再議胰島素的血管損傷作用

靳海斌,仲偉天,蔡 鵬,王旭開△

(1.天津市天津醫(yī)院心內(nèi)科 300211；2.四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)院，成都 610041； 3.陸軍特色醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，重慶 400042)

根據(jù)2017年流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國約有1.14億糖尿病患者，患病率高達11.6%，位居世界第一，而50%的糖尿病患者死于心腦血管并發(fā)癥[1]。糖尿病患者的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)(insulin resistance,IR)已被學(xué)術(shù)界認作是心腦血管疾病發(fā)病的重要危險因素，而對于胰島素本身的血管損傷作用的認識目前卻不夠充分[2-3]。臨床研究結(jié)果顯示，糖尿病患者胰島素應(yīng)用劑量及應(yīng)用時間均與心血管事件發(fā)生率相關(guān)；并且基礎(chǔ)研究結(jié)果也顯示，高胰島素狀態(tài)可直接或間接的造成心腦血管損害[4]。因此揭示胰島素對于血管的作用機制十分重要，本述評將對胰島素的血管損傷機制進行闡述。

1 胰島素血管損傷作用機制

高胰島素血癥獨立于胰島素抵抗，作為心腦血管疾病的危險因素逐漸被科研界所認可，但其作用機制尚不清晰。目前研究結(jié)果顯示其作用機制不僅與血管平滑肌、血管內(nèi)皮功能損傷等直接血管損傷作用有關(guān)，也與高血壓、血脂異常等間接作用有關(guān)[5-9]。

1.1胰島素對血管平滑肌細胞的損傷作用 目前比較一致的認為血管內(nèi)皮功能紊亂及血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖遷移是導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生的直接原因。VSMC存在兩種表型，即：去分化合成表型和分化靜止表型。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗時血管平滑肌細胞中胰島素調(diào)控的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)通路活化受到損害，與此平行的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路過度激活[10]。大量的胰島素可通過過度激活的MAPK通路使VSMC發(fā)生表型轉(zhuǎn)換——由分化靜止表型轉(zhuǎn)為去分化合成表型。已證實，合成分泌表型的 VSMC 生物學(xué)功能主要有以下改變，增殖及遷移能力顯著增強，在轉(zhuǎn)化后的VSMC中常見有脂滴和髓樣結(jié)構(gòu)，其收縮功能降低而分泌功能亢進，并且能夠分泌釋放白細胞介素(IL)-1、-6 等炎性細胞因子。去分化合成表型的VSMC通過增殖遷移使血管管腔狹窄，膽固醇及脂質(zhì)在其胞質(zhì)內(nèi)積聚，形成肌源性泡沫細胞，以及其他炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致心腦血管事件的發(fā)生。

目前胰島素通過PI3K、MAPK通路導(dǎo)致VSMC表型轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致血管損傷的證據(jù)比較明確，但具體機制尚不清楚。而體內(nèi)試驗存在許多的不確定性，除了胰島素影響外，血糖往往也起到舉足輕重的作用。金成吉等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，高糖及高胰島素均可導(dǎo)致血管平滑肌細胞的增殖和遷移，而在高糖和高胰島素的共同作用下，血管平滑肌細胞的增殖遷移能力進一步加強。胰島素作為體內(nèi)細胞的外環(huán)境，其濃度的改變能導(dǎo)致細胞基因甲基化改變亦被證實[4,12]。胰島素是否還通過其他途徑影響血管平滑肌細胞還不得而知，在解密胰島素對血管平滑肌細胞作用的道路上，還任重而道遠。

1.2胰島素對血管內(nèi)皮的損傷作用 目前，大量臨床和基礎(chǔ)研究均證實高胰島素血癥是導(dǎo)致心腦血管損害的獨立危險因素，科研人員也對胰島素的血管損傷作用從多個層面，多條通路進行了驗證，其中最引人注目的可能就是胰島素對內(nèi)皮細胞的雙向作用。生理濃度的胰島素可以促進一氧化氮(NO)的合成與釋放，從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用，而高濃度胰島素則會損傷血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生，其作用機制與MAPK、PI3K等多條信號通路有關(guān)[13-14]。

高濃度胰島素可刺激血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生內(nèi)皮素(ET-1)，進一步引起血管收縮增強、舒張功能減弱，這種作用也與機體血糖狀況呈正相關(guān)。MAPK通路是導(dǎo)致胰島素血管損傷作用的重要通路，胰島素通過激活MAPK通路可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞表達纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)及細胞間黏附分子(ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)等細胞黏附分子進一步引起動脈粥樣硬化[16]。而相比MAPK通路，IRS/PI3K/Akt通路可能具有更重要的作用，與胰島素對血管內(nèi)皮細胞的雙向作用密切相關(guān)。生理劑量的胰島素可通過IRS/PI3K/Akt通路導(dǎo)致Akt磷酸化進一步增強eNOS酶活性，增加NO釋放舒張血管，而高濃度胰島素對于IRS/PI3K/Akt通路卻是起到了阻滯的作用[17]。當(dāng)然，高胰島素血癥也與血脂異常明顯相關(guān)，妊娠期糖尿病等多種引起高胰島素血癥的疾病中均發(fā)現(xiàn)了高密度脂蛋白膽固醇降低、三酰甘油升高等血脂異常改變，這些改變也是血管內(nèi)皮功能損傷作用的基石[18-22]。

1.3胰島素與機體血壓狀態(tài) 高血壓是心腦血管疾病發(fā)病的重要危險因素，而目前研究證實胰島素在機體血壓調(diào)控中發(fā)揮重要作用，其作用機制與交感神經(jīng)活性改變、水鈉潴留、血管活性物質(zhì)改變等多種因素密切相關(guān)[23-24]。例如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)在人體內(nèi)分泌系統(tǒng)中對血壓的調(diào)節(jié)作用是非常顯著的，而胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，機體升高的胰島素及血清C肽可增加交感神經(jīng)活性，激活RAAS系統(tǒng)導(dǎo)致血壓升高。并且胰島素和C肽對不同腎單位Na+的重吸收作用機制是不同的。在近曲小管，一方面，胰島素和胰島素C肽能夠通過激活頂端膜Na+/H+交換體(NHE3)促進Na+/H+反向轉(zhuǎn)運交換；另一方面，通過激活基底外側(cè)膜的碳酸氫鈉轉(zhuǎn)運蛋白(NBCel)Na+/HCO3-的同向轉(zhuǎn)運，促進近曲小管對Na+的重吸收[25-26]。而在遠曲小管，胰島素則通過Na+/Cl-轉(zhuǎn)運蛋白(NKCC2、NCC)促進Na+同向轉(zhuǎn)運；此外，在遠曲小管也可以通過上皮鈉通道(ENaC)促進Na+的重吸收。VSMCs增殖同樣是高血壓發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素能明顯促使VSMCs的增殖,其介導(dǎo)血管損傷的作用可能通過MAPKs、PI3K、ERK1/2等信號通路發(fā)揮作用[27-28]。此外，高胰島素和胰島素C肽可通過下調(diào)肌動蛋白，促使VSMCs由收縮表型轉(zhuǎn)向合成表型。值得強調(diào)的是，高胰島素和C肽與VSMCs增殖呈現(xiàn)出一種濃度效應(yīng)關(guān)系[29]。

2 展 望

總之，無論體內(nèi)還是離體研究均表明高濃度胰島素對血管系統(tǒng)具有直接或間接的損傷作用，對于這一復(fù)雜損傷機制的揭示,有助于減緩糖尿病患者血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，以及尋找新的治療靶點，從而改善糖尿病患者的遠期預(yù)后。 值得慶幸的是，目前越來越多的學(xué)者意識到高濃度胰島素對心腦血管疾病的危害，中國心血管病預(yù)防指南(2017版)指出，對于2型糖尿病患者若要使用藥物應(yīng)先使用二甲雙胍或α-糖苷酶抑制劑或胰島素促泌劑或胰島素增敏劑，若兩藥聯(lián)用血糖仍不達標(biāo)，可加用胰島素。臨床醫(yī)生在關(guān)注胰島素治療效果的同時更應(yīng)對其所造成的心血管損害作用引起足夠的重視，臨床治療中增強胰島素的敏感性、合理使用胰島素糾正高胰島素血癥對于減緩心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展有著積極意義。