應(yīng)用鹿瓜多肽注射液治療的頸椎病患者的臨床特征與聯(lián)合用藥研究

韓濤，謝雁鳴，黎元元*，張寅，莊嚴

頸椎病是關(guān)于頸椎疾患及其綜合征的一類疾病，是以退行性病理改變?yōu)榛A(chǔ)的疾病，又稱頸椎綜合征［1］。第二屆頸椎病專題座談會報告顯示，我國頸椎病患病率為17.3%［2］。鹿瓜多肽注射液是一種滅菌水溶液，是由梅花鹿骨骼及甜瓜干燥成熟種子分別提取后制成，經(jīng)研究證實其主要組分為骨誘導(dǎo)多肽類生物因子，除此之外還包括多種游離氨基酸、有機鈣、磷離子等，可有效改善頸椎病患者的病變［3］。隨著網(wǎng)絡(luò)信息化管理的崛起，醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）的應(yīng)用越來越廣泛，其可以通過電子計算機等設(shè)備，將患者的診療信息和行政管理信息提供給各醫(yī)院部門，HIS的建立將會完善醫(yī)院的數(shù)字信息化建設(shè)，提高醫(yī)生、醫(yī)院乃至整個社會醫(yī)療系統(tǒng)的效率，并且能夠更加快捷地整理、挖掘醫(yī)療資料信息［4］。為了解真實世界中應(yīng)用鹿瓜多肽注射液治療的頸椎病患者的臨床特征與聯(lián)合用藥情況，本研究分析了2004年2月—2014年11月全國23家大型三級甲等醫(yī)院HIS中使用鹿瓜多肽注射液治療的頸椎病患者的臨床信息，以期為頸椎病的臨床治療及尚存在問題提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究數(shù)據(jù)來源于2004年2月—2014年11月全國23家大型三級甲等醫(yī)院HIS，從中選取使用鹿瓜多肽注射液治療的頸椎病患者2 901例的臨床信息［4］。納入標(biāo)準：（1）使用藥物包括鹿瓜多肽注射液；（2）診斷為頸椎病。排除標(biāo)準：（1）排除頸椎腫瘤、肩周炎及腦部、心血管、眼、耳、喉、食管等病變者；（2）排除妊娠期或哺乳期婦女。本研究所有患者均知情同意，并簽署保密協(xié)議。

1.2 資料收集與整理 資料收集：基于HIS一般信息表，收集了患者的一般信息，包括性別、年齡、入院科室；基于HIS診治信息表，收集患者的臨床信息，包括患病特征、入院/出院診斷、合并癥、中醫(yī)診斷、用藥情況［5］。資料整理：（1）因數(shù)據(jù)來源于多家醫(yī)院且各醫(yī)院的診斷標(biāo)準不同，為便于分析，參照疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計分類（第10次修訂本）（ICD-10）［6］對西醫(yī)診斷信息進行規(guī)范化，參照《中醫(yī)診斷學(xué)》［7］對中醫(yī)診斷信息進行規(guī)范化。（2）藥品名稱規(guī)范化方法為：參照《中華人民共和國藥典》［8］將西藥商品名稱轉(zhuǎn)化為化學(xué)名稱，并將相同名稱進行合并；參照《新編藥物學(xué)》［9］將藥物按照相同的作用機制進行分類。

1.3 統(tǒng)計方法 采用 SPSS 18.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。一般信息和合并癥情況采用描述性統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以相對數(shù)表示；采用頻數(shù)分析法統(tǒng)計各藥物的使用頻次，采用Apriori 算法建立模型，通過 Clementine 12.0對數(shù)據(jù)進行關(guān)聯(lián)分析并繪制可視化網(wǎng)絡(luò)圖。關(guān)聯(lián)規(guī)則以A→B的形式的蘊涵式呈現(xiàn)，受到支持度與置信度的雙重約束。支持度表示兩件事情同時發(fā)生的概率；置信度表示一件事情的發(fā)生可以推斷另一件事情發(fā)生的概率。提升度表示同時使用A與B藥物的比例與不使用A藥物的同時使用B藥物的比例之比。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般信息 共納入患者2 901例，有2 744例患者記錄了性別，其中男1 363例（49.7%），女1 381例（50.3%）；2 901例患者記錄了年齡，中位年齡53（13）歲，其中45～64歲1 726例（59.5%）；2 204例患者記錄了入院科室，其中骨科1 439例（65.3%）；2 901例患者記錄了入院方式，其中門診入院2 419例（83.4%，見表1）。

表1 頸椎病患者的一般信息Table 1 Baseline characteristics of the patients with cervical spondylosis

2.2 患者的臨床特征 2 901例頸椎病患者均記錄了合并癥，發(fā)生率排在前3位的分別為腰椎間盤突出癥（9.6%）、骨折（8.7%）、高血壓（6.0%，見表2）。253例患者記錄了中醫(yī)證型，其中氣滯血瘀證136例（53.8%），肝腎虧虛證83例（32.8%），痰瘀證8例（3.2%），氣血虧虛證6例（2.4%），濕熱證6例（2.4%），血瘀證4例（1.6%），腎虛證3例（1.2%），氣虛血瘀證2例（0.8%），風(fēng)寒證1例（0.4%），寒濕證1例（0.4%），氣陰兩虛證1例（0.4%），濕熱蘊毒證1例（0.3%），陰虛證1例（0.3%）。

2.3 患者用藥情況

2.3.1 鹿瓜多肽注射液用藥情況 2 840例患者記錄了鹿瓜多肽注射液給藥方式為靜脈點滴，其中每天用藥劑量為＜8 ml 190例（6.7%），8～12 ml 1 874例（66.0%），13～36 ml 776例（27.3%）；用藥療程在 1～3 d為2 316例（81.6%），4～7 d為437例（15.4%），8～14 d為83例（2.9%），15～28 d為4例（0.1%）。

2.3.2 鹿瓜多肽注射液聯(lián)合中、西藥使用情況 2 901例患者記錄了鹿瓜多肽注射液聯(lián)合中、西藥使用情況，使用率排在前3位的西藥分別為甲鈷胺（41.4%）、腺苷鈷胺（38.1%）、甘露醇（22.1%），排在前3位的中藥分別為頸舒顆粒（22.1%）、金天格膠囊（18.4%）、強骨膠囊（10.0，見表3）；使用率排在前3位的西藥藥理作用類別分別為抗生素（50.6%）、營養(yǎng)神經(jīng)藥（45.8%）、高滲脫水藥（44.8%），排在前3位的中藥類別分別為活血化瘀劑（59.2%）、補腎壯骨劑（33.3%）、清熱解毒劑（13.7%，見表4）。

2.3.3 鹿瓜多肽注射液聯(lián)合中、西藥使用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，在鹿瓜多肽注射液+2類西藥、鹿瓜多肽注射液+2類中藥的組合方式中，支持度排在首位的分別為鹿瓜多肽注射液+腎上腺素注射液+多巴胺、鹿瓜多肽注射液+生脈注射液+參附注射液（見表5）；在鹿瓜多肽注射液+2類別西藥、鹿瓜多肽注射液+2類別中藥的組合方式中，支持度排在首位的分別為鹿瓜多肽注射液+抗酸及抗?jié)兯?抗休克藥、鹿瓜多肽注射液+清熱解毒劑+活血化瘀劑（見表6）。鹿瓜多肽注射液與使用率前5位中、西藥聯(lián)合使用的可視化網(wǎng)絡(luò)圖見圖1；鹿瓜多肽注射液與使用率前5位中、西藥類別聯(lián)合使用的可視化網(wǎng)絡(luò)圖見圖2。

表2 發(fā)生率排在前10位的合并癥（n=2 901）Table 2 Top 10 concomitant disorders in the patients with cervical spondylosis

表3 與鹿瓜多肽注射液聯(lián)合使用的使用率排在前10位的中、西藥情況（n=2 901）Table 3 Top 10 drugs(both Chinese and western drugs) used in combination with Lugua polypeptide injection

3 討論

柯尊華等［10］對近年來國內(nèi)外文獻進行了查閱，發(fā)現(xiàn)頸椎病發(fā)病特征已向患病率高和低齡化轉(zhuǎn)變。劉軍泉［11］在對1 620例學(xué)生進行調(diào)查時發(fā)現(xiàn)，頸椎影像學(xué)檢查異常者171例，體查陽性征為304例。劉洪濤等［12］對青少年人群調(diào)查時發(fā)現(xiàn)，頸椎生理曲度的改變是青少年頸椎病診斷的重要指征與客觀指標(biāo)。第三屆全國頸椎病專題座談會提出，頸椎病是指頸椎椎體間的椎間盤發(fā)生退行性改變，并且使周圍的組織結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，并出現(xiàn)相應(yīng)的影像學(xué)變化的臨床表現(xiàn)一類疾?。?3］。其主要原因在于慢性勞損，如睡覺姿勢不當(dāng)、運動方法不對等。有研究指出，長期低頭姿勢會進一步加重頸椎病的發(fā)病，養(yǎng)成良好的工作和生活習(xí)慣有利于頸椎病的防治［11］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用鹿瓜多肽注射液的頸椎病患者年齡多為45～64歲，且男性患者和女性患者在數(shù)量上的比例接近于1∶1。

表4 與鹿瓜多肽注射液聯(lián)合使用的使用率排在前10位的中藥、西藥類別情況（n=2 901）Table 4 Top 10 categories of both Chinese and western drugs used in combination with Lugua polypeptide injection

表5 鹿瓜多肽注射液與2類中、西藥不同使用情況的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（前5位，%）Table 5 Association rule analysis results of top 5 used combinations of Lugua polypeptide injection + 2 types of western/Chinese drugs

表6 鹿瓜多肽注射液與2類別中、西藥不同使用情況的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（前5位，%）Table 6 Association rule analysis results of top 5 used combinations of Lugua polypeptide injection + 2 categories of western / Chinese drugs

圖 1 鹿瓜多肽注射液與使用率前5位中、西藥聯(lián)合使用的可視化網(wǎng)絡(luò)圖Figure 1 Visualized network image of the top 5 Chinese/western drugs used in combination with Lugua polypeptide injection

圖 2 鹿瓜多肽注射液與使用率前5位中、西藥類別聯(lián)合使用的可視化網(wǎng)絡(luò)圖像Figure 2 Visualized network image of the top 5 categories of Chinese/western drugs used in combination with Lugua polypeptide injection

鹿瓜多肽注射液可以促進骨的代謝功能，使成骨細胞大量增殖，從而加快新骨形成，其所含有的各種生物因子及提取物等成分不僅可以使血液循環(huán)得以改善，而且會進一步增加機體抗感染、鎮(zhèn)痛等作用［14］。李章華等［15］的研究發(fā)現(xiàn)，在骨折愈合過程中將合成和分泌出骨形態(tài)蛋白-2（BMP-2）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），而鹿瓜多肽注射液能通過調(diào)節(jié)以上物質(zhì)來促使骨原細胞的增殖和成骨細胞、軟骨細胞的分化。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臨床上使用鹿瓜多肽注射液常與活血化瘀劑（紅花注射液） 、補腎壯骨劑（仙靈骨葆膠囊）、抗生素（頭孢唑啉）、營養(yǎng)神經(jīng)藥（甲鈷胺）高滲脫水藥（甘露醇）、鎮(zhèn)痛藥（利多卡因注射液） 合用。這與頸椎病的發(fā)病原因相關(guān)，中醫(yī)學(xué)認為頸項部是眾經(jīng)脈絡(luò)所行之處，任一原因皆可導(dǎo)致頸項部氣血運行受阻，氣滯血瘀，阻塞經(jīng)絡(luò)，發(fā)生頸部疼痛，即“不通則痛”，進而導(dǎo)致體內(nèi)清氣不升，腦髓失養(yǎng)，故而頸椎病有頸背疼痛、上下肢無力、頭暈、惡心、嘔吐等臨床癥狀?；钛?、補腎壯骨等中藥可以使血液循環(huán)改善，使疼痛緩解。頸椎病屬于中醫(yī)學(xué) “項強” “弦暈”等范疇，其疼痛、麻木等癥狀常放射至肩、臂等部位。本病的癥候主要以肝腎不足為主，外由風(fēng)寒濕等邪侵襲所致?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·藏象論》曰：“肝者，罷極之本，魂之居也，其華在爪，其充在筋，以生血氣。”肝藏血，腎藏精，精血同源，且肝主筋，腎主骨，肝血及腎精的任一虧虛都將會導(dǎo)致頭暈耳鳴、肢體麻木、關(guān)節(jié)拘急不利及骨質(zhì)異常一系列癥狀。故用補腎強骨之藥使肝血腎精充足，則骨生髓得利，頭暈耳鳴、肢體麻木等癥狀消除［16］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為頸椎病的發(fā)病機制主要有3個因素：一是局部所受到的外界作用力；二是頸椎關(guān)節(jié)自身的不固定性；三是血流動力學(xué)因素。而脫水藥、抗生素等的使用可以減輕對神經(jīng)和血管等的壓迫，從而消炎止痛，使頭暈、惡心、嘔吐等癥狀得以緩解或消除［17］?；钛?、補腎壯骨等藥具有疏通血管、強壯腰膝等作用，高滲脫水藥對因頸椎病而出現(xiàn)的惡心、嘔吐等癥狀具有較好的緩解療效，上述合并用藥規(guī)則與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對頸椎病的認識相符合。

鹿瓜多肽注射液說明書中記載靜脈滴注8～12 ml/d，10～15 d為1個療程或遵醫(yī)囑。根據(jù)HIS數(shù)據(jù)庫信息及參照藥品說明書，有34.0%的頸椎病患者不符合使用鹿瓜多肽注射液單日用藥劑量，與說明書使用劑量不相符合的情況在臨床中比較常見。說明書是臨床醫(yī)生在臨床用藥中的參考標(biāo)準，是通過大量嚴格的臨床試驗得出的，是臨床規(guī)范及安全性用藥的可靠保證［18］。上述未按說明書使用劑量的治療方法是否會存在安全隱患，對頸椎病的治療是否有明顯療效，還需進一步深入研究［19］。

本研究是基于HIS數(shù)據(jù)庫中的挖掘分析，其中存在的數(shù)據(jù)脫落、數(shù)據(jù)的不一致性及數(shù)據(jù)的重復(fù)性等一系列因素，勢必會對數(shù)據(jù)分析結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，頸椎病患者的合并癥復(fù)雜，導(dǎo)致其聯(lián)合用藥較多，僅依靠關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出的鹿瓜多肽治療頸椎病的常見聯(lián)合用藥方案不能作為有效、可靠的參考和使用方案，在未來的研究中，還需進一步與臨床實際相結(jié)合，更深層次地開展該組合方案的一系列臨床可靠性分析，以期更好地為臨床用藥提供更加有效的參考。

作者貢獻：韓濤撰寫論文、成文；謝雁鳴、黎元元、張寅、莊嚴進行試驗設(shè)計與實施、資料收集與整理并進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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