光動(dòng)力療法聯(lián)合卡介菌多糖核酸注射液治療尖銳濕疣的臨床療效觀察

劉海文 李愛莉

[摘要] 目的 探討光動(dòng)力療法聯(lián)合卡介菌多糖核酸注射液治療尖銳濕疣的臨床療效。 方法 將門診157例尖銳濕疣患者按就診的先后順序隨機(jī)分為兩組。治療組79例采用光動(dòng)力療法聯(lián)合卡介菌多糖核酸注射液治療，對照組78例單用光動(dòng)力療法治療，末次治療后連續(xù)隨訪6個(gè)月。第1個(gè)月每周隨訪1次，以后每月隨訪1次，連續(xù)6個(gè)月觀察治療效果及復(fù)發(fā)情況。 結(jié)果 治療組的治愈率和復(fù)發(fā)率分別為93.67%和6.33%，對照組的治愈率和復(fù)發(fā)率分別為83.33%和16.67%，兩組的治愈率和復(fù)發(fā)率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，偶有患者出現(xiàn)輕度灼熱感，個(gè)別出現(xiàn)輕度糜爛。 結(jié)論 光動(dòng)力療法聯(lián)合卡介菌多糖核酸注射液治療尖銳濕疣可以提高療效，減少復(fù)發(fā)率和副作用，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 尖銳濕疣；光動(dòng)力療法；5-氨基酮戊酸；卡介菌多糖核酸注射液

[中圖分類號] R752.53 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）01-0025-04

Observation of the clinical effect of photodynamic therapy combined with BCG polysaccharide and nucleic acid injection in the treatment of condyloma acuminatum

LIU Haiwen LI Aili

Department of Dermatology， Dalian Skin Disease Hospital， Dalian 116021， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of photodynamic therapy combined with BCG polysaccharide and nucleic acid injection in the treatment of condyloma acuminatum. Methods 157 patients with condyloma acuminatum in the outpatient were randomly divided into two groups according to the order of treatment. 79 patients in the treatment group was given photodynamic therapy combined with BCG polysaccharide and nucleic acid injection for the treatment. 78 patients in the control group were treated with photodynamic therapy alone. The follow-up period was 6 months continuously after the last treatment. The follow-up visit was carried out once in a week in the first month， followed by the follow-up visit once a month. The curative effect and recurrence were observed for 6 months continuously. Results The cure rate and recurrence rate in the treatment group were 93.67% and 6.33%， and the cure rate and recurrence rate in the control group were 83.33% and 16.67%. The cure rate and recurrence rate of the two groups were statistically significant（P<0.05）. There were no significant adverse reactions in both groups. There were few patients who had occasional mild burning sensation， with mild erosion in individuals. Conclusion Photodynamic therapy combined with BCG polysaccharide and nucleic acid injection in the treatment of condyloma acuminatum can improve the curative effect， reduce the recurrence rate and adverse effects， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Condyloma acuminatum； Photodynamic therapy； 5-aminolevulinic acid； BCG polysaccharide and nucleic acid injection

尖銳濕疣（condyloma acuminatum，CA）主要是由低危型人乳頭瘤病毒（HPV）1、2、6、11、18亞型感染所引起的一種常見的性傳播疾病，主要累及生殖器、會(huì)陰和肛門等部位的皮膚、黏膜[1，2]。近些年來，CA的發(fā)病人數(shù)呈上升趨勢，波及人群愈來愈廣。臨床上有許多治療尖銳濕疣的方法，多采取冷凍、激光、電灼、微波等物理療法及外用細(xì)胞毒性藥物來治療。近年來人們開始應(yīng)用5-氨基酮戊酸（ALA）光動(dòng)力療法（PDT）治療尖銳濕疣取得了較好的治療效果[3]，但解決其復(fù)發(fā)問題仍不能令人十分滿意。為探討治療CA的有效方法和降低其復(fù)發(fā)率，我科采用光動(dòng)力療法聯(lián)合卡介菌多糖核酸注射液治療尖銳濕疣79例，療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選自2014年2月～2016年10月我科門診CA就診患者157例，臨床和（或）病理確診為CA，單個(gè)皮損直徑不超過1 cm，皮損典型且5%醋酸白試驗(yàn)陽性[4]?；颊咧心?9例，皮損位于陰莖、龜頭、包皮、冠狀溝、尿道口、肛周等處；女78例，皮損位于陰阜、陰蒂、大小陰唇、尿道口、會(huì)陰及肛周等處。按就診的先后順序?qū)⒒颊唠S機(jī)分為兩組：治療組79例，男40例，女39例；年齡18～63歲，病程3 d～1年，疣體數(shù)1～5個(gè)，疣體直徑1～10 mm。對照組78例，男39例，女39例，年齡19～61歲，病程6 d～1.2年，疣體數(shù)1～6個(gè)，疣體直徑1～10 mm。兩組患者性別、年齡、病程、疣體數(shù)及疣體直徑差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性（表1）。所有受試對象就診前2周內(nèi)未接受過系統(tǒng)性治療或局部治療措施，無重要臟器原發(fā)性疾病或有嚴(yán)重的免疫功能低下，無皮膚光過敏癥、卟啉癥，無其他性傳播疾病，排除妊娠、哺乳或使用不適當(dāng)避孕措施者。

表1 兩組CA患者一般資料比較

1.2材料

5-氨基酮戊酸散劑（艾拉ALA）（上海復(fù)旦張江公司出產(chǎn)，規(guī)格118mg/瓶）避光保存。XD-635AB型光動(dòng)力激光治療儀（PDT）（桂林興達(dá)光電醫(yī)療器械有限公司出產(chǎn)）為半導(dǎo)體激光，波長635 nm，輸出光功率0～300 mW，配有特制的激光探頭，可根據(jù)皮損面積調(diào)整光斑大小，并配有柱狀光纖及一次性塑料套管用于尿道內(nèi)治療?？ń榫嗵呛怂幔˙CG-PSN）注射液（湖南九芝堂斯奇生物制藥有限公司，規(guī)格：1 mL/支，含卡介菌多糖0.35 mg、核酸不低于30 μg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20020019，商品名：斯奇康）。

1.3方法

治療組：在裝有5-氨基酮戊酸散劑的安瓿瓶內(nèi)加入0.5 mL注射用水，配置成20%艾拉溶液，充分溶解后避光備用。疣體及周圍皮膚行常規(guī)清潔、消毒。取1 mL注射器吸取0.25 mL新鮮配制的艾拉溶液，將溶液滴于脫脂棉球上，再將浸潤藥液的棉球全部覆蓋疣體及周圍1 cm范圍內(nèi)的皮膚，并用塑料薄膜封包，持續(xù)濕敷。為保證疣體能持續(xù)浸潤在溶液中，敷藥后0.5 h、1 h各加藥1次。濕敷3 h后，使用光動(dòng)力激光治療儀垂直照射疣體，激光探頭與疣體之間的距離8～10 cm。尿道口處的疣體利用柱狀光纖照射，將少許石蠟油涂抹在一次性套管封閉端外，順尿道口輕輕插入至疣體所處深度，再將柱狀光纖治療頭從套管的開口端插入至封閉端，用醫(yī)用膠帶將套管固定后進(jìn)行照射治療。設(shè)定參數(shù)：光斑2 cm，治療時(shí)間20 min，能量密度100 J/cm2。治療過程中疼痛明顯者酌情減少輸出功率，使其達(dá)到最大的忍受上限，但不低于150 mW，同時(shí)延長照射時(shí)間，使能量密度仍達(dá)到100 J/cm2?；颊哂?周后進(jìn)行復(fù)查，若疣體未消退則進(jìn)行再次治療，治療時(shí)間累計(jì)在3周以內(nèi)，治療次數(shù)最多為3次。同時(shí)于治療當(dāng)日開始肌肉注射卡介菌多糖核酸注射液1 mL，隔日1次，3個(gè)月為1個(gè)療程。對照組單用光動(dòng)力療法治療，操作方法同治療組，去除疣體后未做特殊處置，也未用任何與免疫有關(guān)的藥物治療。兩組患者均于末次治療后連續(xù)隨訪6個(gè)月，第1個(gè)月每周隨訪1次，以后每月隨訪1次，連續(xù)6個(gè)月觀察尖銳濕疣的復(fù)發(fā)情況。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治愈：疣體全部脫落，皮損消失，醋酸白試驗(yàn)陰性，末次治療后6個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)；復(fù)發(fā)：無再接觸史，末次治療后6個(gè)月內(nèi)在原皮損部位或其周圍2 cm范圍內(nèi)出現(xiàn)新生疣體，醋酸白試驗(yàn)陽性[5]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)下兩組頻數(shù)分布的χ2檢驗(yàn)，自由度為1，P<0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組CA患者療效比較

157例患者均完成全部隨訪。經(jīng)過6個(gè)月的隨訪觀察獲得的數(shù)據(jù)可以得出治療組79例患者中治愈74 例，復(fù)發(fā)5 例，治愈率 93.67%，復(fù)發(fā)率6.33%。對照組78例患者中治愈65例，復(fù)發(fā)13例，治愈率83.33%，復(fù)發(fā)率 16.67%。治療組的治愈率高于對照組，復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.2不良反應(yīng)

全部受試者中有7例光照時(shí)局部出現(xiàn)刺痛感或輕度灼傷，5例治療后有輕度水腫，4例在1～2 d后于照射部位出現(xiàn)紅斑或輕度糜爛。所有患者治療后均無潰瘍、瘢痕、色素異常和尿道縮窄等不良反應(yīng)。治療組中2例患者因肌肉注射局部產(chǎn)生小硬結(jié)，1周左右自行消除。

3 討論

尖銳濕疣是臨床上最常見的性傳播疾病之一，全球范圍內(nèi)均有發(fā)生[6]。傳統(tǒng)治療方法有冷凍、激光、電灼、手術(shù)和外用干擾素凝膠或鬼臼毒素等，但各種方法治療后的復(fù)發(fā)率均較高[7]，如治療方法選擇不當(dāng)還容易造成感染，導(dǎo)致患處潰瘍及瘢痕的形成[8]。傳統(tǒng)治療方法不易清除顯性病灶周圍存在的亞臨床感染和潛伏感染，這是尖銳濕疣復(fù)發(fā)率較高的原因之一。一直以來我科嘗試聯(lián)合應(yīng)用多種治療方法降低CA的復(fù)發(fā)率，取得了一定的成效，其中光動(dòng)力療法聯(lián)合卡介菌多糖核酸注射液治療尖銳濕疣的效果最佳。

光動(dòng)力療法是一種以光（Light）、光敏劑（Photosensitizer）和氧（Oxygen）的相互作用為基礎(chǔ)的一種新的治療疾病的方法。光敏劑ALA是一種人體內(nèi)血紅素合成的前體物質(zhì)，其自身無光敏性。細(xì)胞內(nèi)ALA經(jīng)ALA脫水酶及一系列酶促作用后，在有氧環(huán)境下，通過線粒體內(nèi)膜上原卟啉Ⅸ（protoporphyrin Ⅸ，Pp Ⅸ）氧化酶的作用而最終形成Pp Ⅸ。Pp Ⅸ是具有強(qiáng)光敏作用的物質(zhì)，能夠選擇性地定位于腫瘤細(xì)胞和增殖較快的細(xì)胞，在420～640 nm波長光的照射下發(fā)生光動(dòng)力敏化反應(yīng)，在能量轉(zhuǎn)移過程中產(chǎn)生單線態(tài)氧（1O2）等活性氧物質(zhì)，致使生物大分子光氧化失活，當(dāng)達(dá)到一定濃度時(shí)可以造成細(xì)胞器損傷和引起腫瘤細(xì)胞死亡[9]。王秀麗等[10]通過長期的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)光動(dòng)力療法可以通過細(xì)胞凋亡及壞死兩條途徑選擇性地殺傷尖銳濕疣病變區(qū)域內(nèi)的角質(zhì)形成細(xì)胞以達(dá)到治療的目的。光動(dòng)力療法的優(yōu)點(diǎn)是具有高度靶向性，藥物選擇性地富集于HPV感染的異常組織，對周圍正常組織損傷輕微，同時(shí)將治療范圍擴(kuò)大至皮損周圍2 cm，治療深度可達(dá)5 mm，從而徹底去除HPV感染的組織，減少CA復(fù)發(fā)[11，12]。

卡介菌多糖核酸是卡介菌通過熱酚法工藝去除菌體蛋白質(zhì)、再經(jīng)過乙醇沉淀、提取出的含有多糖、核酸等十余種活性免疫原成分的免疫調(diào)節(jié)劑，它具有多種免疫調(diào)節(jié)功能?？ń榫嗵呛怂嵬ㄟ^穩(wěn)定肥大細(xì)胞、減少脫顆粒細(xì)胞釋放活性物質(zhì)、封閉IgE功能、舒張痙攣的支氣管平滑肌，達(dá)到抗過敏及平喘作用。同時(shí)卡介菌多糖核酸可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)的體液免疫和細(xì)胞免疫[13，14]，刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，激活T淋巴細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-2和干擾素（INF），溶解和破壞病毒靶細(xì)胞，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的功能來提高機(jī)體抗病毒感染的能力，改善尖銳濕疣患者的免疫功能，抑制疣體及疣體周圍組織中HPV病毒的復(fù)制[15，16]。

光動(dòng)力療法同卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合應(yīng)用既可以有效去除肉眼可見的疣體，更可通過提高機(jī)體免疫功能抑制和殺死潛伏在疣體周圍的亞臨床感染和潛伏感染，達(dá)到減少CA復(fù)發(fā)的目的[17]。本文采用光動(dòng)力療法聯(lián)合卡介菌多糖核酸注射液治療尖銳濕疣，取得了滿意的效果。治療組同對照組比較，復(fù)發(fā)率顯著降低，且兩組均未見明顯的不良反應(yīng)，此聯(lián)合治療方法值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Yuk JS，Hong JH，Yi KU，et al. Comparing the prevalence of condylomata acuminata between pregnant women and nonpregnant controls in South Korea：A population based cross-sectional study[J]. Sex Transm Dis，2014，41（5）：292-294.

[2] 叢樂樂，崔傳信，楊宏鳳，等.吉林地區(qū)尖銳濕疣疣體內(nèi)高危型人乳頭瘤病毒的檢測與分型[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2015，19（8）：1369-1370.

[3] 張?jiān)气P，王秀麗，王宏偉. 5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法治療尖銳濕疣的進(jìn)展[J]. 中國皮膚性病學(xué)雜志，2013， 27（1）：78-80.

[4] 黃丹，鞠梅，錢伊弘，等. 20%氨基酮戊酸光動(dòng)力治療外陰尖銳濕疣量效關(guān)系臨床研究[J].中華皮膚科雜志，2014，47（7）：503-505.

[5] 劉國艷，龐云燕，欒青霞，等. 自擬扶正祛疣湯聯(lián)合CO2激光治療尖銳濕疣的療效[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2014，13（1）：34-36.

[6] Stanleyma. Genital human papillomavirus infections：Current and prospective therapies[J].Gen Virol，2012，93（pt4）：681-691.

[7] 蔡曉雯. 不同干預(yù)措施對社區(qū)流動(dòng)人口已婚育齡女性生殖道感染的研究[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，12（17）：2629-2631.

[8] 樊娟麗，郭志萍，楊改娥. 5-氨基酮戊酸光動(dòng)力聯(lián)合微波治療女性尖銳濕疣療效觀察[J]. 中國麻風(fēng)皮膚病雜志，2015，31（7）：434-435.

[9] Giomi B，Mastrolorenzo A，Tiradritti L，et al. Off label treatments of genital warts：The role of photodynamic therapy[J]. G Ital Dermatol Venereol，2012，147（5）：467-474.

[10] 王秀麗，徐世正，張春榮，等. δ-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法治療男性尿道尖銳濕疣[J]. 中國皮膚性病學(xué)雜志，2000，14（2）：103-104.

[11] 黃國新，葉庭路，陳辦成，等. 布洛芬緩釋膠囊緩解尿道尖銳濕疣患者光動(dòng)力治療疼痛效果觀察[J]. 中華實(shí)用診斷與治療雜志，2016，30（5）：517-518.

[12] 郜亮，韓晶，賈振宇，等. 5-氨基酮戊酸光動(dòng)力三階段療法治療尖銳濕疣復(fù)發(fā)臨床觀察[J].長治醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，30（1）：54-56.

[13] 趙建華，耿文軍，付吉星，等. 香菇菌多糖聯(lián)合5%咪喹莫特乳膏預(yù)防尖銳濕疣CO2激光術(shù)后復(fù)發(fā)的療效觀察[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，2011，25（2）：121-122.

[14] 李敏，易恒安，邱宇芬. 艾拉光動(dòng)力聯(lián)合CO2激光治療尖銳濕疣后的免疫功能及病灶組織中病情分子的表達(dá)情況[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，22（15）：1666-1669.

[15] 谷陟欣，辛秀，張燚，等. 卡介菌多糖核酸聯(lián)合治療在皮膚科臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8（28）：8-10.

[16] 胡凱，王英夫，馬鳴，等.5%咪喹莫特乳膏聯(lián)合卡介菌多糖核酸預(yù)防尖銳濕疣CO2激光術(shù)后復(fù)發(fā)的療效觀察[J]. 臨床泌尿外科雜志，2012，27（4）：312-313.

[17] 歐春榮，等. 二氧化碳激光聯(lián)合卡介菌多糖核酸治療尖銳濕疣52例療效觀察[J].嶺南皮膚性病科雜志，2006，13（1）：28.

（收稿日期：2017-08-10）