• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    注射用尿促卵泡素治療嚴(yán)重少弱精子癥的多中心臨床研究

    2018-03-22 08:57:33楊宇卓劉德風(fēng)輝戴繼燦沈昌理褚慶軍盧少明
    中國(guó)男科學(xué)雜志 2018年1期
    關(guān)鍵詞:生殖精液精子

    楊宇卓 劉德風(fēng) 姜 輝戴繼燦 沈昌理 褚慶軍 趙 勇 盧少明

    1. 北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科(北京 100191);2. 北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心;3. 北京大學(xué)第三醫(yī)院人類精子庫(kù);4. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科;5. 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院泌尿外科;6. 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院泌尿外科;7. 中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院生殖中心;8. 山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院

    隨著現(xiàn)代社會(huì)的迅速發(fā)展,不育癥的發(fā)病率正逐年提高,目前約有15%的育齡期夫婦面臨生育難題,并且有不斷增加趨勢(shì)[1,2]。少弱精子癥是男性不育最常見(jiàn)的病因,其中嚴(yán)重少弱精子癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,且有明確療效的藥物仍不多見(jiàn),是臨床醫(yī)生最為棘手的問(wèn)題之一。眾所周知,促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)在調(diào)節(jié)和維持人類生精過(guò)程中的必要性,F(xiàn)SH在維持支持細(xì)胞功能以及精子發(fā)生過(guò)程中起著重要作用[3,4]。國(guó)外學(xué)者已有報(bào)道FSH可改善精子質(zhì)量,顯著提高輔助生殖的臨床妊娠率[5,6],但FSH對(duì)嚴(yán)重少精子癥及無(wú)精子癥治療效果的研究還較少。本研究擬通過(guò)隨機(jī)、開(kāi)放、多中心臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)尿促卵泡素(uFSH,產(chǎn)品名麗申寶)治療嚴(yán)重少精子癥的療效和安全性,現(xiàn)報(bào)告如下。

    資料和方法

    一、試驗(yàn)設(shè)計(jì)

    1. 試驗(yàn)方法:采用隨機(jī)、開(kāi)放性、多中心、自身前后對(duì)照的臨床研究方法。

    2. 試驗(yàn)程序:根據(jù)治療前檢查篩選合格病例,嚴(yán)重少弱精子癥初診患者或采用其他藥物治療過(guò)的復(fù)診患者需經(jīng)過(guò)1個(gè)月洗脫期方能給予治療,治療8、16及24周后復(fù)查,評(píng)價(jià)藥物的療效和安全性。

    3. 給藥方案:采用尿促卵泡素uFSH(產(chǎn)品名:麗申寶;生產(chǎn)廠家:珠海麗珠醫(yī)藥股份有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字:h20052130)治療,用藥方式:將75單位的FSH溶于2mL氯化鈉注射液中,肌肉注射,每3天1次,連續(xù)治療24周。

    二、病例選擇

    本研究中44例治療患者為北醫(yī)三院等6家男科、泌尿外科門(mén)診就診的男性不育患者。

    1. 入選標(biāo)準(zhǔn):(1)夫婦婚后同居1年以上,性生活正常而未采取任何避孕措施,由于男方因素導(dǎo)致的女方不孕,女方生殖功能檢查正常;(2)符合男性不育癥嚴(yán)重少精子癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(禁欲3~7d,精液常規(guī)分析3次以上者,精子濃度低于5×106/mL而查不出任何病因,可考慮為嚴(yán)重少精子癥);(3)年齡20~35歲之間;(4)受試者在觀察前1個(gè)月未用改善精子數(shù)目或活力的中西藥物,或雖然用過(guò),但同意進(jìn)行1個(gè)月的洗脫。

    2. 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)精液細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性, 或沙眼衣原體、溶脲脲原體、人型支原體陽(yáng)性;(2)毒品、煙草和酗酒者;(3)近一年內(nèi)有高溫、化學(xué)、物理、毒物接觸史者;(4)正在進(jìn)行藥物治療者(促性腺激素、促蛋白合成類固醇、化療藥物、非甾體類抗炎藥等);(5)合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病,精神病患者;(6)過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幱羞^(guò)敏者;應(yīng)用其他藥物治療不育者;(7)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、未按規(guī)定用藥、無(wú)法判斷療效或資料不全, 影響療效或安全性判斷。

    3. 剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者;(3)研究期間由于不良反應(yīng)以外的原因未按規(guī)定服用藥物者;(3)因各種原因必須停藥者;(4)研究中途失訪者。

    三、觀察指標(biāo)

    1. 療效指標(biāo):主要療效指標(biāo)為精液參數(shù)的改變情況,包括精液量、精子濃度、前向運(yùn)動(dòng)精子比例,次要指標(biāo)為激素水平。采用WLJY-9000型偉力彩色精子質(zhì)量檢測(cè)系統(tǒng)(CASA,北京偉力新世紀(jì)發(fā)展有限公司)檢測(cè)精液相關(guān)參數(shù)。

    2. 安全性指標(biāo):治療前后分別進(jìn)行心、肝、腎功能及血尿常規(guī)檢查。

    四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料使用(±s)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較治療前后差異,P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié) 果

    一、入組患者的基本情況

    連續(xù)入選2014年至2015年北京大學(xué)第三醫(yī)院等6個(gè)中心收治的嚴(yán)重少、弱精子癥患者44例,所納入患者的平均年齡(29.89±4.34)歲,患者無(wú)高血壓、心血管系統(tǒng)疾病,所有患者均無(wú)合并用藥。

    二、uFSH治療前后精液參數(shù)的變化情況

    如表1所示,麗申寶治療前后患者精液量無(wú)明顯變化。精子濃度在用藥8周、16周、24周后均呈上升趨勢(shì)(與治療前相比分別增加了334%、258%和460%),在用藥24周后精子濃度上升到(7.79±8.44)×106/mL,與治療前(1.39±1.58)×106/mL相比,差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);精子總數(shù)在用藥8周、16周、24周后均有明顯升高(分別增加了324%、276%和278%),在用藥24周后精子總數(shù)上升到(17.39 ±25.04)×106,與治療前(4.60±7.26)×106相比,差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。前向運(yùn)動(dòng)精子比例在用藥8周、16周、24周后也均有顯著改善(分別增加了70.5%、135%和143%),在用藥24周后前向運(yùn)動(dòng)精子比例達(dá)到(18.77±17.16)%,與治療前(7.74±11.41)%相比,差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);精子總活力在用藥8周、16周和24周后分別提升了59.8%、105%和123%,與治療前相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    表1 嚴(yán)重弱精子癥患者采用麗申寶治療前后精液參數(shù)的比較(±s)

    表1 嚴(yán)重弱精子癥患者采用麗申寶治療前后精液參數(shù)的比較(±s)

    *與治療前相比,P<0.05

    精液參數(shù) 治療前治療后8周 16周 24周精液量 (mL) 3.05±1.40 3.35±1.64 3.12±1.59 3.47±1.31精子濃度 (106/mL) 1.39±1.58 6.03±5.13* 4.98±3.70* 7.79±8.44*精子總數(shù) (106/mL) 4.60±7.26 19.50±18.28* 17.30±15.67* 17.39±25.04*前向運(yùn)動(dòng)精子 (%) 7.74±11.41 13.20±9.39* 18.19±19.83* 18.77±17.16*總活力(%) 11.34±9.17 18.12±15.93* 23.25±24.17* 25.29±21.63*

    三、uFSH治療前后激素的變化情況

    與治療前相比,麗申寶治療8周、16周和24周后嚴(yán)重少弱精子癥患者血清中促卵泡素(FSH)水平逐漸增加(P<0.05),但用藥前后黃體生成素(LH)、催乳素(PRL)、睪酮(T)和雌二醇(E2)的水平均無(wú)明顯變化(表2)。

    表2 嚴(yán)重弱精子癥患者采用麗申寶治療前后生殖激素的比較(±s)

    表2 嚴(yán)重弱精子癥患者采用麗申寶治療前后生殖激素的比較(±s)

    *與治療前相比,P<0.05

    治療后8周 16周 24周FSH (mIU/ml) 6.30±4.18 8.55±2.98* 9.63±3.13* 9.02±1.51*LH (mIU/ml) 3.87±1.45 4.21±1.54 4.45±1.81 3.81±1.85 PRL (ng/ml) 9.68±4.12 8.40±3.63 8.73±2.70 8.64±3.27 T (nmol/L) 9.85±4.56 11.55±5.32 12.22±6.15 11.03±5.66 E2 (pmol/L) 85.11±46.79 114.99±69.51 96.41±50.72 96.94±46.54生殖激素 治療前

    四、隨訪情況和安全性分析

    其中1例嚴(yán)重少精子癥患者在用藥期間發(fā)生臨床妊娠。用藥隨訪觀察期間所有受試患者治療前后血、尿常規(guī)及心、肝、腎功能檢查未見(jiàn)異常。研究過(guò)程中所有患者均未有不良事件報(bào)道。

    討 論

    目前不育癥已經(jīng)成為一個(gè)全球性的公共問(wèn)題,其中男性不育約占一半。在與男性生育能力密切相關(guān)的精液常規(guī)參數(shù)中,精子濃度和運(yùn)動(dòng)能力是其主要影響因素,只有前向運(yùn)動(dòng)的精子達(dá)到一定數(shù)量才能確保精子能夠順利抵達(dá)輸卵管壺腹與卵子結(jié)合[7]。近年來(lái),嚴(yán)重少弱精子癥的發(fā)病率逐年增加,此在臨床診治過(guò)程中往往采用經(jīng)驗(yàn)性治療的辦法,F(xiàn)SH注射治療是治療方法之一,且其確切療效未達(dá)到一致共識(shí)[8,9]。因此,本研究通過(guò)多中心的臨床研究來(lái)觀察uFSH對(duì)嚴(yán)重少精子癥的安全性和有效性。

    在生理狀態(tài)下FSH是雄性哺乳動(dòng)物精子發(fā)育及Sertoli細(xì)胞生長(zhǎng)的基礎(chǔ)[4,10]。正常的精子發(fā)生依賴于生精上皮的Sertoli細(xì)胞,Sertoli細(xì)胞的數(shù)量決定了睪丸大小、生殖細(xì)胞和成熟精子的數(shù)量,而FSH對(duì)Sertoli細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育和功能維持都起著重要作用。FSH在精原細(xì)胞分裂和精原細(xì)胞、精母細(xì)胞抗凋亡的過(guò)程中起著重要作用[11]。有研究報(bào)道直接給公猴使用重組人FSH,可促進(jìn)精原細(xì)胞、精母細(xì)胞和精子細(xì)胞數(shù)量的增加[12]。使用GnRH-Ant處理的猴或垂體切除后,由于缺乏FSH的刺激,減數(shù)分裂被抑制,處于減數(shù)分裂期的Ap型精原細(xì)胞數(shù)量減少,B型精原細(xì)胞的減數(shù)分裂活動(dòng)減少,細(xì)胞凋亡增加。未成年大鼠摘除垂體后,可以誘導(dǎo)生精細(xì)胞凋亡;在給予促性腺激素則可逆轉(zhuǎn)生精細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象,并且發(fā)現(xiàn)FSH的作用比人絨毛膜促性腺激素的效果更好[13]。

    多項(xiàng)臨床研究均發(fā)現(xiàn)外源性FSH能通過(guò)啟動(dòng)生殖細(xì)胞的發(fā)育分化和促進(jìn)Sertoli細(xì)胞分泌營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等途徑促進(jìn)精子發(fā)生,從而提高少精子癥患者的精液質(zhì)量[5,14,15]。我們的研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)SH不僅能顯著提高精子濃度、總數(shù),還能明顯促進(jìn)精子快速前向運(yùn)動(dòng)比例等精子活力參數(shù)。在本次研究中,uFSH注射治療2個(gè)月時(shí),精子總數(shù)提升明顯,由原來(lái)的(4.60±7.26)×106提升至(19.50±18.28)×106,相應(yīng)的精子濃度也提高了334%,同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)隨著用藥時(shí)間的增加,精子總數(shù)和精子濃度提升愈發(fā)明顯,在用藥4個(gè)月后,精子總數(shù)增加速度開(kāi)始趨于穩(wěn)定,其原因還需通過(guò)增加患者入組數(shù)量以及改變用藥劑量進(jìn)行進(jìn)一步研究討論。本次試驗(yàn)表明uFSH治療嚴(yán)重少精子癥可以明顯改善患者精子活力和前向運(yùn)動(dòng)精子比例。因此,通過(guò)本次研究我們可以證實(shí),精子總數(shù)、精子濃度在外源性FSH的作用下明顯提高。因此,F(xiàn)SH可以促進(jìn)精子的發(fā)生,療效明確。國(guó)外有學(xué)者薈萃分析了自1983年至2012年共計(jì)69篇文獻(xiàn),對(duì)使用FSH治療少精子癥患者的治療結(jié)果進(jìn)行分析討論,結(jié)果顯示,18組實(shí)驗(yàn)對(duì)象共1 633例患者,其中有13組(1 467/1 663)較治療前有明顯效果[5]。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)FSH治療后女方輔助生育結(jié)局情況也有改善。這也證實(shí)了FSH治療不育癥的臨床意義。

    生殖激素與男性不育密切相關(guān),下丘腦-垂體-睪丸軸通過(guò)調(diào)節(jié)生殖激素水平影響睪丸的生精功能[15-19]。而在本研究中,麗申寶治療后嚴(yán)重少精子癥患者血清中FSH水平在8、16和24周均明顯增加,其余生殖激素指標(biāo)無(wú)明顯變化,這一結(jié)果與國(guó)外多數(shù)學(xué)者報(bào)道的治療結(jié)果相一致[20-22],此外,F(xiàn)oresta等還發(fā)現(xiàn)FSH治療后患者血清中inhibin B的水平也有所升高[20]。更有意義的是在我們的研究中,F(xiàn)SH治療過(guò)程中有1名嚴(yán)重少精子癥患者配偶出現(xiàn)自然妊娠。之前有研究發(fā)現(xiàn)外源性FSH可提高男性不育患者的輔助生殖妊娠結(jié)局,Ashkenazi等發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重少精子癥患者中,F(xiàn)SH可明顯提高IVF的受精率、臨床妊娠率和胚胎質(zhì)量,F(xiàn)SH雖然對(duì)患者的自然妊娠率無(wú)明顯影響,但可增加其輔助生殖結(jié)局,這些療效可能與FSH對(duì)精子質(zhì)量和功能的影響有關(guān)[21,23,24]。在男性少弱精子癥患者中,重組人FSH可降低精子DNA碎片率,它還可改善精子頂體發(fā)育不全和頭部畸形,降低精子非整倍體數(shù)目和精子內(nèi)氧化應(yīng)激水平。此外,精子頭部染色體凝集狀態(tài)在使用FSH后也有所改善[25,26]。因此我們可以推測(cè),外源性FSH可能是通過(guò)改善精子形態(tài)、DNA質(zhì)量和氧化應(yīng)激水平來(lái)提高男性不育患者的配偶妊娠率。

    綜上所述,本研究初步證實(shí)了外源性FSH可提高嚴(yán)重少弱精子癥患者的精子濃度和前向運(yùn)動(dòng)能力,療效顯著,且具有良好的安全性和耐受性,值得臨床進(jìn)一步推廣。但由于本研究樣本例數(shù)相對(duì)較少,且未對(duì)男性生育能力改善的具體機(jī)制進(jìn)行闡明,仍需要大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步深入研究。

    1 Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Diagnostic evaluation of the infertile male: a committee opinion. Fertil Steril 2015;103(3): e18-e25

    2 Winters BR, Walsh TJ. The epidemiology of male infertility.Urol Clin North Am 2014; 41(1): 195-204

    3 Simoni M, Weinbauer GF, Gromoll J, et al. Role of FSH in male gonadal function. Ann Endocrinol(Paris) 1999; 60(2):102-106

    4 Walker WH, Cheng J. FSH and testosterone signaling in Sertoli cells. Reproduction 2005;130(1):15-28

    5 Valenti D, La Vignera S, Condorelli RA, et al. Folliclestimulating hormone treatment in normogonadotropic infertile men. Nat Rev Urol 2013;10(1):55-62

    6 Acosta AA, Khalifa E, Oehninger S. Pure human follicle stimulating hormone has a role in the treatment of severe male infertility by assisted reproduction: Norfolk's total experience. Hum Reprod 1992;7(8):1067-1072

    7 Yoshida M, Kawano N, Yoshida K. Control of sperm motility and fertility: diverse factors and common mechanisms. Cell Mol Life Sci 2008;65(21):3446-3457

    8 Foresta C, Bettella A, Garolla A, et al. Treatment of male idiopathic infertility with recombinant human folliclestimulating hormone: a prospective, controlled, randomized clinical study. Fertil Steril 2005;84(3):654-661

    9 Palomba S, Falbo A, Espinola S, et al. Effects of highly purified follicle-stimulating hormone on sperm DNA damage in men with male idiopathic subfertility: a pilot study. J Endocrinol Invest 2011;34(10):747-752

    10 Ramaswamy S, Weinbauer GF. Endocrine control of spermatogenesis: Role of FSH and LH/ testosterone.Spermatogenesis 2014; 4(2): e996025

    11 Ding LJ, Yan GJ, Ge QY, et al. FSH acts on the proliferation of type A spermatogonia via Nur77 that increases GDNF expression in the Sertoli cells. FEBS Lett 2011; 585(15): 2437-2444

    12 Ramaswamy S, Plant TM. Operation of the folliclestimulating hormone (FSH)-inhibin B feedback loop in the control of primate spermatogenesis. Mol Cell Endocrinol 2001;180(1-2):93-101

    13 McLachlan RI, O'Donnell L, Meachem SJ, et al.Identification of specific sites of hormonal regulation in spermatogenesis in rats, monkeys, and man. Recent Prog Horm Res 2002;57:149-179

    14 Foresta C, Selice R, Ferlin A, et al. Hormonal treatment of male infertility: FSH. Reprod Biomed Online 2007; 15(6):666-672

    15 陳曉會(huì), 孫偉. FSH治療特發(fā)性少、弱精子癥的臨床療效觀察. 中國(guó)性科學(xué) 2012; 21(7): 12-13, 29

    16 Sairam MR, Krishnamurthy H. The role of folliclestimulating hormone in spermatogenesis: lessons from knockout animal models. Arch Med Res 2001;32(6):601-608 17 崔毓桂, 陳子慶, 沙家豪. 激素對(duì)精子發(fā)生的調(diào)控. 中華男科學(xué)雜志 2004; 10(6): 465-467

    18 李江源. 精子發(fā)生的內(nèi)分泌激素調(diào)節(jié). 生殖醫(yī)學(xué)雜志2014; 23(9): 697-702

    19 楊念欽, 王國(guó)民. HCG、FSH聯(lián)合治療低促性腺激素性性腺功能減退癥29例報(bào)告. 中國(guó)男科學(xué)雜志 2009;23(12): 39-41

    20 Foresta C, Bettella A, Merico M, et al. Use of recombinant human follicle-stimulating hormone in the treatment of male factor infertility. Fertil Steril 2002;77(2):238-244

    21 Paradisi R, Busacchi P, Seracchioli R, et al. Effects of high doses of recombinant human follicle-stimulating hormone in the treatment of male factor infertility: results of a pilot study. Fertil Steril 2006;86(3):728-731

    22 Paradisi R, Natali F, Fabbri R, et al. Evidence for a stimulatory role of high doses of recombinant human follicle-stimulating hormone in the treatment of male-factor infertility. Andrologia 2014;46(9):1067-1072

    23 Ashkenazi J, Bar-Hava I, Farhi J, et al. The role of puri fi ed follicle stimulating hormone therapy in the male partner before intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 1999;72(4):670-673

    24 Dirnfeld M, Katz G, Calderon I, et al. Pure folliclestimulating hormone as an adjuvant therapy for selected cases in male infertility during in-vitro fertilization is beneficial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000; 93(1):105-108

    25 Colacurci N, Monti MG, Fornaro F, et al. Recombinant human FSH reduces sperm DNA fragmentation in men with idiopathic oligoasthenoteratozoospermia. J Androl 2012; 33(4): 588-593

    26 Bartoov B, Eltes F, Lunenfeld E, et al. Sperm quality of subfertile males before and after treatment with human follicle-stimulating hormone. Fertil Steril 1994;61(4):727-734

    猜你喜歡
    生殖精液精子
    豬人工授精精液采集、處理和保存方法
    牛冷凍精液的制作、保存和解凍方法
    愿人人享有生殖健康
    生殖健康的春天來(lái)到了
    精子求偶記
    讓生殖健康咨詢師走近你我身邊
    生殖健康的春天來(lái)到了
    公兔精液冷凍保存技術(shù)
    精子DNA完整性損傷的發(fā)生機(jī)制及診斷治療
    精液長(zhǎng)時(shí)間冷凍儲(chǔ)存與冷凍復(fù)蘇率的相關(guān)性研究
    波野结衣二区三区在线| 午夜福利,免费看| 欧美成人精品欧美一级黄| 久久热在线av| 免费人妻精品一区二区三区视频| 两个人免费观看高清视频| 超碰97精品在线观看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 亚洲精品日本国产第一区| xxxhd国产人妻xxx| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲国产精品成人久久小说| 日韩av免费高清视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 久久久久久久久久久免费av| 午夜福利视频在线观看免费| 一本久久精品| 精品第一国产精品| 日本色播在线视频| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲五月色婷婷综合| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产亚洲av高清不卡| 国产亚洲欧美精品永久| 91国产中文字幕| 成年动漫av网址| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 咕卡用的链子| 在线观看免费午夜福利视频| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 国产成人欧美| 日日爽夜夜爽网站| 精品一区二区免费观看| 日本黄色日本黄色录像| 韩国av在线不卡| 狂野欧美激情性xxxx| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 99热全是精品| 午夜久久久在线观看| 在线观看免费日韩欧美大片| 一个人免费看片子| av卡一久久| 欧美另类一区| 国产 一区精品| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 黄色视频在线播放观看不卡| 色综合欧美亚洲国产小说| 欧美激情高清一区二区三区 | 男的添女的下面高潮视频| 夫妻性生交免费视频一级片| 两个人免费观看高清视频| 婷婷色av中文字幕| 色播在线永久视频| 久久久精品94久久精品| 亚洲国产av影院在线观看| 美女高潮到喷水免费观看| 国产一卡二卡三卡精品 | 久久婷婷青草| 97精品久久久久久久久久精品| 99九九在线精品视频| 亚洲欧洲日产国产| 国产一区二区在线观看av| 最新在线观看一区二区三区 | 黄色 视频免费看| 99九九在线精品视频| 制服人妻中文乱码| 亚洲情色 制服丝袜| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 国产午夜精品一二区理论片| 精品视频人人做人人爽| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 成人漫画全彩无遮挡| 欧美中文综合在线视频| xxx大片免费视频| 美女主播在线视频| 精品久久久久久电影网| 老鸭窝网址在线观看| 婷婷色麻豆天堂久久| 麻豆av在线久日| a级毛片在线看网站| 亚洲精品aⅴ在线观看| 久久人妻熟女aⅴ| 国产有黄有色有爽视频| 夫妻性生交免费视频一级片| 尾随美女入室| 1024香蕉在线观看| 欧美黄色片欧美黄色片| 午夜福利视频在线观看免费| 欧美精品亚洲一区二区| 久久久久精品性色| 国产高清国产精品国产三级| 啦啦啦在线观看免费高清www| 日韩人妻精品一区2区三区| 波野结衣二区三区在线| 丝袜美腿诱惑在线| 亚洲欧美精品自产自拍| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 操出白浆在线播放| 成年女人毛片免费观看观看9 | 日本vs欧美在线观看视频| bbb黄色大片| 国产成人免费观看mmmm| 精品一区二区免费观看| 国产精品无大码| 婷婷色麻豆天堂久久| 亚洲美女黄色视频免费看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 午夜激情av网站| 亚洲精品日本国产第一区| 老司机亚洲免费影院| 最近的中文字幕免费完整| 最近2019中文字幕mv第一页| 又黄又粗又硬又大视频| 老司机影院成人| 久热爱精品视频在线9| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 黄色毛片三级朝国网站| netflix在线观看网站| 高清不卡的av网站| av国产精品久久久久影院| 啦啦啦在线免费观看视频4| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产片内射在线| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲精品国产一区二区精华液| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 搡老乐熟女国产| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 欧美xxⅹ黑人| 满18在线观看网站| 自线自在国产av| tube8黄色片| 亚洲在久久综合| 女性生殖器流出的白浆| 国产成人精品福利久久| 女性生殖器流出的白浆| 国产免费现黄频在线看| av有码第一页| 午夜福利在线免费观看网站| av有码第一页| 欧美精品一区二区大全| 午夜福利网站1000一区二区三区| 老鸭窝网址在线观看| 欧美日韩综合久久久久久| 精品免费久久久久久久清纯 | 国产av一区二区精品久久| 天天添夜夜摸| 免费观看a级毛片全部| 一级片'在线观看视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 在线观看www视频免费| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 精品国产乱码久久久久久男人| 美女主播在线视频| 日本wwww免费看| 少妇人妻久久综合中文| 黑人欧美特级aaaaaa片| 午夜日韩欧美国产| 一二三四中文在线观看免费高清| 大片免费播放器 马上看| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 自线自在国产av| 999久久久国产精品视频| 亚洲国产精品国产精品| 国产精品久久久人人做人人爽| 国产成人一区二区在线| 最近中文字幕2019免费版| 国产福利在线免费观看视频| 国产精品无大码| 日本vs欧美在线观看视频| 又大又黄又爽视频免费| 操出白浆在线播放| 大片电影免费在线观看免费| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 大片电影免费在线观看免费| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 天堂8中文在线网| 国产片内射在线| 免费观看性生交大片5| 不卡av一区二区三区| 三上悠亚av全集在线观看| 精品国产一区二区三区四区第35| 日韩电影二区| 亚洲男人天堂网一区| 亚洲美女黄色视频免费看| 亚洲欧洲日产国产| 国产片内射在线| 两个人看的免费小视频| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 美女国产高潮福利片在线看| 高清不卡的av网站| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲美女搞黄在线观看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 久久人人97超碰香蕉20202| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 成年动漫av网址| 性高湖久久久久久久久免费观看| 最近中文字幕2019免费版| 伊人亚洲综合成人网| 99精品久久久久人妻精品| 国产高清国产精品国产三级| 97精品久久久久久久久久精品| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 午夜福利乱码中文字幕| 亚洲精品美女久久av网站| 久久久久久久精品精品| 天堂俺去俺来也www色官网| 午夜免费观看性视频| 午夜福利网站1000一区二区三区| 精品久久久久久电影网| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲精品国产av成人精品| 无限看片的www在线观看| 久久人人97超碰香蕉20202| 欧美黑人欧美精品刺激| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 一级毛片 在线播放| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产免费现黄频在线看| 国产 一区精品| 少妇的丰满在线观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 高清不卡的av网站| 午夜福利网站1000一区二区三区| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 十八禁人妻一区二区| 亚洲美女黄色视频免费看| 中文字幕人妻熟女乱码| www.熟女人妻精品国产| 卡戴珊不雅视频在线播放| 日韩 亚洲 欧美在线| 免费看av在线观看网站| 欧美精品高潮呻吟av久久| 九草在线视频观看| av网站免费在线观看视频| 国产国语露脸激情在线看| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 9191精品国产免费久久| 丝袜脚勾引网站| 成年av动漫网址| 国产av一区二区精品久久| 一区二区三区激情视频| 欧美成人午夜精品| 亚洲精品乱久久久久久| 日韩伦理黄色片| 性少妇av在线| 少妇的丰满在线观看| 国产片内射在线| 色婷婷av一区二区三区视频| 日韩成人av中文字幕在线观看| 男人爽女人下面视频在线观看| 老司机靠b影院| 999久久久国产精品视频| 热99久久久久精品小说推荐| 亚洲国产日韩一区二区| 久久免费观看电影| 日韩大片免费观看网站| 久久青草综合色| 少妇人妻精品综合一区二区| 最近的中文字幕免费完整| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产精品一区二区精品视频观看| 一区二区三区四区激情视频| 免费看av在线观看网站| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 在线天堂最新版资源| 又大又黄又爽视频免费| 卡戴珊不雅视频在线播放| 老司机靠b影院| 国产一卡二卡三卡精品 | 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 亚洲av综合色区一区| 精品亚洲成a人片在线观看| 欧美97在线视频| 搡老岳熟女国产| 国产在线免费精品| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 69精品国产乱码久久久| 国产视频首页在线观看| 我要看黄色一级片免费的| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 久久久国产欧美日韩av| 亚洲国产日韩一区二区| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 国产高清不卡午夜福利| 叶爱在线成人免费视频播放| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 国产精品 国内视频| 国产麻豆69| 我的亚洲天堂| 久久久久国产精品人妻一区二区| 丝瓜视频免费看黄片| 免费少妇av软件| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 丝袜美腿诱惑在线| 日本午夜av视频| 性少妇av在线| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产有黄有色有爽视频| 女人精品久久久久毛片| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 久久久精品94久久精品| 日本午夜av视频| 一级片'在线观看视频| 国产在视频线精品| 国产野战对白在线观看| 天堂中文最新版在线下载| 欧美精品av麻豆av| 超碰97精品在线观看| 久久精品人人爽人人爽视色| 亚洲成国产人片在线观看| 一级a爱视频在线免费观看| 国产精品久久久人人做人人爽| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 成人黄色视频免费在线看| 国产一卡二卡三卡精品 | 男女下面插进去视频免费观看| 最新在线观看一区二区三区 | 国产熟女欧美一区二区| 成人黄色视频免费在线看| 一区二区三区四区激情视频| 国产精品久久久久久久久免| 国产午夜精品一二区理论片| 久久人妻熟女aⅴ| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| netflix在线观看网站| 老汉色∧v一级毛片| 国产精品久久久人人做人人爽| 高清黄色对白视频在线免费看| 国产成人欧美在线观看 | 亚洲人成网站在线观看播放| 51午夜福利影视在线观看| 久久久久精品久久久久真实原创| 在线观看国产h片| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产精品免费视频内射| 亚洲精品一区蜜桃| 美女午夜性视频免费| 女性生殖器流出的白浆| 国产精品无大码| 久久99热这里只频精品6学生| 成年av动漫网址| 看免费成人av毛片| 91aial.com中文字幕在线观看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 水蜜桃什么品种好| 一区福利在线观看| 国产欧美亚洲国产| 十八禁人妻一区二区| 国产男人的电影天堂91| 国产日韩欧美视频二区| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 嫩草影院入口| 免费黄频网站在线观看国产| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲综合精品二区| 十八禁高潮呻吟视频| 欧美在线一区亚洲| 亚洲情色 制服丝袜| av在线老鸭窝| 在线观看免费日韩欧美大片| 在线观看免费高清a一片| 亚洲专区中文字幕在线 | 一区二区av电影网| 国产免费一区二区三区四区乱码| avwww免费| 日韩精品有码人妻一区| 老司机在亚洲福利影院| 大香蕉久久网| 成年女人毛片免费观看观看9 | 一区二区三区激情视频| 在线观看免费视频网站a站| 午夜日本视频在线| 黑人猛操日本美女一级片| 国产精品99久久99久久久不卡 | 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 成人国语在线视频| 99久久99久久久精品蜜桃| av线在线观看网站| 国产av码专区亚洲av| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 99热全是精品| 欧美激情 高清一区二区三区| 免费人妻精品一区二区三区视频| 搡老乐熟女国产| 另类精品久久| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 最近中文字幕高清免费大全6| 欧美97在线视频| 99热国产这里只有精品6| 热99国产精品久久久久久7| 99国产精品免费福利视频| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产精品久久久久久久久免| 亚洲国产欧美一区二区综合| 久久精品国产综合久久久| 国产精品国产av在线观看| 中文欧美无线码| 亚洲色图综合在线观看| 久久婷婷青草| 久久这里只有精品19| 少妇人妻精品综合一区二区| 国产成人a∨麻豆精品| 免费看av在线观看网站| 精品酒店卫生间| 精品国产乱码久久久久久小说| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 久久久久久久大尺度免费视频| 深夜精品福利| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 亚洲专区中文字幕在线 | 亚洲 欧美一区二区三区| 男人添女人高潮全过程视频| 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲一区中文字幕在线| 国产一区二区三区综合在线观看| 日本一区二区免费在线视频| 国产 精品1| 久久久久久久久久久免费av| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产精品蜜桃在线观看| 国产福利在线免费观看视频| 精品第一国产精品| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 国产成人精品久久久久久| 国产高清国产精品国产三级| 国产爽快片一区二区三区| av.在线天堂| 高清av免费在线| 亚洲精品在线美女| 啦啦啦 在线观看视频| 日本vs欧美在线观看视频| 午夜福利影视在线免费观看| 婷婷成人精品国产| 亚洲七黄色美女视频| 一本大道久久a久久精品| 精品国产乱码久久久久久男人| 一区二区三区四区激情视频| 男女床上黄色一级片免费看| 亚洲国产中文字幕在线视频| 午夜福利乱码中文字幕| 久久影院123| 欧美日本中文国产一区发布| 精品卡一卡二卡四卡免费| 黑丝袜美女国产一区| 国产1区2区3区精品| 午夜免费男女啪啪视频观看| 中国三级夫妇交换| 国产精品蜜桃在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 午夜91福利影院| 99re6热这里在线精品视频| 一边亲一边摸免费视频| 91成人精品电影| 亚洲伊人久久精品综合| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产一区亚洲一区在线观看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产一区二区 视频在线| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 伦理电影大哥的女人| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 香蕉国产在线看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 视频在线观看一区二区三区| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 成人免费观看视频高清| 国产精品一区二区在线不卡| 亚洲第一av免费看| 国产成人91sexporn| 老汉色∧v一级毛片| 在线观看免费日韩欧美大片| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产熟女欧美一区二区| 欧美乱码精品一区二区三区| 大话2 男鬼变身卡| 国产精品国产三级国产专区5o| 观看av在线不卡| 亚洲精品一区蜜桃| 国产精品欧美亚洲77777| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 高清不卡的av网站| 久久精品国产亚洲av高清一级| 久热爱精品视频在线9| 日本午夜av视频| 日日啪夜夜爽| 亚洲国产中文字幕在线视频| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产片特级美女逼逼视频| 老汉色av国产亚洲站长工具| 交换朋友夫妻互换小说| 99久久精品国产亚洲精品| 老司机靠b影院| 老鸭窝网址在线观看| 丰满少妇做爰视频| 五月开心婷婷网| 我的亚洲天堂| 亚洲国产看品久久| av福利片在线| 亚洲欧美激情在线| 国产成人精品久久久久久| 卡戴珊不雅视频在线播放| 亚洲在久久综合| 搡老乐熟女国产| 国产av一区二区精品久久| 一边亲一边摸免费视频| 一级毛片我不卡| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 免费观看性生交大片5| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 日日啪夜夜爽| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 美女视频免费永久观看网站| 免费高清在线观看视频在线观看| 免费日韩欧美在线观看| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 免费日韩欧美在线观看| av.在线天堂| 又黄又粗又硬又大视频| videosex国产| av卡一久久| 老司机影院毛片| 一本久久精品| 国产精品一区二区在线观看99| 一区二区三区四区激情视频| 熟女av电影| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲,欧美精品.| 久久久久人妻精品一区果冻| 免费在线观看完整版高清| 人人澡人人妻人| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 亚洲三区欧美一区| 欧美日韩成人在线一区二区| 国产日韩欧美视频二区| 亚洲天堂av无毛| 一个人免费看片子| 精品一区二区三区av网在线观看 | 国产片内射在线| 国产成人精品在线电影| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产麻豆69| 国产av一区二区精品久久| 精品少妇内射三级| 日韩一本色道免费dvd| 国产爽快片一区二区三区| √禁漫天堂资源中文www| 看免费成人av毛片| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 看非洲黑人一级黄片| 美女中出高潮动态图| 久久青草综合色| 欧美精品一区二区大全| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 高清av免费在线| 女性生殖器流出的白浆| a 毛片基地| 精品国产一区二区久久| 亚洲人成网站在线观看播放| 丰满少妇做爰视频| 国产精品国产三级专区第一集| 伊人久久国产一区二区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产伦人伦偷精品视频| 欧美亚洲日本最大视频资源| 777米奇影视久久| 国产成人精品福利久久| 男人爽女人下面视频在线观看| 国产极品粉嫩免费观看在线| 午夜福利乱码中文字幕| 嫩草影院入口| 国产黄频视频在线观看| 欧美av亚洲av综合av国产av | 99国产综合亚洲精品| 亚洲熟女毛片儿| 国产一区亚洲一区在线观看| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产 精品1| 国产麻豆69| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 欧美人与性动交α欧美软件| 99香蕉大伊视频| 一区福利在线观看| 亚洲成人手机| 国产黄频视频在线观看| 在线观看人妻少妇| 亚洲色图综合在线观看| 母亲3免费完整高清在线观看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 中国国产av一级| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 老汉色∧v一级毛片| 高清av免费在线| 久久女婷五月综合色啪小说| 在线免费观看不下载黄p国产| 免费不卡黄色视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 哪个播放器可以免费观看大片|