參芪地黃湯加味聯(lián)合環(huán)磷酰胺和激素治療激素抵抗型腎病綜合征療效觀察

祝冬梅,卿 超,卓絎華

(四川省南充市中心醫(yī)院，四川 南充 637000)

激素抵抗型腎病綜合征(SRNS)是指經(jīng)規(guī)范化激素治療8～12周無(wú)效，或反復(fù)發(fā)作再次治療無(wú)效的原發(fā)性腎病綜合征，屬難治性腎病綜合征，病情進(jìn)展快，且遷延不愈，治療較為棘手[1]。目前西醫(yī)主要使用免疫抑制劑治療該病，如糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、雷公藤多甙片，起效快，但不良反應(yīng)大，復(fù)發(fā)率高。中醫(yī)認(rèn)為SRNS屬“水腫”“虛勞”范疇，病機(jī)多為氣陰兩虛、氣滯血瘀、經(jīng)絡(luò)受阻，治療本病的關(guān)鍵在于清熱利濕、益氣養(yǎng)陰、祛瘀通絡(luò)[2]。2016年1—11月，筆者采用參芪地黃湯加味聯(lián)合環(huán)磷酰胺和激素治療SRNS患者37例，效果較好，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇我院上述時(shí)期收治的SRNS患者74例。西醫(yī)診斷參照3版《腎臟病學(xué)》[3]：原發(fā)性腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)為24 h尿蛋白≥3.5 g，血清白蛋白<30 g/L，伴或不伴有水腫、高血脂癥。激素抵抗型腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)為確診為原發(fā)性腎病綜合征后同時(shí)需具備以下任何一項(xiàng)：①經(jīng)規(guī)范化糖皮質(zhì)激素初治8周無(wú)效；②經(jīng)規(guī)范化糖皮質(zhì)激素初治8周內(nèi)有效，但出現(xiàn)復(fù)發(fā)后再次治療無(wú)效；③局灶節(jié)段性腎小球硬化經(jīng)規(guī)范化糖皮質(zhì)激素治療16周癥狀不緩解。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]且辨證分型屬氣陰兩虛證，主癥有腰背酸痛、神倦乏力、水腫、口干咽燥，次癥有納呆、煩悶、面色晦暗，舌淡有齒痕，舌苔厚，脈細(xì)澀。入選患者血常規(guī)、肝功能檢查均正常；均自愿接受本次治療，簽署知情同意書。排除對(duì)參芪地黃湯、環(huán)磷酰胺藥物過(guò)敏者；合并心腦血管疾病、肝功能異常、免疫系統(tǒng)疾病、尿路感染等嚴(yán)重原發(fā)疾病者；繼發(fā)性腎病綜合征者；妊娠及哺乳婦女；治療過(guò)程中自行退出或失訪者。隨機(jī)將患者分為2組：對(duì)照組37例，男21例，女16例；年齡18～65(52.3±2.7)歲；病程0.5～8(3.6±1.1)年。觀察組37例，男22例，女15例；年齡19～65(52.6±2.8)歲；病程0.5～9(3.7±1.2)年。2組年齡、性別、病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

2組均給予利尿、調(diào)節(jié)血糖、血壓、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等常規(guī)治療，給予醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207)1 mg/kg口服，1次/d，連續(xù)用藥8周后，每周劑量減少10%，直至10 mg/d，維持治療6個(gè)月；同時(shí)聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療，予環(huán)磷酰胺(通化茂祥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22026738)10 mg/kg+生理鹽水200 mL，2 h內(nèi)滴注完畢，每4周治療1次，共治療6個(gè)月。觀察組在以上治療基礎(chǔ)上聯(lián)合參芪地黃湯治療，組方：生黃芪30 g、黨參25 g、茯苓15 g、山萸肉15 g、丹參15 g、生地15 g、薏苡仁30 g、澤瀉12 g、女貞子12 g、山藥15 g、丹皮10 g、水蛭6 g，1劑/d，水煎早晚溫服，維持治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①生化指標(biāo)：分別于治療前后抽取空腹靜脈血4～5 mL，采取磺基水楊酸比色法測(cè)定24 h尿蛋白水平，采取免疫比濁法測(cè)定血清白蛋白水平，采取乳膠增強(qiáng)免疫濁度法測(cè)定超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平；選用貝克曼庫(kù)爾特AU680自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血脂(三酰甘油、總膽固醇)及腎功能(尿素氮、血肌酐)指標(biāo)水平。②臨床療效：治療6個(gè)月后，參照《腎臟病診斷與治療及療效標(biāo)準(zhǔn)專題討論紀(jì)要》[5]進(jìn)行療效判定。完全緩解：24 h尿蛋白<0.3 g/24 h，血清白蛋白≥35 g/L，腎功能恢復(fù)正常，水腫癥狀消失，血脂水平正常；顯著緩解：24 h尿蛋白≤1/24 h，血清白蛋白水平升高，水腫癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血脂水平正常，腎功能逐漸恢復(fù)正常；部分緩解：24 h尿蛋白≤3 g/24 h，血清白蛋白水平有升高，水腫癥狀好轉(zhuǎn)，血脂水平明顯改善，腎功能有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效：上述指標(biāo)及相關(guān)癥狀無(wú)改變。總有效=完全緩解+顯著緩解+部分緩解。③安全性：治療過(guò)程中觀察2組肝功能損害、感染、胃腸道反應(yīng)、庫(kù)欣綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1

2組治療前后生化指標(biāo)比較 治療后，2組24 h尿蛋白、hs-CRP、三酰甘油、總膽固醇、尿素氮、血肌酐水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，血清白蛋白水平明顯升高(P均<0.05)，且觀察組上述生化指標(biāo)變化更為明顯(P均<0.05)。見表1。

2.2

2組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表1 2組治療前后生化指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3

2組安全性比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

SRNS是臨床治療較為棘手的疾病，發(fā)病率較高，其中超過(guò)50%的患者在5年內(nèi)可進(jìn)展為終末期腎病[6]。有研究表明，SRNS的發(fā)生與免疫功能異常、糖皮質(zhì)激素受體異常、遺傳因素、嚴(yán)重并發(fā)癥及原發(fā)性腎病綜合征的病理類型等因素有關(guān)[7]。其中糖皮質(zhì)激素主要與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合而發(fā)揮生理效應(yīng)，體內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體出現(xiàn)異常，可能是發(fā)生激素抵抗的主要機(jī)制[8]。按病理分型原發(fā)性腎病綜合征主要分為膜性腎病、微小病變型腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化，無(wú)論何種病理類型，均可表現(xiàn)為激素抵抗。有研究報(bào)道，超過(guò)55%的局灶節(jié)段性腎小球硬化對(duì)激素治療無(wú)效[9]。此外，高凝狀態(tài)、反復(fù)感染及血脂代謝紊亂等并發(fā)癥的發(fā)生，可通過(guò)多種途徑影響糖皮質(zhì)激素發(fā)揮作用，從而出現(xiàn)激素抵抗。目前西醫(yī)治療SRNS除調(diào)節(jié)血壓、血脂、抗凝及維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等常規(guī)治療外，主要使用免疫抑制治療，其中環(huán)磷酰胺是治療腎病綜合征的常用藥物，其屬雙功能烷化劑，經(jīng)口服后能快速在體內(nèi)釋放氯乙基磷酰胺，抑制免疫過(guò)程，增加血清白蛋白，從而減少尿蛋白及尿素氮合成，但有較多的不良反應(yīng)。

中醫(yī)認(rèn)為SRNS多由久病體虛、風(fēng)寒濕侵襲及飲食不節(jié)等導(dǎo)致氣陰兩虛，痰瘀濕阻所致[10-11]。在《濕熱論》中記載：“濕盛則陽(yáng)虛，水濕內(nèi)蘊(yùn)而阻于脾陽(yáng)，失其升清降濁之能，水無(wú)所致，從而引發(fā)水腫?！痹摬俦咎摌?biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，脾腎氣陰兩虛為本，濕濁內(nèi)蘊(yùn)、血瘀壅阻脈絡(luò)為標(biāo)。故治療本病的關(guān)鍵在于清熱利濕、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀通絡(luò)[12-13]。本研究所用參芪地黃湯方中黃芪利水消腫、補(bǔ)氣升陽(yáng)，生地益氣生津、清熱活血；山萸肉溫肝經(jīng)之血、補(bǔ)腎臟之精，黨參益氣生津，山藥補(bǔ)益脾腎，三者具有益氣養(yǎng)陰、滋補(bǔ)肝脾腎的作用；丹皮清熱涼血，茯苓健脾除濕，丹參活血安神，澤瀉利水滲濕，女貞子補(bǔ)益肝腎，薏苡仁清熱除濕、健脾除痹，水蛭活血消癥；諸藥合用，共奏清熱除濕、益氣養(yǎng)陰、祛瘀通絡(luò)之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪可減少脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生，保護(hù)細(xì)胞免疫不受損害，同時(shí)可增加白細(xì)胞數(shù)量，具有良好的免疫應(yīng)答作用；生地可保護(hù)垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)功能，促進(jìn)激素發(fā)揮正常作用；黨參能抑制血小板聚集，對(duì)高血脂癥有良好的防治作用；茯苓有利尿、增強(qiáng)免疫功能的作用[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組24 h尿蛋白、hs-CRP、三酰甘油、總膽固醇、尿素氮、血肌酐水平均顯著低于對(duì)照組，血清白蛋白水平顯著高于對(duì)照組；觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，用藥不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。提示參芪地黃湯聯(lián)合西醫(yī)治療激素抵抗型腎病綜合征可取得良好效果，緩解患者臨床癥狀，改善其腎功能，且不良反應(yīng)少。

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