術(shù)后譫妄發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展*

王春杰，邱 頤

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院）

術(shù)后譫妄是一種因手術(shù)應(yīng)激導(dǎo)致的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，表現(xiàn)為術(shù)后急性、非特異性的意識(shí)水平、注意力、認(rèn)知能力的改變和睡眠覺(jué)醒周期紊亂等為特點(diǎn)的急性神經(jīng)精神綜合征，老年患者較為多見(jiàn)，多種因素可以造成譫妄患者認(rèn)知及行為上的改變。到目前為止，對(duì)譫妄的發(fā)病機(jī)制及病理生理學(xué)變化還沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論，本文從炎癥因子、神經(jīng)遞質(zhì)、生物節(jié)律等幾個(gè)研究方面對(duì)術(shù)后譫妄的可能發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)

手術(shù)本身、外科創(chuàng)傷、感染、失血、缺氧及某些麻醉藥物的使用等可激活外周炎癥反應(yīng)，并通過(guò)多種途徑作用于大腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞，使大腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生某些細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)。神經(jīng)炎癥因子可以破壞血腦屏障，并抑制神經(jīng)元興奮和突觸傳遞，造成血管周圍水腫，使腦血流量減少和氣體交換障礙，促使術(shù)后譫妄的發(fā)生。最早有尸檢病例對(duì)照研究顯示，在對(duì)譫妄和非譫妄患者大腦中海馬、額葉皮質(zhì)、腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行免疫組化觀察發(fā)現(xiàn)，其星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞(HLA-DR和CD68)活化程度及炎性介質(zhì)表達(dá)不同[1]，進(jìn)一步佐證了譫妄的神經(jīng)炎癥這一機(jī)制。

一項(xiàng)臨床病例收集分析顯示，促炎細(xì)胞因子水平增高是術(shù)后譫妄的危險(xiǎn)因素，預(yù)測(cè)術(shù)后譫妄患者血漿白細(xì)胞介素-2(interleukin，IL-2)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-a，TNF-α)最佳的界定濃度分別是907.5U/ml和10.95ng/L[2]。有人采用前瞻性隊(duì)列研究，選擇年齡≥60歲非心臟手術(shù)患者338例，研究血漿IL-6水平和術(shù)后譫妄的關(guān)系，結(jié)果表明，術(shù)后譫妄發(fā)生率為14.8%，血漿IL-6濃度升高增加了術(shù)后譫妄發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3]。有人探討體外循環(huán)下心臟手術(shù)患者血漿中可溶性IL-2受體(soluble in terleukin 2 receptor，sIL-2R)與術(shù)后譫妄的關(guān)系，檢驗(yàn)結(jié)果表明，血漿sIL-2R濃度在術(shù)后24h降低，隨后升高；采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后第3、4、5天譫妄分級(jí)量表(delirium rating scale，DRS)譫妄評(píng)分高的患者術(shù)后24h血漿slL-2R濃度明顯升高[4]。有學(xué)者提出，術(shù)后譫妄與大腦促炎和抗炎介質(zhì)釋放失衡有關(guān)，尤其是抗炎介質(zhì)的減少。有人證實(shí)，行髖部骨折復(fù)位發(fā)生譫妄的老年患者，其腦脊液FMS樣酪氨酸激酶-3(FMS-like tyrosine kinase-3，F(xiàn)LT-3)、IL-1受體拮抗劑、IL-6濃度明顯降低[5]。外周組織中產(chǎn)生的炎癥因子通過(guò)迷走神經(jīng)傳入等方式傳到腦組織，誘發(fā)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的炎癥因子，進(jìn)而引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致譫妄的發(fā)生。

有學(xué)者提出術(shù)后譫妄的發(fā)生是否與炎性介質(zhì)的基因突變相關(guān)。有人采用前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)，IL-6基因多態(tài)性(Rsl800697、rsl800797)、IL-6R基因多態(tài)性(rs8192284)、IL-8基因多態(tài)性(rs4073)與譫妄的發(fā)生無(wú)關(guān)[6]。

2 神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說(shuō)

應(yīng)激可以激活全身炎癥反應(yīng)，使下丘腦-垂體-腎上腺軸的反應(yīng)性增高，生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1軸的抑制作用減弱，促使術(shù)后譫妄的發(fā)生。也有研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1與譫妄兩者間不存在相關(guān)性[7]。因此，還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與沒(méi)有發(fā)生譫妄的患者相比，譫妄患者術(shù)后血漿皮質(zhì)醇濃度明顯升高，且譫妄患者皮質(zhì)醇水平較基礎(chǔ)值上升幅度更大[8]。還有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后譫妄患者的血漿及腦脊液內(nèi)的皮質(zhì)醇明顯增加[9]。

有學(xué)者研究了行心臟手術(shù)的患者，發(fā)生術(shù)后譫妄者，其血漿皮質(zhì)醇濃度明顯升高[10]。血漿中高水平的糖皮質(zhì)激素具有可以引起神經(jīng)元功能障礙，抑制神經(jīng)細(xì)胞的可塑性和神經(jīng)角質(zhì)細(xì)胞的增生，促進(jìn)炎癥細(xì)胞遷移和炎癥因子的產(chǎn)生，使氧自由基生成增加，增強(qiáng)氧自由基的作用，加劇細(xì)胞骨架蛋白的分解，抑制葡萄糖向神經(jīng)元細(xì)胞運(yùn)輸?shù)榷喾N毒性作用，還可以促進(jìn)單胺循環(huán)，進(jìn)而活化5-羥色胺、去甲腎上腺素，增加多巴胺，減少乙酰膽堿的水平。多變量分析提示，血漿中高水平的皮質(zhì)醇是術(shù)后發(fā)生譫妄的危險(xiǎn)因素[11]，但具體機(jī)制并沒(méi)有闡述。

3 神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)

有學(xué)者認(rèn)為，譫妄與炎癥系統(tǒng)和乙酰膽堿能系統(tǒng)的相互作用有關(guān)。腦內(nèi)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能障礙可能是主要的致病基礎(chǔ)，其中以膽堿能系統(tǒng)尤為重要，急性炎癥反應(yīng)可造成乙酰膽堿活性降低而誘發(fā)譫妄患者出現(xiàn)認(rèn)知損害。有實(shí)驗(yàn)研究顯示，譫妄患者術(shù)前血漿膽堿酯酶濃度與CRP及促炎/抗炎因子比值變化有明確的相關(guān)性[12]。

有研究顯示，術(shù)后譫妄患者血漿抗膽堿能活性(serum anticholinergic activity，SAA)水平較非譫妄患者明顯升高[13]。乙酰膽堿對(duì)記憶、學(xué)習(xí)和注意力有加強(qiáng)作用，它的缺乏會(huì)影響到譫妄的多個(gè)方面，導(dǎo)致幻覺(jué)和妄想。而膽堿能藥物能逆轉(zhuǎn)譫妄，這也正是對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)最有支持性的依據(jù)。這僅僅說(shuō)明膽堿能系統(tǒng)的作用，除了膽堿能系統(tǒng)外，其它遞質(zhì)也會(huì)發(fā)生變化，表現(xiàn)為血漿多巴胺、去甲腎上腺素及谷氨酸釋放增多，γ-氧基丁酸、 組胺及5-羥色胺增多或減少。腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)的失調(diào)可能是譫妄的主要致病基礎(chǔ)[14]，而其它遞質(zhì)的變化是否與譫妄的發(fā)生有關(guān)及其機(jī)制，還有待進(jìn)一步的研究。有研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GABA的水平下降會(huì)導(dǎo)致譫妄的發(fā)生。

4 生物節(jié)律學(xué)說(shuō)

研究表明，術(shù)后譫妄患者可出現(xiàn)睡眠減少、睡眠破碎、睡眠-覺(jué)醒周期紊亂。而在調(diào)節(jié)生物節(jié)律方面，褪黑素起了重要作用，褪黑素分泌失調(diào)，促使術(shù)后譫妄的發(fā)生。一項(xiàng)研究顯示，術(shù)后送入ICU的患者，術(shù)前血漿褪黑素濃度無(wú)明顯差別，發(fā)生譫妄的患者術(shù)后1h血漿褪黑素濃度明顯降低，因此認(rèn)為術(shù)后1h血漿褪黑素水平降低是譫妄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。有臨床實(shí)驗(yàn)表明，術(shù)前使用褪黑素的患者術(shù)后發(fā)生譫妄的明顯減少，而術(shù)后發(fā)生譫妄的患者使用褪黑素治療的有效率是58.06%[16]。還有臨床實(shí)驗(yàn)可以佐證這一結(jié)論，術(shù)前使用褪黑素可以減少術(shù)后譫妄的發(fā)生[17]。所以，給我們的啟示是可將外源性褪黑素用于術(shù)后譫妄的預(yù)防和治療。目前，已經(jīng)有褪黑素受體(MTl/MT2)的激動(dòng)劑右佐匹克隆的少數(shù)病例和小樣本的臨床研究，有人報(bào)道過(guò)治療成功的病例[18]，但缺少相應(yīng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

5 高齡學(xué)說(shuō)

多項(xiàng)研究表明，高齡是術(shù)后譫妄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。老年人生理儲(chǔ)備減少，手術(shù)應(yīng)激下更容易發(fā)生術(shù)后譫妄。有人認(rèn)為這可能與老年人病理生理的改變有關(guān)：老年患者腦組織中局部微血管減少、血管密度降低、血管再生減少、微小梗塞及出血等會(huì)造成腦血流量的減少；神經(jīng)元的缺失(尤其是在藍(lán)斑和黑質(zhì)體)；大腦氧供減少，造成乙酰膽堿生成減少；褪黑素分泌減少；應(yīng)激下神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的改變；大腦氧化代謝速率降低；腦結(jié)構(gòu)完整性降低，導(dǎo)致葡萄糖攝取障礙。此外，認(rèn)知儲(chǔ)備降低、免疫衰老導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌增多、藥物(抗膽堿藥、阿片類、苯二氮革類、非甾體抗炎藥等)敏感性增加也與患者的認(rèn)知障礙有關(guān)。有研究顯示，65歲以上老年患者隨著年齡增長(zhǎng)，譫妄發(fā)生率逐年增高[20]。

6 相關(guān)基因?qū)W說(shuō)

6.1 多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（SLC6A3） 多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transporter，DAT）在保存多巴胺神經(jīng)元的特性方面起重要作用。一項(xiàng)對(duì)老年髖部骨折患者的 DNA分析研究顯示，在DRD2受體及SLC6A3的多態(tài)性表型中，SLC6A3基因rs393795上的AA表型在譫妄的發(fā)生過(guò)程中起保護(hù)作用，而rs6276、rs6277和rs2734839與譫妄的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。有研究發(fā)現(xiàn)，髖部骨折患者SLC6A3或DRD2基因多態(tài)性與譫妄的發(fā)生有關(guān)[16]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在SLC6A3基因上的7個(gè)SNPs與譫妄的發(fā)生具有相關(guān)性，它們通過(guò)影響多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，降低了腦內(nèi)多巴胺的基礎(chǔ)量，從而增加譫妄的發(fā)生[21]。

6.2 N甲基D天冬氨酸（NMDA）受體基因 NMDA受體涉及學(xué)習(xí)、記憶、神經(jīng)發(fā)育及可塑性。有研究發(fā)現(xiàn)，NMDA受體3A基因(GRIN3A)AG單倍型是術(shù)后譫妄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。

6.3 5-HT受體基因 目前，尚沒(méi)有足夠的證據(jù)證明其在譫妄的發(fā)生、發(fā)展中起作用[23]。

7 麻醉藥物藥理學(xué)機(jī)制學(xué)說(shuō)

有關(guān)說(shuō)法認(rèn)為，麻醉前和麻醉中使用的多種藥物可以通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)細(xì)胞膜受體、離子通道、腦血供及腦代謝等許多環(huán)節(jié)引發(fā)神經(jīng)功能障礙，進(jìn)而可發(fā)生譫妄。其中包括常用的抗膽堿藥物阿托品、鹽酸戊乙奎醚（長(zhǎng)托寧），經(jīng)典的靜脈麻醉藥氯胺酮，苯二氮類藥咪達(dá)唑侖、地西泮、勞拉西泮[24]。

8 其它

8.1 S100B蛋白 S100B蛋白是星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的一種鈣結(jié)合蛋白，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)，腦脊液和血漿中SIOOB蛋白產(chǎn)生增多。多變量分析表明，血漿高水平SIOOB蛋白是術(shù)后譫妄發(fā)生的獨(dú)立生物標(biāo)記[11]。有學(xué)者證實(shí)，行髖部骨折手術(shù)發(fā)生術(shù)后譫妄的患者血漿中S100B蛋白水平較非譫妄患者明顯升高[25]。也有研究表明，術(shù)后譫妄患者腦脊液中S100B蛋白明顯升高[26]。還有人認(rèn)為，譫妄的發(fā)生與凋亡導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷有關(guān)[27]。

8.2 腦血供、代謝紊亂 各種引起譫妄的原因，如營(yíng)養(yǎng)不良、感染、戒斷反應(yīng)、急性血管性疾病等會(huì)造成腦局部缺血，從而使腦內(nèi)氧供降低，從而引起氧化代謝不充分，導(dǎo)致腦功能障礙，這就成為術(shù)后譫妄的器質(zhì)性病因。某些毒素（如尿素、乙醇等）可損害腦細(xì)胞的代謝功能，使細(xì)胞相互交換信息的能力下降，細(xì)胞從非皮質(zhì)結(jié)構(gòu)接受信息的能力受損，進(jìn)而導(dǎo)致譫妄。

8.3 載脂蛋白（eapolipoprotein E，ApoE） 有研究顯示，ApoE e4等位基因與術(shù)后譫妄相關(guān)，并且有可能導(dǎo)致譫妄時(shí)間的延長(zhǎng)，但機(jī)制尚不清楚。

9 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，譫妄的幾個(gè)發(fā)病機(jī)制是相互補(bǔ)充、相互交叉、相互影響的，單一的理論并不足以解釋術(shù)后譫妄的病因?qū)W及臨床表現(xiàn)。術(shù)后譫妄的發(fā)病機(jī)制缺乏單一的共同通路，使得臨床上缺乏有效的預(yù)防和治療措施，相信隨著研究的不斷深入，其發(fā)病機(jī)制將會(huì)逐漸變得清晰，從而為臨床對(duì)譫妄的預(yù)防及治療提供有效措施。