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    注射用尿促卵泡素治療嚴(yán)重少弱精子癥的多中心臨床研究

    2018-03-22 08:57:33楊宇卓劉德風(fēng)輝戴繼燦沈昌理褚慶軍盧少明
    中國(guó)男科學(xué)雜志 2018年1期
    關(guān)鍵詞:生殖精液精子

    楊宇卓 劉德風(fēng) 姜 輝戴繼燦 沈昌理 褚慶軍 趙 勇 盧少明

    1. 北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科(北京 100191);2. 北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心;3. 北京大學(xué)第三醫(yī)院人類精子庫(kù);4. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科;5. 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院泌尿外科;6. 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院泌尿外科;7. 中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院生殖中心;8. 山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院

    隨著現(xiàn)代社會(huì)的迅速發(fā)展,不育癥的發(fā)病率正逐年提高,目前約有15%的育齡期夫婦面臨生育難題,并且有不斷增加趨勢(shì)[1,2]。少弱精子癥是男性不育最常見(jiàn)的病因,其中嚴(yán)重少弱精子癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,且有明確療效的藥物仍不多見(jiàn),是臨床醫(yī)生最為棘手的問(wèn)題之一。眾所周知,促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)在調(diào)節(jié)和維持人類生精過(guò)程中的必要性,F(xiàn)SH在維持支持細(xì)胞功能以及精子發(fā)生過(guò)程中起著重要作用[3,4]。國(guó)外學(xué)者已有報(bào)道FSH可改善精子質(zhì)量,顯著提高輔助生殖的臨床妊娠率[5,6],但FSH對(duì)嚴(yán)重少精子癥及無(wú)精子癥治療效果的研究還較少。本研究擬通過(guò)隨機(jī)、開(kāi)放、多中心臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)尿促卵泡素(uFSH,產(chǎn)品名麗申寶)治療嚴(yán)重少精子癥的療效和安全性,現(xiàn)報(bào)告如下。

    資料和方法

    一、試驗(yàn)設(shè)計(jì)

    1. 試驗(yàn)方法:采用隨機(jī)、開(kāi)放性、多中心、自身前后對(duì)照的臨床研究方法。

    2. 試驗(yàn)程序:根據(jù)治療前檢查篩選合格病例,嚴(yán)重少弱精子癥初診患者或采用其他藥物治療過(guò)的復(fù)診患者需經(jīng)過(guò)1個(gè)月洗脫期方能給予治療,治療8、16及24周后復(fù)查,評(píng)價(jià)藥物的療效和安全性。

    3. 給藥方案:采用尿促卵泡素uFSH(產(chǎn)品名:麗申寶;生產(chǎn)廠家:珠海麗珠醫(yī)藥股份有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字:h20052130)治療,用藥方式:將75單位的FSH溶于2mL氯化鈉注射液中,肌肉注射,每3天1次,連續(xù)治療24周。

    二、病例選擇

    本研究中44例治療患者為北醫(yī)三院等6家男科、泌尿外科門(mén)診就診的男性不育患者。

    1. 入選標(biāo)準(zhǔn):(1)夫婦婚后同居1年以上,性生活正常而未采取任何避孕措施,由于男方因素導(dǎo)致的女方不孕,女方生殖功能檢查正常;(2)符合男性不育癥嚴(yán)重少精子癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(禁欲3~7d,精液常規(guī)分析3次以上者,精子濃度低于5×106/mL而查不出任何病因,可考慮為嚴(yán)重少精子癥);(3)年齡20~35歲之間;(4)受試者在觀察前1個(gè)月未用改善精子數(shù)目或活力的中西藥物,或雖然用過(guò),但同意進(jìn)行1個(gè)月的洗脫。

    2. 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)精液細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性, 或沙眼衣原體、溶脲脲原體、人型支原體陽(yáng)性;(2)毒品、煙草和酗酒者;(3)近一年內(nèi)有高溫、化學(xué)、物理、毒物接觸史者;(4)正在進(jìn)行藥物治療者(促性腺激素、促蛋白合成類固醇、化療藥物、非甾體類抗炎藥等);(5)合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病,精神病患者;(6)過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幱羞^(guò)敏者;應(yīng)用其他藥物治療不育者;(7)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、未按規(guī)定用藥、無(wú)法判斷療效或資料不全, 影響療效或安全性判斷。

    3. 剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者;(3)研究期間由于不良反應(yīng)以外的原因未按規(guī)定服用藥物者;(3)因各種原因必須停藥者;(4)研究中途失訪者。

    三、觀察指標(biāo)

    1. 療效指標(biāo):主要療效指標(biāo)為精液參數(shù)的改變情況,包括精液量、精子濃度、前向運(yùn)動(dòng)精子比例,次要指標(biāo)為激素水平。采用WLJY-9000型偉力彩色精子質(zhì)量檢測(cè)系統(tǒng)(CASA,北京偉力新世紀(jì)發(fā)展有限公司)檢測(cè)精液相關(guān)參數(shù)。

    2. 安全性指標(biāo):治療前后分別進(jìn)行心、肝、腎功能及血尿常規(guī)檢查。

    四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料使用(±s)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較治療前后差異,P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié) 果

    一、入組患者的基本情況

    連續(xù)入選2014年至2015年北京大學(xué)第三醫(yī)院等6個(gè)中心收治的嚴(yán)重少、弱精子癥患者44例,所納入患者的平均年齡(29.89±4.34)歲,患者無(wú)高血壓、心血管系統(tǒng)疾病,所有患者均無(wú)合并用藥。

    二、uFSH治療前后精液參數(shù)的變化情況

    如表1所示,麗申寶治療前后患者精液量無(wú)明顯變化。精子濃度在用藥8周、16周、24周后均呈上升趨勢(shì)(與治療前相比分別增加了334%、258%和460%),在用藥24周后精子濃度上升到(7.79±8.44)×106/mL,與治療前(1.39±1.58)×106/mL相比,差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);精子總數(shù)在用藥8周、16周、24周后均有明顯升高(分別增加了324%、276%和278%),在用藥24周后精子總數(shù)上升到(17.39 ±25.04)×106,與治療前(4.60±7.26)×106相比,差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。前向運(yùn)動(dòng)精子比例在用藥8周、16周、24周后也均有顯著改善(分別增加了70.5%、135%和143%),在用藥24周后前向運(yùn)動(dòng)精子比例達(dá)到(18.77±17.16)%,與治療前(7.74±11.41)%相比,差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);精子總活力在用藥8周、16周和24周后分別提升了59.8%、105%和123%,與治療前相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    表1 嚴(yán)重弱精子癥患者采用麗申寶治療前后精液參數(shù)的比較(±s)

    表1 嚴(yán)重弱精子癥患者采用麗申寶治療前后精液參數(shù)的比較(±s)

    *與治療前相比,P<0.05

    精液參數(shù) 治療前治療后8周 16周 24周精液量 (mL) 3.05±1.40 3.35±1.64 3.12±1.59 3.47±1.31精子濃度 (106/mL) 1.39±1.58 6.03±5.13* 4.98±3.70* 7.79±8.44*精子總數(shù) (106/mL) 4.60±7.26 19.50±18.28* 17.30±15.67* 17.39±25.04*前向運(yùn)動(dòng)精子 (%) 7.74±11.41 13.20±9.39* 18.19±19.83* 18.77±17.16*總活力(%) 11.34±9.17 18.12±15.93* 23.25±24.17* 25.29±21.63*

    三、uFSH治療前后激素的變化情況

    與治療前相比,麗申寶治療8周、16周和24周后嚴(yán)重少弱精子癥患者血清中促卵泡素(FSH)水平逐漸增加(P<0.05),但用藥前后黃體生成素(LH)、催乳素(PRL)、睪酮(T)和雌二醇(E2)的水平均無(wú)明顯變化(表2)。

    表2 嚴(yán)重弱精子癥患者采用麗申寶治療前后生殖激素的比較(±s)

    表2 嚴(yán)重弱精子癥患者采用麗申寶治療前后生殖激素的比較(±s)

    *與治療前相比,P<0.05

    治療后8周 16周 24周FSH (mIU/ml) 6.30±4.18 8.55±2.98* 9.63±3.13* 9.02±1.51*LH (mIU/ml) 3.87±1.45 4.21±1.54 4.45±1.81 3.81±1.85 PRL (ng/ml) 9.68±4.12 8.40±3.63 8.73±2.70 8.64±3.27 T (nmol/L) 9.85±4.56 11.55±5.32 12.22±6.15 11.03±5.66 E2 (pmol/L) 85.11±46.79 114.99±69.51 96.41±50.72 96.94±46.54生殖激素 治療前

    四、隨訪情況和安全性分析

    其中1例嚴(yán)重少精子癥患者在用藥期間發(fā)生臨床妊娠。用藥隨訪觀察期間所有受試患者治療前后血、尿常規(guī)及心、肝、腎功能檢查未見(jiàn)異常。研究過(guò)程中所有患者均未有不良事件報(bào)道。

    討 論

    目前不育癥已經(jīng)成為一個(gè)全球性的公共問(wèn)題,其中男性不育約占一半。在與男性生育能力密切相關(guān)的精液常規(guī)參數(shù)中,精子濃度和運(yùn)動(dòng)能力是其主要影響因素,只有前向運(yùn)動(dòng)的精子達(dá)到一定數(shù)量才能確保精子能夠順利抵達(dá)輸卵管壺腹與卵子結(jié)合[7]。近年來(lái),嚴(yán)重少弱精子癥的發(fā)病率逐年增加,此在臨床診治過(guò)程中往往采用經(jīng)驗(yàn)性治療的辦法,F(xiàn)SH注射治療是治療方法之一,且其確切療效未達(dá)到一致共識(shí)[8,9]。因此,本研究通過(guò)多中心的臨床研究來(lái)觀察uFSH對(duì)嚴(yán)重少精子癥的安全性和有效性。

    在生理狀態(tài)下FSH是雄性哺乳動(dòng)物精子發(fā)育及Sertoli細(xì)胞生長(zhǎng)的基礎(chǔ)[4,10]。正常的精子發(fā)生依賴于生精上皮的Sertoli細(xì)胞,Sertoli細(xì)胞的數(shù)量決定了睪丸大小、生殖細(xì)胞和成熟精子的數(shù)量,而FSH對(duì)Sertoli細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育和功能維持都起著重要作用。FSH在精原細(xì)胞分裂和精原細(xì)胞、精母細(xì)胞抗凋亡的過(guò)程中起著重要作用[11]。有研究報(bào)道直接給公猴使用重組人FSH,可促進(jìn)精原細(xì)胞、精母細(xì)胞和精子細(xì)胞數(shù)量的增加[12]。使用GnRH-Ant處理的猴或垂體切除后,由于缺乏FSH的刺激,減數(shù)分裂被抑制,處于減數(shù)分裂期的Ap型精原細(xì)胞數(shù)量減少,B型精原細(xì)胞的減數(shù)分裂活動(dòng)減少,細(xì)胞凋亡增加。未成年大鼠摘除垂體后,可以誘導(dǎo)生精細(xì)胞凋亡;在給予促性腺激素則可逆轉(zhuǎn)生精細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象,并且發(fā)現(xiàn)FSH的作用比人絨毛膜促性腺激素的效果更好[13]。

    多項(xiàng)臨床研究均發(fā)現(xiàn)外源性FSH能通過(guò)啟動(dòng)生殖細(xì)胞的發(fā)育分化和促進(jìn)Sertoli細(xì)胞分泌營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等途徑促進(jìn)精子發(fā)生,從而提高少精子癥患者的精液質(zhì)量[5,14,15]。我們的研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)SH不僅能顯著提高精子濃度、總數(shù),還能明顯促進(jìn)精子快速前向運(yùn)動(dòng)比例等精子活力參數(shù)。在本次研究中,uFSH注射治療2個(gè)月時(shí),精子總數(shù)提升明顯,由原來(lái)的(4.60±7.26)×106提升至(19.50±18.28)×106,相應(yīng)的精子濃度也提高了334%,同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)隨著用藥時(shí)間的增加,精子總數(shù)和精子濃度提升愈發(fā)明顯,在用藥4個(gè)月后,精子總數(shù)增加速度開(kāi)始趨于穩(wěn)定,其原因還需通過(guò)增加患者入組數(shù)量以及改變用藥劑量進(jìn)行進(jìn)一步研究討論。本次試驗(yàn)表明uFSH治療嚴(yán)重少精子癥可以明顯改善患者精子活力和前向運(yùn)動(dòng)精子比例。因此,通過(guò)本次研究我們可以證實(shí),精子總數(shù)、精子濃度在外源性FSH的作用下明顯提高。因此,F(xiàn)SH可以促進(jìn)精子的發(fā)生,療效明確。國(guó)外有學(xué)者薈萃分析了自1983年至2012年共計(jì)69篇文獻(xiàn),對(duì)使用FSH治療少精子癥患者的治療結(jié)果進(jìn)行分析討論,結(jié)果顯示,18組實(shí)驗(yàn)對(duì)象共1 633例患者,其中有13組(1 467/1 663)較治療前有明顯效果[5]。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)FSH治療后女方輔助生育結(jié)局情況也有改善。這也證實(shí)了FSH治療不育癥的臨床意義。

    生殖激素與男性不育密切相關(guān),下丘腦-垂體-睪丸軸通過(guò)調(diào)節(jié)生殖激素水平影響睪丸的生精功能[15-19]。而在本研究中,麗申寶治療后嚴(yán)重少精子癥患者血清中FSH水平在8、16和24周均明顯增加,其余生殖激素指標(biāo)無(wú)明顯變化,這一結(jié)果與國(guó)外多數(shù)學(xué)者報(bào)道的治療結(jié)果相一致[20-22],此外,F(xiàn)oresta等還發(fā)現(xiàn)FSH治療后患者血清中inhibin B的水平也有所升高[20]。更有意義的是在我們的研究中,F(xiàn)SH治療過(guò)程中有1名嚴(yán)重少精子癥患者配偶出現(xiàn)自然妊娠。之前有研究發(fā)現(xiàn)外源性FSH可提高男性不育患者的輔助生殖妊娠結(jié)局,Ashkenazi等發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重少精子癥患者中,F(xiàn)SH可明顯提高IVF的受精率、臨床妊娠率和胚胎質(zhì)量,F(xiàn)SH雖然對(duì)患者的自然妊娠率無(wú)明顯影響,但可增加其輔助生殖結(jié)局,這些療效可能與FSH對(duì)精子質(zhì)量和功能的影響有關(guān)[21,23,24]。在男性少弱精子癥患者中,重組人FSH可降低精子DNA碎片率,它還可改善精子頂體發(fā)育不全和頭部畸形,降低精子非整倍體數(shù)目和精子內(nèi)氧化應(yīng)激水平。此外,精子頭部染色體凝集狀態(tài)在使用FSH后也有所改善[25,26]。因此我們可以推測(cè),外源性FSH可能是通過(guò)改善精子形態(tài)、DNA質(zhì)量和氧化應(yīng)激水平來(lái)提高男性不育患者的配偶妊娠率。

    綜上所述,本研究初步證實(shí)了外源性FSH可提高嚴(yán)重少弱精子癥患者的精子濃度和前向運(yùn)動(dòng)能力,療效顯著,且具有良好的安全性和耐受性,值得臨床進(jìn)一步推廣。但由于本研究樣本例數(shù)相對(duì)較少,且未對(duì)男性生育能力改善的具體機(jī)制進(jìn)行闡明,仍需要大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步深入研究。

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