CYP2C19基因多態(tài)性及與其代謝相關(guān)藥物的研究

徐曉晨　劉躍輝 塔娜　黎雨珊　張東威

[摘要] 細(xì)胞色素P450 酶系（CYP450）是人體內(nèi)參與藥物代謝的主要酶，CYP2C19是細(xì)胞色素P450 酶系中的一種。臨床上多種藥物在體內(nèi)代謝時，均需要CYP2C19酶的參與。許多研究顯示，CYP2C19酶的活性受CYP2C19基因多態(tài)性的影響。本文就CYP2C19基因多態(tài)性及其在體內(nèi)參與幾種藥物的代謝情況進(jìn)行分析與總結(jié)。

[關(guān)鍵詞] CYP2C19基因多態(tài)性；藥物代謝；氯吡格雷；質(zhì)子泵抑制劑

[中圖分類號] R446.11 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）01-0165-04

Study on CYP2C19 gene polymorphism and its metabolism-related drugs

XU Xiaochen LIU Yuehui TA Na LI Yushan ZHANG Dongwei

Department of Neurology， Affiliated Hospital of Inner Mongolia University for the Nationalities， Tongliao 028000， China

[Abstract] Cytochrome P450 enzyme system（CYP450） is the main enzyme involved in drug metabolism in the human body， and CYP2C19 is one of the cytochrome P450 enzymes. Clinically， when a variety of drugs are involved in vivo metabolism， they need the participation of CYP2C19 enzyme. Many studies have shown that the activity of CYP2C19 enzyme is affected by the CYP2C19 gene polymorphism. This article analyzes and summarizes the CYP2C19 gene polymorphism and its metabolic profile in several drugs in vivo.

[Key words] CYP2C10 gene polymorphism； Drug metabolism； Clopidogrel； Proton pump inhibitor

臨床上許多患有同一疾病的個體在應(yīng)用同種藥物時藥物的療效可能存在差異，可能與患者的遺傳，非遺傳宿主因素（年齡、性別、病理生理?xiàng)l件等因素）相關(guān)，也可能與環(huán)境因素（飲食、吸煙等情況）相關(guān)[1]，還可能與藥物代謝的個體差異有關(guān)。其中細(xì)胞色素P450酶系（CYP450）是人體內(nèi)參與藥物代謝的主要酶，約參與臨床70%～80%的藥物代謝的Ⅰ期反應(yīng)[2]，即藥物在酶的作用下進(jìn)行氧化、還原和水解反應(yīng)的過程。CYP2C19酶約占細(xì)胞色素P450 酶系的20%[3]。CYP2C19酶的活性不僅僅與遺傳多態(tài)性相關(guān)，還與其他一些外在因素相關(guān)，但遺傳多態(tài)性在其中占主要地位。根據(jù)藥物代謝能力的不同，通常將臨床上的患者分為四種表型，超強(qiáng)代謝型（UM）、強(qiáng)代謝型（EM）、中間代謝型（IM）和弱代謝型（PM）。本文就CYP2C19基因多態(tài)性及與其代謝相關(guān)的幾種不同藥物進(jìn)行研究和分析。

1 CYP2C19基因及其多態(tài)性

CYP2C19酶又稱S-美芬妥英羥化酶，是1993年在S-美芬妥英羥化代謝的研究中被發(fā)現(xiàn)的[4]，是參與人體內(nèi)主要藥物代謝的酶類之一，其存在于肝微粒體上，約參與代謝的藥物約占全部藥物代謝的10%～12%[3]。CYP2C19編碼的基因位于人類第10號染色體的q24，1-q24，3[5]，包含了9個外顯子和8個內(nèi)含子。迄今為止已確定CYP2C19基因存在30多個等位基因的突變體[6]，其中大多數(shù)等位基因編碼部分或全部活性喪失的酶[7-8]。CYP2C19*1被認(rèn)為是編碼正常酶活性的野生型。CYP2C19*2、CYP2C19*3為主要突變基因型，所表達(dá)的酶活性減低[1]，占無功能基因的95%[9]。CYP2C19*2是由于外顯子5第681位堿基發(fā)生G>A突變，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄時出現(xiàn)錯誤；而CYP2C19*3是由于外顯子4第636位堿基發(fā)生G>A突變，提前產(chǎn)生終止密碼子，造成翻譯過程的意外終止[10]，最終都可導(dǎo)致酶的失活。2006年，Sim等命名的CYP2C19*17被認(rèn)為可以增強(qiáng)酶的活性[11]。CYP2C19基因存在種族與地區(qū)的差異，多項(xiàng)研究顯示CYP2C19*2等位基因在中國人群、美國黑人、大洋洲人群中所占比例較高，CYP2C19*3等位基因相較CYP2C19*2等位基因突變頻率低，但其在日本人群、中國人群中出現(xiàn)頻率仍高于其他地區(qū)。CYP2C19*17等位基因在地中海歐洲及中東地區(qū)人群中出現(xiàn)更為頻繁[12]。CYP2C19基因除在不同種族中存在差異外，在我國各民族人群中也有不同。

2 CYP2C19基因多態(tài)性與藥物代謝的關(guān)系

2.1 氯吡格雷

氯吡格雷是噻吩吡啶類的抗血小板聚集藥物，在1997年時被美國FDA認(rèn)定為缺血性腦卒中、心肌梗死等疾病二級預(yù)防的理想藥物。其在體外無活性，在體內(nèi)經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶系可使小部分氯吡格雷轉(zhuǎn)化為具有活性的代謝產(chǎn)物，通過阻斷二磷酸腺苷（ADP）受體抑制血小板聚集，進(jìn)而起到阻止病理性血栓形成的作用。細(xì)胞色素P450酶系中CYP2C19酶是氯吡格雷在機(jī)體內(nèi)代謝的關(guān)鍵酶，而CYP2C19酶的活性受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，因此對于氯吡格雷的藥物代謝動力學(xué)及藥效學(xué)反應(yīng)取決于其基因的多態(tài)性[13]。影響血小板的聚集和代謝的主要基因型為CYP2C19*2、*3、*17三種[14]。有些研究[15-16]認(rèn)為CYP 2C19*2、CYP2C19*3基因型攜帶者對氯吡格雷的代謝活性相對于CYP2C19基因野生型低，攜帶CYP2C19*2、CYP2C19*3基因型的缺血性卒中、心肌梗死人群在常規(guī)服用氯吡格雷進(jìn)行抗血小板聚集治療后，其作用效果不能達(dá)到預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)，未能起到抗血小板聚集的作用，仍再次或反復(fù)發(fā)生血栓及栓塞事件，此稱為氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR）[17]。目前對于氯吡格雷抵抗尚無統(tǒng)一、規(guī)范的定義，多數(shù)研究傾向于以下兩種：一種是基于臨床的定義，指缺血性心腦血管疾病的患者在給予規(guī)范的氯吡格雷治療后，仍再次發(fā)生缺血事件。另一種是基于實(shí)驗(yàn)室的定義，指雖給予氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)化治療，但經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢測其血小板活性未能得到有效抑制。有研究[18]認(rèn)為CYP2C19*17可增加氯吡格雷的代謝活性及出血風(fēng)險，也有研究[19]認(rèn)為CYP2C19*17基因型突變率較低，其與氯吡格雷的代謝活性、氯吡格雷抵抗無明顯相關(guān)性。因此，在臨床上常對服用氯吡格雷的心腦血管疾病患者檢測其CYP2C19基因，以明確其基因型，避免某些攜帶無功能型基因的患者在服用氯吡格雷進(jìn)行缺血性腦卒中的一級、二級預(yù)防治療后，仍再發(fā)腦卒中，不能有效發(fā)揮氯吡咯雷的抗血小板聚集作用。

2.2 質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitions，PPIs）

PPIs作為目前臨床上抑酸作用最強(qiáng)的藥物，廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)疾病的治療中。其在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系代謝，雖然CYP3A4也參與代謝部分PPIs藥物，但是CYP2C19基因?qū)PIs治療效果影響最大[20]，PPIs在藥動學(xué)、藥效學(xué)等方面高度依賴CYP2C19酶的活性，并受CYP2C19基因多態(tài)性的影響。CYP2C19*2、*3基因催化活性減弱的酶，故攜帶CYP2C19*2、*3基因型時藥物的代謝能力減低，進(jìn)而可影響藥物的活性。除了CYP2C19*2、*3基因型突變對PPIs代謝影響較大外，CYP2C19*17也參與其中[21]，近年來發(fā)現(xiàn)CYP2C19*17在白種人中與消化性潰瘍疾病相關(guān)[22]。六種被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用的PPIs藥物分別為奧美拉唑，泮托拉唑，埃索美拉唑，右蘭索拉唑，蘭索拉唑，雷貝拉唑，其對CYP2C19基因的依賴程度有差別[23-24]。第一代PPIs（奧美拉唑）代謝主要依賴細(xì)胞色素P450 酶系，因此其受CYP2C19基因影響較大，CYP2C19*2、*3基因型的人群服用奧美拉唑后，藥物清除率降低，可在體內(nèi)維持較高血藥濃度，因此抑酸的效果較好[25]，而雷貝拉唑與埃索美拉唑與CYP2C19基因多態(tài)性基本無相關(guān)性[26]。

2.3 抗抑郁藥物

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）是目前藥物治療抑郁障礙的首選[27]。西酞普蘭、艾司西酞普蘭是治療重癥抑郁的常用藥物，艾司西酞普蘭是其中作用效果最強(qiáng)的一種[28]，其與其他藥物相比具有療效好、起效快、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)[29]。有研究證實(shí)CYP2C19酶參與體內(nèi)西酞普蘭向初級代謝產(chǎn)物去甲基西酞普蘭的轉(zhuǎn)化過程。由于CYP2C19*2為弱代謝型基因，導(dǎo)致西酞普蘭向去甲基西酞普蘭的轉(zhuǎn)化過程受到抑制，西酞普蘭可在體內(nèi)維持較高血藥濃度，因此攜帶CYP2C19*2等位基因型的患者藥物療效相對較好[30]。其他細(xì)胞色素P450酶也有參與西酞普蘭的代謝，但其作用相對較小[31]。在臨床治療過程中發(fā)現(xiàn)，部分患者對艾司西酞普蘭的治療效果未能達(dá)到預(yù)期[32]，這可能與抑郁癥的發(fā)生、治療過程中多種影響因素有關(guān)，而基因多態(tài)性是其中的一個影響因素[33]。

2.4 抗真菌藥物

伏立康唑是新一代三唑類抗真菌藥物，主要通過抑制三唑類藥物的分子靶CYP450 依賴性14α-羊毛甾醇脫甲基酶的活性，起到抑制真菌的作用。相比傳統(tǒng)抗真菌類藥物，其具有抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)的功效，主要為侵襲性曲霉菌、播散性念珠菌等感染的一線抗真菌類藥物[34]。在體內(nèi)主要通過細(xì)胞色素P450酶系同工酶CYP2C19代謝[35]。有研究[36]認(rèn)為CYP2C19基因多態(tài)性與伏立康唑的療效及不良反應(yīng)相關(guān)。CYP2C19*2、*3基因型攜帶者服用伏立康唑后血藥濃度較高，半衰期長，療效更顯著[37]，但不良反應(yīng)的發(fā)生率也較高。

2.5其他藥物

CYP2C19參與幾十種藥物代謝，除上文所述的幾種藥物外，還包括抗癲癇藥物：丙戊酸鈉、苯妥英鈉等[38-39]。由于丙戊酸鈉的肝腎功能損傷較大，不良反應(yīng)較多，臨床上服用此類藥物的患者需要檢測丙戊酸鈉的血藥濃度，根據(jù)其結(jié)果調(diào)整藥物劑量。許多研究顯示，CYP2C19可影響丙戊酸鈉的血藥濃度，是影響其給藥劑量的重要因素之一[40]，攜帶弱代謝CYP2C19*2、*3基因型的人群其酶的催化作用減弱，服用丙戊酸鈉后血藥濃度在體內(nèi)較高，因此在服用此類藥物時可適當(dāng)減少藥物劑量，減少并發(fā)癥的產(chǎn)生[41]?；请孱惖慕堤撬幬?，如格列齊特、格列喹酮等也受CYP2C19基因多態(tài)性的影響[10]。李赟等[42]綜合他人多項(xiàng)研究認(rèn)為CYP2C19基因與磺脲類藥物代謝反應(yīng)相關(guān)。其他如鎮(zhèn)靜催眠藥物（地西泮等）也與CYP2C19基因多態(tài)性相關(guān)。

3 關(guān)于CYP2C19基因的總結(jié)與展望

綜上所述，許多的研究結(jié)果表明CYP2C19基因多態(tài)性在多種藥物的代謝過程中起著至關(guān)重要的作用，對臨床治療用藥、疾病的防治具有指導(dǎo)意義。開展CYP2C19基因型的檢測，對某些疾病患者用藥劑量及藥物療效可起預(yù)測、評估作用。在我國，缺血性腦卒中占所有卒中的80%，腦卒中的一級、二級預(yù)防尤為重要，氯吡格雷作為缺血性腦卒中的一級、二級預(yù)防用藥，被廣泛應(yīng)用于臨床中，檢測CYP2C19基因型可在一定程度上監(jiān)測氯吡格雷的抗血小板聚集效果，評估患者預(yù)后及復(fù)發(fā)風(fēng)險，及時指導(dǎo)臨床醫(yī)生調(diào)整用藥，因此具有臨床實(shí)用意義。基因作為生命的操縱者與調(diào)控者，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中發(fā)揮著重要的作用，基因多態(tài)性的研究在未來將帶來給人類越來越多的益處。

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（收稿日期：2017-11-21）