心外膜脂肪及其與心房顫動(dòng)關(guān)系的研究進(jìn)展

朱艷敏，徐海霞，陸齊，黃蔭浩，吳翔

(1南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南通226001；2南通大學(xué)附屬醫(yī)院)

心房顫動(dòng)(AF)是臨床最常見的心律失常之一，其發(fā)病率正逐年遞增[1]。冠心病、瓣膜病、心功能不全、糖尿病、高血壓等為AF常見的致病因素，近年研究發(fā)現(xiàn)，肥胖亦是導(dǎo)致AF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)是衡量肥胖的傳統(tǒng)指標(biāo)。有研究指出，BMI每增加1個(gè)單位，AF發(fā)生率升高4%～8%[2]。但部分患者在排除傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素且BMI相同情況下，AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)卻不同，這可能與人體脂肪分布不一有關(guān)。曾有研究用腰圍、上臂圍、三頭肌皮皺厚度、腰臀比等來替代BMI評(píng)估成人肥胖程度，但以上指標(biāo)均不能區(qū)分皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪，也不能準(zhǔn)確預(yù)估心臟疾病，特異性較差。心外膜脂肪(EFT)是分布在心肌與臟層心包之間的一層脂肪組織。有研究結(jié)果顯示，EFT與AF的發(fā)生密切相關(guān)。EFT中的細(xì)胞可通過旁分泌作用，引起心肌及血管的炎癥、氧化應(yīng)激、凋亡、纖維化等，導(dǎo)致心房肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變，繼而引起AF。現(xiàn)就EFT與AF關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 EFT的解剖結(jié)構(gòu)、生理病理活性及影像學(xué)評(píng)估

1.1 解剖結(jié)構(gòu) 在成人心臟中，心臟脂肪覆蓋了80%的心臟表面。從解剖結(jié)構(gòu)上心臟脂肪主要分為三類:第一類存在于心肌與臟層心包之間，即真正的EFT，其主要分布在房室間及室間的溝壑內(nèi)，右心室游離壁以及心尖部，多沿冠狀動(dòng)脈(以下稱冠脈)分布；第二類分布在臟層心包與壁層心包之間，即兩層心包膜之間的脂肪組織(PaFT)；第三類分布在壁層心包之外，即心臟周圍脂肪組織(PeFT)。由于沒有明確的肌筋膜將EFT與PaFT分隔開，為研究方便，將二者統(tǒng)稱為EFT。EFT與PeFT胚胎學(xué)起源不同，EFT來自于臟壁中胚層，PeFT來自于原始胸腔間葉細(xì)胞。二者血管供應(yīng)不一致，EFT由冠脈供應(yīng)營養(yǎng)，而PeFT則由內(nèi)乳冠脈供應(yīng)營養(yǎng)[3]。顯微鏡下，EFT除由脂肪細(xì)胞組成外，還有神經(jīng)節(jié)和連接神經(jīng)、炎癥細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及免疫細(xì)胞等[4]。刺激迷走神經(jīng)可導(dǎo)致AF的發(fā)生，但EFT中神經(jīng)節(jié)與AF發(fā)生是否有關(guān)尚未明確。此外，顯微鏡下觀察到EFT脂肪細(xì)胞體積一般小于皮下和其他內(nèi)臟脂肪細(xì)胞。眾所周知，體積較大的脂肪細(xì)胞易釋放更多的促炎介質(zhì)以及少量的抗炎因子。EFT細(xì)胞是否對(duì)炎癥起抑制作用，尚不明確。

EFT質(zhì)量約占心臟質(zhì)量的20%，即使心肌缺血和肥大的存在，亦不會(huì)改變EFT與整個(gè)心臟質(zhì)量之比[5]。至今，男性和女性EFT質(zhì)量是否有區(qū)別尚存在爭議，但絕大部分?jǐn)?shù)據(jù)表明，女性EFT質(zhì)量略高于男性。Schejbal[3]發(fā)現(xiàn)，女性右心室組織EFT厚度是男性的1.65倍。此外，EFT是否會(huì)隨著年齡增長而增加，尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，EFT與年齡無明顯相關(guān)性。而Tansey等[6]發(fā)現(xiàn)，20歲以下右室外側(cè)EFT質(zhì)量隨年齡增加而增加。個(gè)體年齡超過40歲，右心室組織中EFT厚度不受年齡影響。

1.2 生理病理活性

1.2.1 生理活性 生理狀態(tài)下，EFT對(duì)心臟及血管有保護(hù)作用。EFT來源于褐色脂肪組織，在高代謝狀態(tài)時(shí)可分泌大量FFAs，從而產(chǎn)生充足能量預(yù)防心肌低體溫；同時(shí)在低體溫時(shí)其高表達(dá)解偶連蛋白1(UCP-1)，對(duì)心肌起保護(hù)作用。UCP-1是惟一在棕色脂肪組織中表達(dá)并通過參與產(chǎn)熱和調(diào)節(jié)能量代謝維持機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)的解偶聯(lián)蛋白質(zhì)，是棕色脂肪組織(BAT)特異性基因。UCP-1丟失導(dǎo)致心肌損傷加劇，發(fā)生纖維化和不良心臟重構(gòu)，可通過移植BAT來緩解，可見EFT對(duì)心臟起到一定保護(hù)作用。其次，EFT可維持冠脈微循環(huán)中的脂肪酸穩(wěn)態(tài)。其具體機(jī)制可能與EFT可迅速吸收冠脈血流中釋放的過多脂肪酸有關(guān)[7]。此外，EFT可能與冠脈重構(gòu)有關(guān)。其具體表現(xiàn)為如果冠脈受到心肌的限制，其擴(kuò)張和適應(yīng)運(yùn)動(dòng)斑塊的能力有限，當(dāng)冠脈病變被允許擴(kuò)張的EFT包圍或鄰近時(shí)，冠脈病變更可能發(fā)生正性重構(gòu)。因此，EFT可起到允許血管擴(kuò)張的容許作用。EFT富含神經(jīng)叢，包括交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)。已有報(bào)道指出，刺激交感神經(jīng)可使鈣離子內(nèi)流增加，刺激迷走神經(jīng)使得動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間縮短，從而導(dǎo)致了觸發(fā)活動(dòng)以及較早的后除極，在AF的產(chǎn)生和維持中起重要作用[8]。且短暫性冠脈閉塞等刺激可以改變內(nèi)在心臟神經(jīng)元產(chǎn)生的活動(dòng)，如涉及中樞和周圍神經(jīng)元相互作用的改變。這些神經(jīng)元可能介導(dǎo)心絞痛和心肌缺血引起的疼痛。但EFT引起AF和冠心病的具體機(jī)制有待進(jìn)一步探索。

EFT可通過自分泌及旁分泌作用分泌很多炎癥因子，如TNF-α、MCP-1、IL-6、IL-1β等。此外，EFT還可產(chǎn)生抗炎癥因子和抗動(dòng)脈粥樣硬化因子，對(duì)冠脈起到一定的保護(hù)作用。

1.2.2 病理活性 EFT積累可能因細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)中間體(如二?；视?、神經(jīng)酰胺、溶血磷脂酸、磷脂酸)增加、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致脂毒性和心臟功能障礙。有研究指出，EFT中參與氧化應(yīng)激的蛋白表達(dá)增加，而過氧化氫酶表達(dá)減少[9]。EFT分泌的一些細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)內(nèi)膜中的單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，這是動(dòng)脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵步驟。Baker等[10]發(fā)現(xiàn)，在冠狀動(dòng)脈疾病患者中，與臀肌脂肪相比，EFT中的CD45 mRNA顯著增加，表明EFT具有高水平的巨噬細(xì)胞浸潤。此外，EFT分泌的TNF-α可以抑制胰島素受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，也可以增加脂肪分解和非酯化脂肪酸的釋放，導(dǎo)致心肌胰島素抵抗[7]。

1.3 影像學(xué)評(píng)估

1.3.1 心動(dòng)超聲 心動(dòng)超聲檢查主要用來觀察心臟的結(jié)構(gòu)及評(píng)價(jià)心功能，具有價(jià)格低、易操作、快速實(shí)用等優(yōu)點(diǎn)。EFT也可在心動(dòng)超聲中顯示出來，主要表現(xiàn)為心臟壁層和臟層之間的無回聲區(qū)。已有研究表明，EFT在右心室游離壁較明顯，且在心臟短軸和長軸觀心室收縮期末較易測(cè)量右心室EFT厚度。但是由于心動(dòng)超聲不能清楚顯示心臟周圍結(jié)構(gòu)，且不同個(gè)體的EFT分布不一，因此測(cè)量厚度并不能準(zhǔn)確評(píng)估EFT體積。此外，研究提示不同的超聲醫(yī)師去測(cè)量EFT厚度，變異性較大，可重復(fù)性變異系數(shù)為3%[11]。因而，心動(dòng)超聲檢查評(píng)估EFT的準(zhǔn)確性有待商榷。

1.3.2 多層螺旋CT 近年來隨著多層螺旋CT的廣泛應(yīng)用，在評(píng)估心臟疾病的優(yōu)勢(shì)也逐漸顯現(xiàn)。多層螺旋CT可以看到整個(gè)胸腔，心肌與脂肪組織良好的對(duì)比性不需要使用造影劑，目前越來越多的研究開始使用多層螺旋CT來評(píng)估EFT。

目前尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)界定多少CT值可以使得EFT與心肌對(duì)比最明顯。通常情況下，用于識(shí)別脂肪的CT衰減閾值為-250～-30 HU。Marwan等[12]對(duì)100例患者同時(shí)進(jìn)行心臟CT平掃與增強(qiáng)檢查，通過半自動(dòng)軟件將平掃CT的理想衰減值定為-43 HU，增強(qiáng)CT的理想衰減值為-15 HU，測(cè)出兩者體積數(shù)據(jù)明顯相關(guān)。但上述結(jié)論仍需更多的臨床研究證實(shí)。

臨床上用64排螺旋CT測(cè)量EFT體積的步驟，首先要鑒別心臟邊界;其次要鑒別EFT的上下邊界,在縱隔橫斷面上，最上界起自肺動(dòng)脈出現(xiàn)，最下界終止于降主動(dòng)脈出現(xiàn)或?qū)⑸辖缍ㄎ辉诜蝿?dòng)脈分叉或左心房中央或主動(dòng)脈根部，下界定位在左心室尖端;第三手動(dòng)調(diào)控脂肪的控制樣點(diǎn)，經(jīng)過相應(yīng)的系統(tǒng)軟件計(jì)算理論上的體積值。這樣的測(cè)量方法重復(fù)性較高，對(duì)于相同的多層螺旋CT不同測(cè)量者測(cè)量的EFT體積相關(guān)系數(shù)≥0.98[13]。

1.3.3 心臟核磁共振(CMR) CMR作為一種非侵入性手段，是目前測(cè)量心臟體積、質(zhì)量以及射血分?jǐn)?shù)的金標(biāo)準(zhǔn)。它是惟一可以自動(dòng)地通過特殊磁共振序列準(zhǔn)確評(píng)估脂肪容量的成像模式，可以評(píng)估心肌纖維化的程度以及心肌之間或心肌周圍的水或脂肪，較心動(dòng)超聲或CT更有價(jià)值。此外，CMR能夠同時(shí)評(píng)估心房和心室容積，心肌(主要是心室)彌漫性纖維化和心肌灌注。但由于CMR價(jià)格昂貴、檢測(cè)時(shí)間較長、對(duì)患者耐受性要求高等原因，限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。Wong等[14]對(duì)102例AF患者以及20例非AF者行CMR檢查，并測(cè)出心房周圍脂肪墊容量、心室周圍脂肪墊容量、EFT容量，最后得出心房周圍脂肪墊和EFT與AF的發(fā)生率、嚴(yán)重性、左心房體積以及AF射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯相關(guān)。

2 AF與EFT的關(guān)系

2.1 臨床證據(jù) 衡量肥胖的常規(guī)指標(biāo)包括BMI、體表面積、皮下脂肪厚度等，但不能準(zhǔn)確判斷肥胖與AF的關(guān)系。Wong等[14]研究發(fā)現(xiàn)，BMI或體表面積與AF的發(fā)生及射頻消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)無相關(guān)性。隨著多層螺旋CT與心臟超聲的廣泛應(yīng)用，開始研究EFT與AF之間的關(guān)系。Batal等[15]發(fā)現(xiàn)，左心房與食管之間的EFT厚度是AF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，持續(xù)性AF患者EFT厚度較陣發(fā)性AF患者及非AF患者明顯增加；且只有心房后壁的EFT可預(yù)測(cè)AF復(fù)發(fā)。此后Shin等[16]進(jìn)行了大樣本研究發(fā)現(xiàn)，心室EFT的厚度與AF發(fā)生無明顯相關(guān)性。Kocyigit等[17]也得出了類似的結(jié)論，表現(xiàn)為左心房EFT厚度在AF射頻消融患者復(fù)發(fā)組較未復(fù)發(fā)組明顯增加，而心室周圍脂肪及整個(gè)EFT在兩組間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同樣，在心臟手術(shù)及AF電復(fù)律后患者中，EFT與AF的發(fā)生及復(fù)發(fā)明顯相關(guān)。Bastarrika等[18]發(fā)現(xiàn)，EFT體積較厚度有更好的可重復(fù)性。Chikaskia等[19]研究發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性AF患者EFT體積較竇性心律患者明顯增加，持續(xù)性AF患者EFT體積較陣發(fā)性AF明顯增加；且EFT體積與陣發(fā)性AF及持續(xù)性AF的發(fā)生均相關(guān)，這種相關(guān)性獨(dú)立于年齡、高血壓、性別、左心房體積、瓣膜病、左心室射血分?jǐn)?shù)、糖尿病及BMI。有研究納入了2 317例研究對(duì)象，通過多層螺旋CT計(jì)算其EFT體積，最終發(fā)現(xiàn)EFT體積而非縱隔或者腹腔脂肪體積，是持續(xù)性AF發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。Tsao等[21]發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)AF射頻消融復(fù)發(fā)患者鄰近左心房前壁、左心耳及二尖瓣狹部側(cè)面EFT體積明顯增加。

目前，雖有研究證實(shí)EFT與AF的發(fā)生及AF射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)，但通過干預(yù)性治療能否有效減少EFT體積，并降低AF的發(fā)生率仍缺乏數(shù)據(jù)，需進(jìn)一步研究。

2.2 EFT參與AF發(fā)生的機(jī)制 炎癥、氧化應(yīng)激、激素等導(dǎo)致心房肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變是AF發(fā)生的病理生理機(jī)制。心房肌細(xì)胞超微機(jī)構(gòu)改變包括心肌細(xì)胞退行性變、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的局部聚集、線粒體堆積、糖原顆粒替代肌原纖維、胞外基質(zhì)增多等。這些改變引起心房有效不應(yīng)期時(shí)限縮短和離散度增加、動(dòng)作電位傳導(dǎo)速度減慢，從而促進(jìn)了AF的發(fā)生。

2.2.1 炎癥及氧化應(yīng)激 EFT除了儲(chǔ)存能量和維持代謝平衡外，也是一個(gè)內(nèi)分泌器官，可以釋放大量游離脂肪酸，分泌各種炎癥介質(zhì)，如TNF-α、IL-1、IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、干擾素等。大量臨床證據(jù)表明，AF患者血清炎癥介質(zhì)(hs-CRP、IL-6等)水平顯著增高，這些炎癥介質(zhì)在AF發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示,EFT具有較高的18氟脫氧葡萄糖攝取量，這為EFT產(chǎn)生炎癥介質(zhì)導(dǎo)致AF發(fā)生提供了有力證據(jù)。Nagashima等[22]研究發(fā)現(xiàn)，EFT體積增大的患者血清MMP-2水平明顯增加，且MMP-2參與心房重構(gòu)，使得左房體積增大、舒張功能降低。由于EFT與心肌之間缺少纖維筋膜分界，EFT釋放的這些炎癥介質(zhì)可以直接浸潤心肌組織，通過由外而內(nèi)或心肌之間的通道影響心肌，參與心肌纖維化，導(dǎo)致心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)。心房肌組織的紊亂使其失去同源性，從而改變正常沖動(dòng)的有序傳導(dǎo)，形成大量的微折返電路，AF由此形成。

此外，EFT也是氧化自由基的來源。已有研究表明，EFT產(chǎn)生的氧化自由基比皮下脂肪多，且在動(dòng)物模型中，抑制氧化可減輕快速起搏刺激導(dǎo)致的心房重構(gòu)。研究表明，持續(xù)性AF患者血漿中反應(yīng)性氧代謝產(chǎn)物水平顯著高于陣發(fā)性AF患者，且與腦鈉肽水平相關(guān)。另外，EFT可能還參與心肌收縮及鈣離子通路的激活，影響心肌細(xì)胞鈣平衡，增加鈣滲漏，導(dǎo)致其電生理的改變。但有研究對(duì)患者心房、心室及冠脈周圍脂肪樣本中，僅觀察到心房周圍心外脂肪表達(dá)涉及氧化磷酸化、細(xì)胞黏附、心肌收縮和鈣信號(hào)通路，從而導(dǎo)致AF的發(fā)生，其余部位脂肪是否也參與其中有待進(jìn)一步探索。

2.2.2 自主神經(jīng)功能紊亂 EFT有豐富的神經(jīng)叢，包括交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)。刺激交感神經(jīng)使得鈣離子內(nèi)流增加，刺激迷走神經(jīng)使得動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間縮短，從而導(dǎo)致了觸發(fā)活動(dòng)以及較早的后除極，在AF的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[8]。Zhou等[23]對(duì)犬的房室結(jié)脂肪墊進(jìn)行射頻消融，再刺激迷走神經(jīng)干未能誘發(fā)AF，由此推測(cè)EFT的神經(jīng)叢對(duì)AF的發(fā)生也起到一定作用,在EFT內(nèi)注射毒桿菌毒素，通過抑制神經(jīng)節(jié)叢來降低心臟自主神經(jīng)活動(dòng)和AF。一項(xiàng)犬的持續(xù)性AF研究表明，刺激右房前部、下腔靜脈-心房下部和左房背側(cè)三個(gè)部位的脂肪墊，可誘發(fā)同側(cè)肺靜脈及其前庭的快速激動(dòng)，繼而引起持續(xù)性AF，其機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

2.2.3 釋放造血干細(xì)胞 既往研究表明，脂肪組織中存在多功能干細(xì)胞，可以分化為脂肪、骨骼、神經(jīng)、造血細(xì)胞、心肌、肝實(shí)質(zhì)等。Goette等[24]研究發(fā)現(xiàn)，AF患者血清中有很多造血干細(xì)胞，很可能是由EFT釋放的。此外，Rangappa等[25]從脂肪組織分離出間充質(zhì)細(xì)胞，并且發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞可以分化成心肌細(xì)胞，可能導(dǎo)致心肌重構(gòu)，誘發(fā)AF發(fā)生。

正常成人EFT對(duì)心肌具有保護(hù)和緩沖作用，但過多的EFT可以導(dǎo)致心肌重構(gòu)以及正常電生理的紊亂，從而誘發(fā)各種心臟疾病。EFT也是一種內(nèi)分泌器官，可以分泌大量的炎癥介質(zhì)、氧化應(yīng)激因子等，從而參與AF的發(fā)生。目前臨床上尚無預(yù)測(cè)AF發(fā)生的有效因子，將來可能通過檢測(cè)血清中某種由EFT釋放的細(xì)胞因子來預(yù)測(cè)AF發(fā)生或射頻消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)，并且還可制定多層螺旋CT測(cè)量EFT體積時(shí)成像量化標(biāo)準(zhǔn)和風(fēng)險(xiǎn)較高的閾值來預(yù)測(cè)AF發(fā)生。此外，臨床上可以通過一些干預(yù)性治療方法和患者適量運(yùn)動(dòng)，從而減少EFT質(zhì)量，降低AF的發(fā)生率，但迄今尚無大樣本的研究報(bào)道。