)細(xì)胞黏附及促進(jìn)新生血管形成等作用,導(dǎo)致皮膚纖維化發(fā)生[12]。

    目前西醫(yī)治療局限性硬皮病主要采用以D-青霉胺為主免疫調(diào)節(jié)劑,其可有效改善機(jī)體淋巴細(xì)胞功能,降低血清自身抗體和免疫復(fù)合物水平,在減輕皮損癥狀和糾正免疫功能紊亂方面效果確切;但該藥物單獨(dú)應(yīng)用無(wú)法從根本上去除病因,且長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)明顯[13]。如何有效緩解局限性硬皮病患者皮損癥狀體征,提高生存質(zhì)量及改善臨床預(yù)后已成為目前臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

    祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將局限性硬皮病歸于“皮痹”“痹證”“皮萎”“血痹”等范疇,認(rèn)為正氣不足、營(yíng)衛(wèi)不密或腎陽(yáng)虛衰,而致陰寒或風(fēng)寒之邪凝結(jié)于肌膚,阻滯于經(jīng)絡(luò),內(nèi)舍臟腑為該病主要病因病機(jī)[14];其中肺脾腎陽(yáng)氣虧虛為本,風(fēng)寒濕三氣雜至為標(biāo);脾腎陽(yáng)虛,氣血羸虧,衛(wèi)外不固,腠理疏松,風(fēng)寒濕之邪乘虛而侵,阻于皮腠之間,久之陰血耗損,肌膚失養(yǎng),臟腑失調(diào),痰濁與瘀血互結(jié)阻滯經(jīng)絡(luò),氣血不通,皮膚經(jīng)絡(luò)失養(yǎng),久之則發(fā)為本病[15];故中醫(yī)治療該病當(dāng)以通絡(luò)溫經(jīng)、養(yǎng)血散寒為主。本研究所用當(dāng)歸四逆湯組方中當(dāng)歸養(yǎng)血活血,桂枝溫經(jīng)通陽(yáng),白芍養(yǎng)血止痛,細(xì)辛散寒溫陽(yáng),通草通脈散滯,大棗滋陰補(bǔ)血,而甘草則調(diào)和諸藥以達(dá)陽(yáng)氣復(fù),寒邪除,凝滯去之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí),當(dāng)歸能夠?qū)υ缙谘装Y滲出、水腫及末期肉芽腫形成進(jìn)行抑制[16];桂枝水煎劑可促進(jìn)微循環(huán)毛細(xì)血管擴(kuò)張,增加體表血液灌注量,并具有一定鎮(zhèn)痛和免疫增強(qiáng)作用[17];而白芍則具有清除皮下水腫,減輕血管內(nèi)皮組織增生等方面作用[18]。已有研究證實(shí),薄芝糖肽注射液具有高效免疫調(diào)節(jié)作用,通過提高免疫細(xì)胞中DNA合成和細(xì)胞增殖水平,促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞、LAK 細(xì)胞及Tc細(xì)胞激活,誘導(dǎo)白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素3及干擾素產(chǎn)生,從而達(dá)到擴(kuò)大免疫監(jiān)視和免疫增強(qiáng)作用;同時(shí)其還能夠改善血液循環(huán)、抑制炎癥反應(yīng)和纖維增生、軟化結(jié)締組織及營(yíng)養(yǎng)肌肉神經(jīng)等功效[19]。

    本研究結(jié)果顯示,2組治療后皮損變硬萎縮、自覺乏力、畏寒肢冷、腹脹納呆、舌質(zhì)胖及脈沉遲積分和Rodnan積分均顯著降低,且觀察組治療后各項(xiàng)積分均顯著低于對(duì)照組;2組治療后CTGF水平、TGF-β1水平均顯著降低,且觀察組治療后各項(xiàng)指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組;觀察組近期治療總有效率和自身抗體轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組,2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合薄芝糖肽注射液治療局限性硬皮病可顯著減輕臨床癥狀體征,促進(jìn)自身抗體轉(zhuǎn)陰,調(diào)節(jié)CTGF和TGF-β1水平,且安全。

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