腦卒中后認(rèn)知康復(fù)的新進(jìn)展*

王澤熙，孫麗楠，姜貴云

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，河北承德 067000）

認(rèn)知過程是大腦高級的功能活動，由大腦皮質(zhì)、大腦白質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、間質(zhì)神經(jīng)核團、腦干核團及小腦等共同參與，不同認(rèn)知活動激活相應(yīng)的腦區(qū)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)。腦卒中后認(rèn)知障礙是腦血管病后常見后遺癥之一，不僅造成患者肢體活動、語言及語言障礙、吞咽障礙等軀體殘疾，也會對患者的認(rèn)知功能有顯著影響。然而認(rèn)知功能障礙對卒中患者日常生活的影響遠(yuǎn)大于軀體功能障礙，對于卒中后認(rèn)知功能的改善，一直是神經(jīng)康復(fù)工作者致力的重點及難點問題，故如何評定及改善卒中患者認(rèn)知功能具有重要的社會及臨床意義?，F(xiàn)就目前對認(rèn)知功能障礙評定及治療做簡要綜述。

1 認(rèn)知障礙的評估

1.1 認(rèn)知量表篩查 腦卒中后認(rèn)知功能障礙的篩查常應(yīng)用認(rèn)知量表進(jìn)行，現(xiàn)就目前國內(nèi)認(rèn)知研究中最常用的臨床認(rèn)知量表進(jìn)行簡要分析。

1.1.1 簡易精神狀態(tài)量表：簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）由Folstein等學(xué)者編制，該量表涉及功能較多，計分簡單，評定采用一對一答形式，要求患者有一定口語表達(dá)能力，其結(jié)果受文化背景影響較小，測試只需6～7min，因此被國內(nèi)推薦為認(rèn)知障礙的臨床篩選工具[1]。有研究表明，文化程度、年齡、性別、受教育程度、聽力下降、日常生活能力水平對MMSE得分具有顯著影響作用，因此，針對年齡較輕（如70歲以下）、文化較高（初中或以上）人群，其MMSE量表分界值可酌情上延，以提高檢出率、降低漏診率或選用其它靈敏度更高的量表。

1.1.2 蒙特利爾認(rèn)知評定量表：蒙特利爾認(rèn)知評定量表（MoCA）是由加拿大某醫(yī)院神經(jīng)科Nasreddine等[2]參考MMSE量表修訂而來。MoCA量表是一個快速篩查輕度認(rèn)知功能障礙的工具，我國《血管性認(rèn)知功能損害的專家共識》將其作為首推的神經(jīng)生理心理量表，同時也是國際上廣泛推薦且經(jīng)多國循證醫(yī)學(xué)驗證的MCI和血管性認(rèn)知障礙（VCI）篩查量表。MoCA評定采用對答及執(zhí)行方式，融合了畫鐘實驗（CDT），側(cè)重于評定患者執(zhí)行能力及視空間組織能力[3]。Burton等[4]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，MoCA能有效反映腦梗死后認(rèn)知功能下降程度，更適用于腦梗死后認(rèn)知功能障礙的早期診斷。MoCA評分也會受性別、年齡、受教育年限等個體成長因素的影響，臨床應(yīng)用該量表篩查認(rèn)知功能時還應(yīng)根據(jù)患者個體差異進(jìn)一步評估。

1.1.3 洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知評定量表：洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知評定量表(LOTCA)是以色列希伯來大學(xué)和洛文斯頓康復(fù)中心于1989年發(fā)布的一套認(rèn)知測評方法，是目前作業(yè)療法中較為系統(tǒng)的評定方法，近年來被廣泛應(yīng)用[5]。LOTCA能靈敏地檢測出腦血管病患者認(rèn)知功能障礙，并有臨床研究證實LOTCA可全面評定腦卒中患者認(rèn)知障礙程度及特點，從而量化反映患者認(rèn)知水平，并指導(dǎo)康復(fù)治療[6]，促使認(rèn)知障礙患者更好適應(yīng)社會，并最大限度改善其生活質(zhì)量。Zweeker等[7]將MMSE、功能獨立性評定（functional independence measure，F(xiàn)IM）認(rèn)知量表與LOTCA進(jìn)行對比分析，發(fā)現(xiàn)上述三種評定方法都能夠預(yù)測腦卒中患者總體功能改善程度，并且LOTCA優(yōu)于其它兩個量表；完成LOTCA評定所需時間約是MMSE評定時間的3倍，特別是在視運動組織及思維操作評定方面耗時較長；另外，LOTCA評定涉及言語部分有替代方案，因此，言語障礙患者也可應(yīng)用LOTCA量表進(jìn)行評定。總之，LOTCA可作為臨床深入研究認(rèn)知功能的有效工具，但不適合作為認(rèn)知功能篩選工具。

1.1.4 神經(jīng)行為認(rèn)知狀態(tài)檢查表：神經(jīng)行為認(rèn)知狀態(tài)檢查表（NCSE）由Mueller等學(xué)者編制，該量表采用分量表的形式對各認(rèn)知領(lǐng)域進(jìn)行分析，統(tǒng)計學(xué)顯示NCSE有很好的理論依據(jù)，尤其在指導(dǎo)制定臨床治療方案方面有較好的參考意義?！昂Y查試”和“等級試”互相配合，可辨識尚存的認(rèn)知潛力和已受損的認(rèn)知功能，此外，圖表式的測試結(jié)果能夠讓各認(rèn)知領(lǐng)域的受損情況一目了然，從而進(jìn)一步選擇評估較為具體的相應(yīng)量表，使得NCSE在制定個體化康復(fù)訓(xùn)練方案存在優(yōu)勢[8]。NCSE主要評估認(rèn)知功能的3個一般因素(意識水平、注意力和定向能力) 和5個主要認(rèn)知功能區(qū)域(語言能力、結(jié)構(gòu)能力、記憶力、計算能力和推理能力)。

上述的四種量表，MMSE、MoCA常用于認(rèn)知訓(xùn)練中入組病人的篩選，而LOCTA、NCSE因耗時較長，評定認(rèn)知域損害較為具體，常用來認(rèn)知障礙的具體篩查及認(rèn)知的深入干預(yù)研究。

1.2 實驗室指標(biāo) 隨著對卒中后認(rèn)知功能障礙認(rèn)識的發(fā)展，學(xué)者們也在積極探索一種或多種實驗室指標(biāo)來評估認(rèn)知障礙，以期在影像學(xué)檢查不明顯時獲得早診斷、早干預(yù)的臨床策略，并為疾病預(yù)后提供參考。研究者在對慢性腦供血不足（CCCI）患者早期認(rèn)知障礙的血液標(biāo)志物檢測中發(fā)現(xiàn)，血清中S100β蛋白、血脂及血漿酸性磷脂可能參與了慢性腦供血不足，認(rèn)為血清S100β蛋白及血漿酸性磷脂AP是CCCI患者認(rèn)知功能障礙的高危因素[9]。同型半胱氨酸（Hcy）水平升高，增加神經(jīng)退行性疾病的易感性，對111篇相關(guān)文章進(jìn)行薈萃分析顯示，一般人群和認(rèn)知障礙患者在認(rèn)知能力下降和血漿Hcy濃度升高之間有一個積極的趨勢[10]。宓特[11]在對急性輕中度腦梗死后認(rèn)知功能障礙特點及血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）、β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）與其相關(guān)性的單因素及多因素多元線性回歸分析中發(fā)現(xiàn)，血清SAA升高可能與急性輕中度腦梗死后認(rèn)知功能障礙相關(guān)，尤其是時間、地點、定向和計算力（MMSE量表）?；A(chǔ)的實驗室研究已經(jīng)證明基底前腦-海馬膽堿能神經(jīng)環(huán)路是認(rèn)知功能的關(guān)鍵環(huán)路，大量的基礎(chǔ)實驗圍繞著此環(huán)路開始展開，已經(jīng)證實了膽堿能神經(jīng)元的染色質(zhì)重塑與認(rèn)知功能密切相關(guān)[12]，實驗動物體內(nèi)G蛋白偶聯(lián)的雌激素受體1的激活，對全腦缺血大鼠海馬神經(jīng)元損傷有保護作用。在PSCI 的小鼠中，其中樞膽堿能神經(jīng)環(huán)路相關(guān)腦區(qū)—基底前腦和海馬的Ac-H3蛋白水平顯著下降，結(jié)果提示組蛋白乙?；瘍?nèi)穩(wěn)態(tài)在PSCI小鼠的腦內(nèi)被打破，由此推測其可能是認(rèn)知障礙的始發(fā)因子[13]。基礎(chǔ)實驗診斷的發(fā)展拓寬了人腦中認(rèn)知的微觀世界，也為認(rèn)知的早期診斷及藥物治療提供了理論及實驗方向。

1.3 影像學(xué)檢查 影像學(xué)的發(fā)展為認(rèn)知早期診斷提供了依據(jù)。2016年，代志遠(yuǎn)等[14]應(yīng)用單因素和多因素logistic回歸分析，對不同病變部位與缺血性腦卒中患者繼發(fā)認(rèn)知功能障礙進(jìn)行相關(guān)性研究，結(jié)果表明，缺血性腦卒中患者病變部位為下丘腦、左半球額葉、左半球枕葉或伴有腦萎縮、多發(fā)病灶時，極易繼發(fā)VaD。2015年，徐亮[15]應(yīng)用全腦體素分析(VBA)的磁共振彌散張量成像(DTI)圖像處理技術(shù)，分析皮層下梗死患者全腦體素的動態(tài)變化，并探討其與認(rèn)知功能的相關(guān)性，研究表明，皮層下梗死后認(rèn)知功能障礙的出現(xiàn)與大腦白質(zhì)纖維復(fù)雜聯(lián)系被破壞有關(guān)，部位主要集中于額葉、頂葉、島葉、邊緣葉、中腦、中央前回、額中回、扣帶回、丘腦、豆?fàn)詈?、屏狀核等，并影響其認(rèn)知功能的恢復(fù)。

1.4 神經(jīng)電生理診斷 聽覺事件相關(guān)電位（ERP）P300被公認(rèn)為是反映認(rèn)知功能最有價值的電生理指標(biāo)，其波的變化在腦梗死后認(rèn)知障礙患者的研究中已得到部分結(jié)果，并得到醫(yī)者的認(rèn)可。P300潛伏期表示大腦對外界信號刺激反應(yīng)性地分類、編碼、識別的速度，波幅反映的是大腦信息整合過程中有效資源動員的程度，波幅高低取決于神經(jīng)元主動參與感覺信息處理的數(shù)量的多少。P300不是大腦單一腦葉局部的功能所引起，而是由多個皮質(zhì)部位（包括大腦皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、皮質(zhì)下核團、腦干、小腦等）電位整合的綜合結(jié)果，同時受到投射纖維的調(diào)節(jié)[16]。在對影響患者P300波變化的影響因素研究中發(fā)現(xiàn)，年齡、受教育年限、生活方式（包括吸煙、飲酒、鍛煉等）、梗死部位及面積、合并高血壓、高血脂等可影響聽覺P300電位的變化。同時對比缺血性腦卒中患者認(rèn)知障礙和非認(rèn)知障礙患者聽覺P300變化發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知障礙患者P300潛伏期延長、波幅降低，在額葉及基底節(jié)部位更為明顯[17]。

2 認(rèn)知障礙的治療

2.1 認(rèn)知治療的理論基礎(chǔ) 認(rèn)知藥物治療主要基于增加腦灌注及改善局部腦代謝為主，認(rèn)知訓(xùn)練對于腦梗死后合并認(rèn)知障礙患者的肢體運動功能及認(rèn)知功能改善情況主要基于“神經(jīng)可塑性”理論。腦可塑性即腦的適應(yīng)能力，為適應(yīng)客觀現(xiàn)實，對自身結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行自我修改，從而代償功能活動，因而中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后就有了恢復(fù)的可能。腦可塑性主要體現(xiàn)在結(jié)構(gòu)可塑性和功能可塑性兩個方面，結(jié)構(gòu)可塑性指大腦的突觸、神經(jīng)元之間的聯(lián)結(jié)可以受學(xué)習(xí)、訓(xùn)練及發(fā)展的影響而改變，主要表現(xiàn)為神經(jīng)可塑性最初是由突觸和神經(jīng)遞質(zhì)的變化介導(dǎo)，隨著時間的推移，大腦皮層中先前存在、但活性較低的連接漸漸被激活，有助于進(jìn)一步活躍樹突發(fā)芽和軸突伸長；而腦的功能可塑性指通過學(xué)習(xí)和訓(xùn)練，大腦某一個特定的功能代表區(qū)的功能可以被鄰近的腦區(qū)所代替[18]。研究表明[19]，腦損傷患者在經(jīng)過長期高強度的學(xué)習(xí)與訓(xùn)練后，隨訪發(fā)現(xiàn)其腦功能有了部分恢復(fù)，具體表現(xiàn)為在執(zhí)行某項任務(wù)時，其它腦區(qū)代替受損腦區(qū)而激活。2013年，段旭君[18]通過應(yīng)用功能磁共振對腦網(wǎng)路進(jìn)行分析，表明長期高強度的高級認(rèn)知訓(xùn)練可能引起認(rèn)知相關(guān)核團中神經(jīng)元的修剪，而正是由此，使得神經(jīng)核團與大腦各區(qū)之間的連接增強，從而更好、更協(xié)調(diào)地完成認(rèn)知執(zhí)行與控制，同時，大腦功能網(wǎng)絡(luò)也發(fā)生了可塑性的重組，使得該網(wǎng)絡(luò)更為優(yōu)化。此外，基礎(chǔ)實驗還證明了細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5在缺血后神經(jīng)功能障礙和認(rèn)知功能障礙的預(yù)后過程中，以及在保持突觸可塑性的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子受體維護方面具有有利影響[20]。

2.2 認(rèn)知的藥物治療 對于認(rèn)知的藥物治療，國內(nèi)外學(xué)者都在積極探索。目前，對血管性認(rèn)知障礙的常用藥物也進(jìn)行了初步分類，包括以美金剛為代表的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，以多奈哌齊、加蘭他敏（已被美國和歐洲批準(zhǔn)用于VCI治療）為代表的膽堿酯酶抑制劑(AchEI)，以尼莫地平為代表的神經(jīng)元保護劑，以西坦類藥物為代表的改善腦循環(huán)代謝藥，其是GABA的環(huán)形衍生物，僅可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起形成作用。此外，銀杏葉提取物也具有擴張動脈和毛細(xì)血管而達(dá)到改善腦循環(huán)的作用，還具有調(diào)節(jié)血脂和腦腦保護作用。還有以輔酶、肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)等的提取物為代表的腦活素，可刺激腺苷酸環(huán)化酶并增加其活性，保證神經(jīng)細(xì)胞的正常的代謝功能；以維生素(Vit)C、VitE、艾地苯醌、褪黑素、依達(dá)拉奉等為代表的抗氧化劑和自由基清除劑，都是對神經(jīng)細(xì)胞具有保護作用的代表性藥物[21]。目前，臨床在急性缺血性腦血管病早期應(yīng)用的我國自主研發(fā)的化學(xué)合成一類新藥丁苯酞被證明具有很好的神經(jīng)保護作用，在一定程度上能改善患者認(rèn)知功能[22]。在認(rèn)知藥物的選擇方面，祖國醫(yī)學(xué)顯示著得天獨厚的優(yōu)勢，很多中藥成分在改善神經(jīng)功能缺失方面證明有奇效。趙英敏[23]在以田七皂苷為君藥的自擬血塞通湯劑聯(lián)合腦蛋白水解物的觀察中發(fā)現(xiàn)，其對辨治腦卒中認(rèn)知功能障礙總有效率顯著高于單純使用腦蛋白水解物的效率。趙玲娥等[24]在以預(yù)知子為君藥的預(yù)知子湯聯(lián)合西藥和康復(fù)治療的觀察中發(fā)現(xiàn)，其對腦卒中后認(rèn)知功能障礙有較好療效。

2.3 認(rèn)知訓(xùn)練 早期康復(fù)訓(xùn)練涵蓋了許多介入技術(shù)，早期減緩神經(jīng)功能的缺損癥狀，早期采取防止并發(fā)癥的臨床策略，幫助神經(jīng)功能盡早恢復(fù)，改善局部癥狀的同時提高機體整體狀態(tài)，從而達(dá)到對腦卒中患者的認(rèn)知功能和神經(jīng)功能的治療效果[25]。但很少對早期認(rèn)知訓(xùn)練對肢體功能、日常生活活動能力及患者平衡能力改善進(jìn)行研究，認(rèn)知訓(xùn)練常采用“一對一”的訓(xùn)練模式，結(jié)合患者認(rèn)知域損害及程度的不同，個體化用于相關(guān)認(rèn)知域訓(xùn)練的方法，進(jìn)行認(rèn)知糾正。通常采用圖片、聲音、積木、模擬生活情境及心理支持、中醫(yī)針灸進(jìn)行訓(xùn)練及治療。目前，認(rèn)知訓(xùn)練常采用聯(lián)合的方式。張軍等[26]認(rèn)為，高壓氧聯(lián)合常規(guī)認(rèn)知訓(xùn)練對腦卒中認(rèn)知功能障礙是一種有效的康復(fù)治療方法，同時證明高壓氧治療在改善認(rèn)知功能方面有效。扈羅曼等[27]發(fā)現(xiàn)，肢體康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對腦卒中后認(rèn)知功能改善程度優(yōu)于單純應(yīng)用肢體康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練。此外，隨著科技的發(fā)展，經(jīng)顱直流電刺激（TDCS）[25]、計算機輔助認(rèn)知訓(xùn)練的衍生物視覺訓(xùn)練，以及強化視頻互動、虛擬現(xiàn)實技術(shù)、體感游戲等也被證明可以改善認(rèn)知功能[27-29]。目前研究數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合治療對腦卒中后患者的獲益更大。

在認(rèn)知訓(xùn)練過程中對病人認(rèn)知程度的選擇，目前也已達(dá)成共識，國內(nèi)學(xué)者研究認(rèn)知障礙的篩選標(biāo)準(zhǔn)常采用MMSE、MoCA的評分作為入組標(biāo)準(zhǔn)。MMSE常把評分值＜27分認(rèn)為患者存在認(rèn)知障礙，更為詳細(xì)的規(guī)定為文盲(未受教育)患者評分≤20分，小學(xué)文化(教育年限≤6年)患者M(jìn)MSE評分≤23分，初中及以上文化(教育年限＞6年)患者M(jìn)MSE評分≤27分，認(rèn)為認(rèn)知存在障礙。蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA)＜26分被認(rèn)為存在認(rèn)知障礙，如患者受教育年限≤12年，自動在結(jié)果加一分。扈羅曼[27]的研究中，對常規(guī)強化認(rèn)知訓(xùn)練的方式進(jìn)行了描述，如每日1次，每次訓(xùn)練60min，每周訓(xùn)練5天，持續(xù)訓(xùn)練4周，評定在訓(xùn)練開始及結(jié)束時。蔡天燕[30]采用工作人員輔助認(rèn)知訓(xùn)練，對其訓(xùn)練為每日1次，每次30min，每周5天，治療周期為4周，測評于訓(xùn)練開始、結(jié)束、結(jié)束后第30天、結(jié)束后第90天進(jìn)行認(rèn)知功能評定。大部分學(xué)者選擇對家屬進(jìn)行培訓(xùn)[27]，以督促患者認(rèn)知訓(xùn)練，并布置家庭作業(yè)，治療及測評時間也各不相同。訓(xùn)練進(jìn)程大都遵循科學(xué)、具有針對性、循序漸進(jìn)的訓(xùn)練原則，同時根據(jù)患者的功能情況及疾病階段制定有個性化的訓(xùn)練方案。

由上可以看出，不同的研究者制定的試驗方案多有不同，另外，研究者選擇的患者數(shù)量、入組一般情況、訓(xùn)練方式、評估手段等也不盡相同。我們期許將來可以開展大樣本、多中心的隨機對照研究，或試驗設(shè)計更完善的臨床薈萃分析，來進(jìn)一步驗證常規(guī)強化認(rèn)知訓(xùn)練對腦卒中患者運動功能、日常生活活動能力、平衡功能的康復(fù)療效。除此之外，為了研究常規(guī)強化認(rèn)知的最佳實施方案，在探討治療方法本身的療效外，還應(yīng)探討其與其它的康復(fù)療法實施的先后順序及聯(lián)合應(yīng)用的疊加效應(yīng)。因此，針對實驗方案的具體實施還有很多工作要做，還有許多研究要開展。

3 結(jié)語

綜上所述，隨著腦卒中后認(rèn)知功能障礙備受關(guān)注，認(rèn)知康復(fù)干預(yù)初見成效，如何進(jìn)行準(zhǔn)確階段性評定具有重要臨床意義。認(rèn)知評定手段從電生理、影像學(xué)指標(biāo)到實驗室指標(biāo)、神經(jīng)心理量表越來越健全，其中神經(jīng)心理量表的作用無可取代，但如何制訂個體化評定方案，將量表同其它實驗室、神經(jīng)電生理、影像學(xué)檢測結(jié)合評定認(rèn)知干預(yù)進(jìn)展及預(yù)后，針對認(rèn)知障礙區(qū)域及程度組合相應(yīng)量表進(jìn)行評估均鮮見相關(guān)臨床報道，還需在后續(xù)研究中進(jìn)一步完善。此外，認(rèn)知治療標(biāo)準(zhǔn)化方案也在積極探索，大腦的代償及重塑功能的基礎(chǔ)研究為開發(fā)認(rèn)知藥物治療提供理論支持，認(rèn)知訓(xùn)練也從單純的家庭指導(dǎo)到多樣式的集中強化訓(xùn)練，從訓(xùn)練單一模式拓展到多種模式、技術(shù)的組合，如何制定合理化的訓(xùn)練方案，也需在后續(xù)研究中進(jìn)一步總結(jié)。

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