缺血性血管性認知障礙與血漿生化預測指標的探討

吳紀霞 莊 雷 劉潔一 張愛娣 王建偉 王兆平

蚌埠市第一人民醫(yī)院，安徽 蚌埠 233000

卒中是全球第三大死亡原因，缺血性卒中在長期卒中幸存者中很常見，被認為是導致長期殘疾和認知障礙的重要原因，目前的證據(jù)表明，25%～30%缺血性卒中幸存者有立即或延遲的血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)和血管性癡呆(vascular dementia，VaD)[1]，血管性認知障礙包括癡呆性血管認知障礙(VaD)和非癡呆性血管認知障礙(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)，癡呆的病理生理開始比診斷早得多，從VCIND到VaD無明確的界限，而診斷在早期臨床上很困難，對VCIND早期干預可以到達改善和預防VaD作用。隨著老齡社會的進入，腦血管病發(fā)病率急劇增高，血管性認知障礙也成為國民關(guān)注的一個熱點，它對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生巨大的負面影響，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔，闡明腦卒中后的癡呆機制和危險因素將有助于制定有效的預防措施和緩解病程。本文試圖揭示VCI的危險因素，以及可能與之相關(guān)的生化指標，首次探索14個生化指標，進一步探討同型半胱氨酸與VCI關(guān)系，同型半胱胺酸是含巰基的非必須氨基酸，在所有細胞中產(chǎn)生，是正常葉酸和蛋氨酸的代謝產(chǎn)物，升高的血漿同型半胱氨酸稱為高同型半胱氨酸血癥(high homocysteine，Hcy)已被確定為癡呆譜的一個可能因素，是一個和卒中、認知損害的獨立危險因素[2-4]，改善高同型半胱氨酸血癥可能是改變血管認知障礙的一個危險因素。

1 資料與方法

1.1病例選擇本研究納入研究對象是蚌埠市第一人民醫(yī)院2013-12—2016-12收治的490例腦梗死患者，急性缺血性腦梗死3個月未死亡的患者，并隨訪3 a，其中血管性認知障礙132例，無認知障礙358例；男248例，女242例，年齡(71.51±10.15)歲。

1.1.1 納入標準：血管性認知障礙標準：(1)符合美國《精神障礙與統(tǒng)計手冊IV》DSM一Ⅳ癡呆診斷標準；(2)CT及MRI證實腦內(nèi)多發(fā)性皮質(zhì)或皮質(zhì)下缺血病變；(3)急性或亞急性發(fā)病的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征；(4)既往有卒中發(fā)病史；(5)病程波動，呈階梯性發(fā)展；(6)Hachinski缺血量表記分>7分；(7)常合并有高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥。

1.1.2 拒絕或排除標準：(1)意識障礙；(2)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致的癡呆(如Alzheimer’s disease AD)；(3)全身性疾病引起的認知障礙；(4)精神疾病(抑郁癥)引起的認知障礙。

1.1.3 分組標準：住院期間，有統(tǒng)一培訓的臨床神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對每個患者接受詳細的病史采集，采用臨床癡呆評定(Clinical DementiaRating，CDR)、簡易精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)、蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment，Moca)量表對患者進行認知功能評價，采用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(Nationgal Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)對神經(jīng)功能進行評估，Hachinski缺血量表用于阿爾茨海默性癡呆(Alzheimer disease，AD)相鑒別，日常生活活動能力量表(Bathel index)評估患者活動能力。這些研究對象學歷：學習時間<5 a的為無或低教育水平，學習時間5 a及以上的為高教育水平；吸煙分為吸煙(以前吸和當前吸，≥5支/d，≥1 a)和不吸煙；飲酒分為飲酒(現(xiàn)在飲和以前飲，≥1兩/d，≥1 a)和不飲酒；高血壓定義為收縮壓(systolic blood pressure SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)，舒張壓(diastolic blood pressure DBP )≥90 mmHg；糖尿病是指以前診斷為糖尿病，在服藥或注射胰島素，或血糖>200 mg/dL。

1.2研究方法

1.2.1 資料收集方法：我們有專門培訓人員和專利的病例資料收集軟件，詳細收集病人信息及一般資料，病史、生化指標和危險因素。

1.2.2 影像學和實驗室檢查：所有患者入院后第2天清晨采集空腹靜脈血，送我院檢驗科利用奧林巴斯5800全自動生化儀行血液生化指標的檢測。在急性期均行頭顱計算機斷層掃描(computedtomography，CT)，部分患者行頭磁共振(magnetic resonance imaging MRI)檢查，3 d內(nèi)完成了經(jīng)顱多普勒(transcra-nial Doppler，TCD)、頸動脈及椎動脈彩超檢查、心電圖檢查，了解顱內(nèi)外血管病變情況，以排除其他原因引起的認知障礙。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPASS 16 進行統(tǒng)計學數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料若符合正態(tài)分布，用χ2檢驗，計量資料2組間符合正態(tài)分布采用t檢驗，分析不同組間的關(guān)系，對有統(tǒng)計學意義的變量擬合用二分類Logistic回歸分析法逐步回歸分析這些變量與VCI的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1血管性認知障礙影響因素的一般資料分析本研究發(fā)現(xiàn)缺血性卒中后認知功能障礙組和認知功能正常2組在教育程度上、性別、高血脂、心房顫動、糖尿病等方面無顯著差異，而高血壓收縮壓在≥140 mmHg舒張壓≥90 mmHg時無顯著差異;當調(diào)整SBP≥160 mmHg，舒張壓不變時有顯著差異。2組在年齡、吸煙、飲酒方面，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表1)。

2.2生化指標對血管性認知障礙的影響分析我們重點對14個指標進行研究分析，發(fā)現(xiàn)在缺血性卒中后在認知障礙和認知正?；颊咧兄挥懈咄桶腚姿嵫Y、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表2)，余指標差異無統(tǒng)計學意義。

表1 血管性認知障礙患者與無認知障礙患者一般資料比較

表2 生化指標在缺血性卒中患者認知功能正常和認知功能障礙之間的比較

2.3缺血性血管認知障礙Logistic回歸分析本研究將以上有統(tǒng)計學意義的變量：年齡、吸煙、飲酒、高血壓、同型半胱氨酸、低密度脂蛋白，一同帶入Logistic回歸分析顯示年齡(OR0.43，95%CI為0.25～0.726)、吸煙(OR0.63，95%CI為0.14～0.289)、飲酒(OR5.567，95%CI為1.128～25.43)、高血壓(SBP≥160 mmHg)(OR12.17，95%CI為3.33～44.36)、同型半胱氨酸(OR1.025，95%CI為0.99～1.052)、低密度脂蛋白(OR0.873，95%CI為0.6～1.271)，飲酒、高血壓(SBP≥160 mmHg)、同型半胱酸血癥OR值>1，提示與血管性認知障礙有顯著相關(guān)性。年齡、吸煙、低密度脂蛋白OR值<1，提示隨著年齡增長，吸煙越多、低密度脂蛋白越高血管認知障礙越大。

表3 缺血性卒中后認知功能障礙影響因素的回歸分析

3 討論

血管性認知障礙由Hachinski 和Bowler在1993年最早提出的[5]，血管性認知障礙是指與腦血管病有關(guān)的不同程度的認知障礙，這個概念涵蓋了各種與腦血管病有關(guān)的認知功能障礙，但最重要的是把既往不受重視的非癡呆性血管性認知障礙納入其中，這樣就使那些未達到癡呆程度的患者能夠得到早期的診斷和適當治療，在我們的研究中發(fā)現(xiàn)VCIND比血管性癡呆(Vascular demeenti，VaD)的患者更常見，更廣泛，更容易被忽視。所以我們研究的是血管性認知功能障礙危險因素及與血漿生化指標的關(guān)系。

一些研究顯示卒中與癡呆癥高度相關(guān)，他們有共同的危險因素[6]，卒中患者更容易出現(xiàn)癡呆，一項薈萃分析顯示卒中病人患癡呆癥的可能性為6%～32%[7]。卒中癡呆患者是無腦卒中患者的3.5～5.8倍，腦卒中患者的認知功能受損嚴重，認知功能障礙的危險至少增加2倍[1，8]。

卒中后癡呆癥是由很多復雜原因引起的，我們先從流行病學、人口特征對患有缺血性卒中患者認知功能正常組和認知功能障礙組進行研究發(fā)現(xiàn)，年齡、吸煙、飲酒、高血壓(SBP≥160 mmHg)有顯著相關(guān)性(P<0.05)。我們通過Logistic回歸分析顯示年齡(OR0.43，95%CI為0.25～0.726)，提示隨著年齡增長，缺血性卒中后認知障礙的發(fā)病率增高，這與老年人卒中或腦血病相關(guān)癡呆高發(fā)病率是一致的[9]。大家對吸煙研究的結(jié)果各執(zhí)一詞，有研究[7]分析認為，吸煙對血管性認知障礙無意義，我們研究顯示，吸煙越多，血管性認知障礙的可能性就越大。我們研究還發(fā)現(xiàn)，在缺血性卒中后飲酒對血管性認知障礙有明顯相關(guān)。Logistic回歸分析顯示，飲酒(OR5.567，95%CI為1.128～25.43)，提示飲酒是不飲酒患者血管性認知障礙的5倍。

高血壓是缺血性卒中最常見的可改變的危險因素，收縮壓和舒張壓的升高與缺血性卒中及卒中后癡呆的增加有關(guān)，我們的研究發(fā)現(xiàn)當高血壓≥140/90 mmHg時差異無統(tǒng)計學意義，當調(diào)整后高血壓≥160/90 mmHg時，差異有統(tǒng)計學意義。Logistic回歸分析顯示(OR12.17，95%CI為3.33～44.36)提示高度相關(guān)，缺血性血管認知障礙增加了12.17倍，這是值得高度關(guān)注的一個危險因素。

我們對大量的生化指標進行了統(tǒng)計分析，試圖尋找一個簡單可測量的預測指標，在眾多的生化指標中，我們發(fā)現(xiàn)只有低密度脂蛋白和同型半胱氨酸有意義，其與這兩個指標都是動脈硬化的危險因素有關(guān)。血同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝的重要中間產(chǎn)物。血同型半胱氨酸一般在體內(nèi)被分解代謝，血濃度維持水平較低。高血同型半胱氨酸被許多研究證明會大幅增加冠心病、外周血管及腦血管疾病的風險，是一項重要的人體健康指標。Hcy水平升高是心腦血管疾病的獨立危險因素，危險度隨血漿Hcy水平增加而升高[10]，研究表明，Hcy的升高是卒中的重要關(guān)聯(lián)危險因子，是造成老年癡呆和帕金森的重要因素[11]。可見高Hcy是心腦血管的重要危險因子。

WELCH等[12]認為同型半胱氨酸與低密度脂蛋白反應經(jīng)吞噬細胞吞噬，細胞破碎沉積于血管壁，通過一系列反應并有副產(chǎn)物氧化放出，損傷血管壁后平滑肌細胞分裂修補造成“瘢痕”。另一方面，Hcy可激活蛋白C、凝血因子Ⅶ、Ⅴ及血小板前列腺素合成增加，造成血小板黏附和聚集，形成血栓進而影響認知功能。此外Hcy是直接損傷與認知功能相關(guān)的神經(jīng)細胞，高同型半胱氨酸血癥能導致神經(jīng)細胞內(nèi)甲基化、氧化還原紊亂，可激活、開放NMDA受體離子通道，促進鈣離子大量進入細胞，能促進淀粉樣前體蛋白、磷酸化AB淀粉樣蛋白(同型半胱氨酸可結(jié)合ABt～ao淀粉樣蛋白，促進纖維纏結(jié))、tau蛋白明顯積聚，可促進環(huán)氧化酶2產(chǎn)生大量活性氧，促進神經(jīng)退行性變和凋亡[13]。ATTICUS等[2]研究報道，同型半胱氨酸是認知功能障礙的一個危險因素，包括Alzheimer和血管性癡呆。最新研究[14]認為，升高的同型半胱氨酸是血管認知損害的重要原因，我們的研究也認為高同型半胱氨酸血癥是VCI的獨立危險因素。

很多研究提出低密度脂蛋白結(jié)合同型半胱氨酸血癥可以作為血管癡呆的預測指標，兩者是緊密相關(guān)的。LI等[15]研究認為Hcy可自動氧化和生成可修飾LDL的氧化劑，使其成為合適的配體以及吸收清道夫受體，VaD病人的低密度脂蛋白是巨噬細胞攝取的較好競爭者。低密度脂蛋白更容易氧化，氧化的低密度脂蛋白更容易被巨噬細胞攝取，在腦血管形成斑塊，限制血流，造成局部細胞死亡，所以氧化的低密度脂蛋白增加了VaD。最近研究[16]報道，中年期升高的LDL濃度增加了患老年癡呆的風險。

通過本研究可以看出，缺血性卒中后認知障礙是眾多因素綜合作用的結(jié)果，高血壓、高齡、吸煙、飲酒的患者認知障礙的風險大大增加，通過積極治療高Hcy及高LDL、高血壓，改善生活方式，可降低腦血管病的風險，同時降低血管性認知障礙的發(fā)生率，可以考慮把高同型半胱氨酸血癥和高低密度脂蛋白血癥作為早期預測缺血性卒中后認知障礙的一個預測指標和可控指標。

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