中西醫(yī)治療化療藥物所治周圍神經(jīng)病變研究進(jìn)展

侯妍利，張國鐸

（重慶市中醫(yī)院腫瘤科，重慶 400021）

化療是惡性腫瘤綜合治療的重要方法，而化療藥物引起的周圍神經(jīng)病變（chemotherapy induced peripheral neuropathy，CIPN）是臨床常見的并發(fā)癥之一。引起CIPN的化療藥物主要包括鉑類、微管蛋白抑制劑（紫杉類、長春堿類等）、烷化劑、氟尿嘧啶類等，臨床大多表現(xiàn)為以肢體遠(yuǎn)端為主的對稱性感覺、運(yùn)動及自主神經(jīng)功能障礙，下肢最為多見。初期常表現(xiàn)為肢體末梢的感覺過敏和感覺異常如燒灼感、疼痛感、麻木感，逐漸出現(xiàn)感覺減退，嚴(yán)重者肢體感覺消失，肌肉萎縮而癱瘓。現(xiàn)將近年來中西醫(yī)治療CIPN的研究進(jìn)展綜述如下。

1 化療所致CIPN機(jī)制

目前引起CIPN的機(jī)制尚無定論，但大致認(rèn)為有以下幾個(gè)方面。

干擾神經(jīng)元DNA復(fù)制。代表藥物主要為鉑類、氟尿嘧啶類，McDonald等［1］通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)進(jìn)入背根神經(jīng)節(jié)的鉑類藥物，達(dá)到一定藥物蓄積濃度后，在水合作用下與神經(jīng)元DNA形成復(fù)合物從而導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。

鉑類代謝基因單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphism，SNP）差異。主要代表藥物有鉑類，SNP主要包括DNA修復(fù)酶基因多態(tài)性、藥物代謝酶基因多態(tài)性、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體等，當(dāng)鉑類進(jìn)入體內(nèi)后，因SNP基因組的作用導(dǎo)致細(xì)胞對該藥物的敏感性提高，解毒能力下降［2］。

離子通道的改變。代表藥物有鉑類、微管蛋白抑制劑等，Grolleau F等［3］認(rèn)為奧沙利鉑代謝物中，不但其草酸離子與Ca2+形成螯合物在各組織中沉積而引起肌陣攣和肌緊張，還影響細(xì)胞膜上Na+內(nèi)流，干擾細(xì)胞電活動，引起不應(yīng)期延長，感覺-運(yùn)動神經(jīng)元傳導(dǎo)亢進(jìn)，最終導(dǎo)致周圍神經(jīng)出現(xiàn)短暫的敏感性和興奮性升高。Flatters SJ等［4］認(rèn)為微管蛋白抑制劑進(jìn)入體內(nèi)與微管蛋白結(jié)合，導(dǎo)致線粒體膜上的透過性轉(zhuǎn)運(yùn)孔隙（mPTP）開放，使線粒體內(nèi)的Ca2+向胞質(zhì)擴(kuò)散，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性升高。

朗格漢斯細(xì)胞（LCs）活化。代表藥物有微管蛋白抑制劑，LCs活化后不但因其能表達(dá)氮氧化合物酶，釋放出NO，導(dǎo)致傷害性感受器變得敏感［5］，還能導(dǎo)致促炎癥因子合成增多，導(dǎo)致C纖維受體敏感化［6］。

2 西醫(yī)治療

甲鈷胺。是維生素B12在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，是蛋氨酸合成酶的輔酶，因其能夠促進(jìn)卵磷脂和神經(jīng)元的髓腔形成，故能促進(jìn)神經(jīng)生長、刺激軸突再生長［7］。又因其能轉(zhuǎn)移到神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)增加乙酰膽堿等遞質(zhì)的水平，故能夠改善神經(jīng)組織的傳遞功能［8］。陸娟［9］對30例接受含多西紫杉醇化療的乳腺癌患者給予甲鈷胺預(yù)防性用藥，連續(xù)化療6周期后觀察，加用甲鈷胺組CIPN的發(fā)生率為23.3%，明顯低于空白對照組的53.3%。黃伶茜等［10］對27例接受長春新堿化療的患者化療過程中給予甲鈷胺預(yù)防，化療4～6個(gè)周期后，CIPN的發(fā)生率（25%），明顯低于對照組的（65.4%）。

還原性谷胱甘肽。是一種三肽的非必需氨基酸，其分子結(jié)構(gòu)中含巰基（-SH），能夠阻斷神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，是體內(nèi)細(xì)胞的調(diào)節(jié)代謝物質(zhì)和生化系統(tǒng)的重要抗氧化成分，對細(xì)胞膜的完整性起到保護(hù)作用。因還原性谷胱甘肽能夠有效阻滯鉑類藥物在脊髓背根中心神經(jīng)元聚集，減輕鉑類藥物的神經(jīng)毒性，故臨床常用還原性谷胱甘肽預(yù)防CIPN發(fā)生［11］。李巖磊［12］對40例接受奧沙利鉑方案化療的患者給予還原性谷胱甘肽治療后，CIPN發(fā)生率（10%）明顯低于未使用還原性谷胱甘肽組（52.4%）。魏曉晨等［13］通過薈萃分析認(rèn)為還原性谷胱甘肽主要以降低慢性周圍神經(jīng)病變反應(yīng)為主，并不能有效降低急性病變的發(fā)生，其原因可能是還原性谷胱甘肽不能影響離子通道功能，而急性周圍神經(jīng)病變的發(fā)生主要與膜表面的Na+通道功能異常有關(guān)。

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1）。是一種含唾液酸的鞘糖脂，在哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)中豐富存在，不僅能在神經(jīng)的發(fā)生、生長、分化過程中起重要作用，還能在神經(jīng)的傳遞、組織修復(fù)、神經(jīng)元的可塑性等方面起重要作用，故認(rèn)為該藥能較好得保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)，在創(chuàng)傷性顱腦損傷、脊髓損傷、糖尿病性周圍神經(jīng)病變等運(yùn)用廣泛。何陳云等［14］對72例接受含紫杉醇聯(lián)合鉑類化療的宮頸癌或卵巢癌患者隨機(jī)分組，給予GM1的觀察組CIPN發(fā)生率為11.1%，明顯低于對照組（25%）。韓靈敏等［15］將146例接受含鉑類藥物化療的胃腸道惡性腫瘤患者隨機(jī)分為3組，結(jié)果提示聯(lián)用GM1組CIPN的發(fā)生率（20.93%）明顯低于聯(lián)用還原性谷胱甘肽組（39.29%）和對照組（46.81%）。

維生素E。又名生育酚，是脂溶性維生素，可以防止脂質(zhì)過氧化，保護(hù)細(xì)胞膜的完整性，因其自身結(jié)構(gòu)的特殊性，有較強(qiáng)的抗自由基功能，從而能夠維護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能。A.Pace等［16］研究表明在接受含順鉑化療的患者中服用維生素E的觀察組CIPN發(fā)生率（5.9%）明顯低于空白對照組（41.7%）。曹宇華等［17］將65例接受草酸鉑化療的患者隨機(jī)分為聯(lián)合維生素E的觀察組和空白組，結(jié)果提示觀察組3級CIPN的發(fā)生率（17.1%）明顯低于空白組（46.7%）。

左卡尼汀。是一種水溶性季銨類化合物，能夠促進(jìn)脂質(zhì)代謝，聯(lián)合蒽環(huán)類化療藥物可保護(hù)患者心肌細(xì)胞功能，預(yù)防和減輕心肌損傷及惡性心律失常的發(fā)生［18］。萬繼業(yè)等［19］將40例接受AC-T化療方案的乳腺癌患者隨機(jī)分為聯(lián)合左卡尼汀觀察組和單純化療對照組，經(jīng)過4個(gè)周期化療后，觀察組CIPN發(fā)生率（35%）明顯低于對照組CIPN發(fā)生率（75%）。

鈣鎂合劑。根據(jù)CIPN產(chǎn)生機(jī)制中細(xì)胞離子通道的改變可知，Ca2+能夠通過改變Na+通道的特性，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，促進(jìn)Na+通道關(guān)閉，從而降低周圍神經(jīng)的興奮性；而Mg2+通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞，抑制神經(jīng)纖維的應(yīng)急性。Xiao W等［20］在動物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)使用Ca2+通道阻斷劑（乙琥胺和加巴噴?。┟黠@減輕紫杉醇和長春堿類誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。鄭宇等［21］在用奧沙利鉑治療前輸注25%硫酸鎂4ml，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組感覺神經(jīng)毒性總發(fā)生率（13.6%）明顯低于對照組（56.5%）。

3 中醫(yī)治療

CIPN屬中醫(yī) “痹證”、“血痹”范疇。病機(jī)如汪機(jī)《醫(yī)學(xué)原理》云“有氣虛不能導(dǎo)血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養(yǎng)筋肉，以致隧澀而作麻木者”［22］。一方面因?yàn)榛熕幬锒拘暂^強(qiáng)，傷及人體正氣導(dǎo)致氣血虧虛，肌膚筋骨失于濡養(yǎng)，而麻木疼痛；另一方面正氣不足，血運(yùn)不行，日久瘀血阻絡(luò)，化療過程中外邪乘虛而入，滯留于體內(nèi)，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)閉阻而麻木。因此CIPN的病機(jī)在于氣血虧虛、經(jīng)脈瘀阻，治療多以補(bǔ)益氣血、溫經(jīng)活血通絡(luò)為主，方法包括藥物和非藥物治療。

3.1 藥物治療

黃芪桂枝五物湯。載于《金匱要略》，主要組成有黃芪、桂枝、白芍、生姜、大棗等，可益氣活血通絡(luò)，主要用于治療血痹重證。田君等［23］通過薈萃分析認(rèn)為黃芪桂枝五物湯不但能夠有效預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的發(fā)生，還能緩解化療后CIPN癥狀。王泳［24］將黃芪桂枝五物湯濃煎后用溫水稀釋對接受含奧沙利鉑化療的患者進(jìn)行手足浴，4個(gè)周期化療結(jié)束后，CIPN發(fā)生率（46.7%）明顯低于空白對照組（83.3%）?？梢婞S芪桂枝五物湯不論內(nèi)服還是外用，均能有效降低CIPN的發(fā)生。

當(dāng)歸四逆湯。載于《傷寒論》，主要組成有當(dāng)歸、桂枝、白芍、細(xì)辛、通草、甘草、大棗等，具有溫經(jīng)散寒、養(yǎng)血通脈之功效，主治血虛寒厥證。丁蓉等［25］對24例患者在接受含奧沙利鉑方案化療的同時(shí)予以當(dāng)歸四逆湯口服，4個(gè)周期后，觀察到試驗(yàn)組CIPN發(fā)生率（33.3%）明顯低于單純化療（62.5%）。朱兆承等［26］將84例化療后發(fā)生CIPN的患者隨機(jī)分為當(dāng)歸四逆湯內(nèi)服加手足洗浴觀察組和甲鈷胺加維生素B1內(nèi)服對照組。治療3周后，觀察組總有效率（80.95%）明顯高于對照組（26.19%）。

補(bǔ)陽還五湯。載于《醫(yī)林改錯(cuò)》，主要組成有黃芪、當(dāng)歸、赤芍、川芎、桃仁、紅花、地龍等，具有補(bǔ)氣活血通絡(luò)的作用。張振等［27］將該方運(yùn)用于正在接受紫衫類化療的患者中，治療4個(gè)周期后，CIPN發(fā)生率（18.2%），明顯低于單純化療組（34.9%），并且患者胃腸道不良反應(yīng)明顯減輕。魏曉晨等［28］認(rèn)為該方不但能有效減少奧沙利鉑引起的CIPN發(fā)生率，還能有效降低外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度減弱的發(fā)生率。

中藥注射液。常用如消癌平，艾迪，苦參，黃芪，康萊特，參麥注射液等。吳駐林等［29］通過對286篇中藥注射液相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行網(wǎng)格薈萃分析顯示，與單純化療對比，黃芪注射液、參麥注射液、艾迪注射液等可減少奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生，且黃芪注射液優(yōu)于其他中藥注射液。

3.2 非藥物治療

針灸治療。張奇文等［30］檢索2005年至2015年10年間運(yùn)用針灸治療CIPN發(fā)表的論文102篇，其中選取穴位多以足三里、合谷、曲池、太沖、八風(fēng)、三陰交等為主，以針刺、電針、穴位注射應(yīng)用最為廣泛。許煒茹等［31］將64例因紫杉醇或奧沙利鉑引起CIPN的患者隨機(jī)分為針刺組和西藥組，針刺組取穴以合谷、太沖、足三里、氣海、曲池等為主。結(jié)果針刺組感覺神經(jīng)障礙緩解率（66.7%），明顯高于西藥組（40%）。孫賢俊等［32］將66例接受含奧沙利鉑化療后發(fā)生CIPN的患者隨機(jī)分為電針加還原性谷胱甘肽觀察組和還原性谷胱甘肽對照組，主穴選取足三里、關(guān)元、血海。治療14天后治療組總有效率及治愈率分別為76.5%、50%，對照組46.9%、25%。

超聲藥物透入療法。是一種利用超聲波將藥物通過完整的皮膚透入體內(nèi)的治療方法，可同時(shí)發(fā)揮超聲波的溫?zé)崂懑熜?yīng)，并促進(jìn)藥物進(jìn)入體內(nèi)，發(fā)揮藥物的穴位刺激和治療作用。張國鐸等［33］選取內(nèi)關(guān)、足三里等穴位通過超聲將黃芪注射液透入體內(nèi)的方法運(yùn)用于接受奧沙利鉑化療的消化道腫瘤患者中，6個(gè)周期化療結(jié)束后觀察，發(fā)現(xiàn)CIPN的發(fā)生明顯降低。

4 總 結(jié)

由于CIPN的發(fā)生機(jī)制尚不十分明了，目前臨床主要以預(yù)防為主，如用藥期間的保暖防護(hù)，或使用藥物預(yù)防，但藥物療效不確切，還可能引起更多不良反應(yīng)。中醫(yī)治療有效，但觀察樣本量較小，缺乏隨機(jī)雙盲大樣本的多中心臨床研究。同時(shí)，多限于臨床報(bào)道，對中醫(yī)治療的作用機(jī)制、神經(jīng)電生理基礎(chǔ)及分子基因水平的研究較少。