抗Hu副腫瘤感覺神經(jīng)元病1例

李光毅,玄甜甜

(1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，山東 青島 266035；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 化療科，山東 青島 266035)

1 臨床資料

患者,男，50歲，因“四肢麻木、疼痛伴無力2月余”于2016年4月22日入住山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。既往“糖尿病”、“高血壓”、“乙肝病毒攜帶”病史，吸煙30年，30支/d，飲酒20年，白酒3兩/d?；颊?月余前無明顯誘因出現(xiàn)骶尾部、雙大腿后側(cè)鈍痛，左側(cè)為著，并逐漸出現(xiàn)雙手及雙下肢麻木、無力，走路時(shí)踩棉花感，睡眠中四肢不自主抽搐，伴雙下肢燒灼樣痛，行局部理療效果欠佳。1月余前患者四肢麻木及無力進(jìn)行性加重，逐漸累及肢體近端，并開始出現(xiàn)軀干麻木,于外院住院治療，行腰椎MRI示腰椎管狹窄、椎間盤突出，未見脊髓壓迫，肌電圖示多發(fā)神經(jīng)性損害(感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)均受累，感覺神經(jīng)為主)，分別于1個(gè)月前及2周前行腰椎穿刺檢查，腦脊液細(xì)胞數(shù)正常、蛋白明顯升高，考慮慢性吉蘭巴雷綜合征可能，予糖皮質(zhì)激素(氟美松15 mg×7 d，10 mg×3 d)及加巴噴丁(0.3 g, tid)治療，肢體抽搐及燒灼樣疼痛改善，仍有無力及麻木感。為行進(jìn)一步診治入住我院。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清，精神可，言語清晰。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，眼球各向運(yùn)動(dòng)正常，無震顫。鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中。四肢肌力近端4級(jí)，遠(yuǎn)端5-級(jí)，肌張力正常，雙手大小魚際肌肉萎縮。四肢及軀干痛覺減退，雙上肢肘關(guān)節(jié)以下、雙下肢膝關(guān)節(jié)以下明顯，左側(cè)為著，位置覺、運(yùn)動(dòng)覺減退。雙側(cè)指鼻、輪替、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征陽性。四肢腱反射減低。病理征及腦膜刺激征未引出。四肢皮膚干燥、少汗。完善相關(guān)檢查，腦脊液檢查：壓力110 mmH2O，清亮無色，細(xì)胞數(shù)正常，腦脊液蛋白0.49 g/L，葡萄糖4.19 mmol/L，氯化物106.4 mmol/L，免疫球蛋白陰性。中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)陰性。肌電圖：SCV 雙腓腸神經(jīng)均未引出，左正中神經(jīng)未引出，左尺神經(jīng)未引出；MCV 左脛神經(jīng)波幅降低，右脛神經(jīng)波幅降低，速度減慢；符合多發(fā)性周圍神經(jīng)病表現(xiàn)。胸部CT示縱隔氣管右側(cè)、氣管前腫大淋巴結(jié)?？笻u、Yo、Ri抗體：Hu抗體強(qiáng)陽性(+++)?？紤]副腫瘤綜合征。PET-CT：縱隔多發(fā)高代謝結(jié)節(jié)(縱隔氣管右側(cè)、氣管前腔靜脈后)，考慮惡性。進(jìn)一步行經(jīng)纖維支氣管鏡針吸活檢(TBNA)，于隆突上2～4 cm處行穿刺，病理：(縱隔淋巴結(jié))穿刺組織顯示彌散性、核深染、小-中等大細(xì)胞，結(jié)合形態(tài)及免疫表型支持肺小細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。免疫組化：TTF-1(+)，CD56(+)，Syn(+)，CK19(+)，CgA(-)，TdT(-)，CD5(-)，CD20(-)，CD79α(-)，CD3(-)，MPO(-)，bcl-2(-)。診斷：(1)副腫瘤綜合征(感覺神經(jīng)元病);(2)小細(xì)胞肺癌(局限期);(3)高血壓病 3級(jí)，極高危;(4)2型糖尿病;(5)病毒性肝炎 慢性乙型。治療上予糖皮質(zhì)激素沖擊及營養(yǎng)神經(jīng)等治療，患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕丙種球蛋白治療，病理明確后轉(zhuǎn)入腫瘤科行EP方案化療6周期(2周期后聯(lián)合同步放療，60 Gy/30次)，抗腫瘤治療后患者四肢無力、麻木較前改善，四肢肌力5-級(jí)，痛覺明顯恢復(fù)，燒灼樣痛好轉(zhuǎn)，未再發(fā)肌肉抽搐，2周期后復(fù)查胸部CT示縱隔淋巴結(jié)較前縮小(圖1)，一線治療結(jié)束后患者拒絕復(fù)查影像學(xué)及進(jìn)一步隨訪。

a、c：治療前胸部CT，縱隔淋巴結(jié)腫大； b、d：化療2周期后胸部CT，縱隔腫大淋巴結(jié)較前縮小圖1 CT圖像Fig 1 CT images

2 討 論

副腫瘤綜合征是腫瘤的遠(yuǎn)隔影響導(dǎo)致的臨床癥狀的總稱，與腫瘤局部浸潤、轉(zhuǎn)移或治療無關(guān)，可能與腫瘤分泌的生物活性物質(zhì)如激素、細(xì)胞因子、生長因子或腫瘤介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相關(guān)[1]，可累及全身各個(gè)系統(tǒng)。神經(jīng)系統(tǒng)是副腫瘤綜合征最常累及的系統(tǒng)，即神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)[2]，在惡性腫瘤患者中發(fā)生率<0.01%[3]，主要見于小細(xì)胞肺癌[4]、婦科腫瘤[1]、乳腺癌[5]、淋巴瘤[6]等，少見于前列腺癌[7]。感覺神經(jīng)元病依據(jù)其發(fā)病原因可分為特發(fā)性和獲得性，獲得性感覺神經(jīng)元病以主要累及背根神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元為特征，可合并運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及自主神經(jīng)損傷，常表現(xiàn)為四肢麻木、感覺減退及嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào)，病因包括PNS、干燥綜合征、病毒感染、結(jié)締組織病、順鉑中毒等[8]。其中，獲得性感覺神經(jīng)元病中，以副腫瘤感覺神經(jīng)元病最為常見[9]。

PNS患者體內(nèi)存在多種特異性神經(jīng)元抗體，如抗Hu、抗Yo抗體、抗Ri抗體、抗Amphiphysin抗體及抗Tr抗體等,從而為PNS的早期診斷提供有力的檢測(cè)手段。其中，抗Hu抗體(抗神經(jīng)抗體)，是最常見的PNS相關(guān)抗體，特異性高達(dá)90%，其靶抗原是神經(jīng)元細(xì)胞核中的一種蛋白，該蛋白在小腦普肯耶細(xì)胞和背根神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元中表達(dá)水平較高[10]，與感覺神經(jīng)元病等相關(guān)[3]。

目前國內(nèi)外通用的PNS分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)是2004年Graus F等[11]提出的，PNS分為典型和非典型兩大類，并依據(jù)機(jī)制和受累部位分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、周圍神經(jīng)性病變、神經(jīng)-肌肉接頭病變，見表1。

研究者們認(rèn)為，PNS的主要機(jī)制是腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)系統(tǒng)抗原從而刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，進(jìn)而與神經(jīng)組織產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。Bataller L等[12]提取邊緣性腦炎患者的血清，分別與患者的腫瘤細(xì)胞和鼠的腦組織反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面的Ma蛋白均可以和血清中的抗體反應(yīng)，與此假說一致。

本例患者肌電圖提示顯著的軸索損傷，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能發(fā)揮了重要作用[13]。Cooper等[14]發(fā)現(xiàn)合并副腫瘤綜合征的患者，其腫瘤組織內(nèi)有大量淋巴細(xì)胞浸潤。另外，副腫瘤感覺神經(jīng)元病患者的背根神經(jīng)節(jié)和周圍神經(jīng)神經(jīng)內(nèi)膜有大量炎性細(xì)胞浸潤[15-16]，并且在神經(jīng)和肌肉組織內(nèi)有血管炎表現(xiàn)[17]，進(jìn)一步證實(shí)了PNS的免疫介導(dǎo)機(jī)制。背根神經(jīng)節(jié)中CD-8陽性T淋巴細(xì)胞浸潤被認(rèn)為是感覺神經(jīng)元病出現(xiàn)感覺性共濟(jì)失調(diào)的主要原因[18]。同時(shí)，還有研究發(fā)現(xiàn)副腫瘤感覺神經(jīng)元病患者血清中抗Hu抗體明顯升高，考慮抗Hu抗體可能參與了背根神經(jīng)節(jié)的損傷，但是該假設(shè)沒有在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)[19]。

表1 典型和非典型神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征分類[11]

*為經(jīng)典PNS

不同類型的PNS臨床表現(xiàn)各異，該患者的臨床特征符合感覺神經(jīng)元病的表現(xiàn)。副腫瘤感覺神經(jīng)元病是感覺神經(jīng)元細(xì)胞體損傷導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，常見于小細(xì)胞肺癌，偶見于乳腺癌、卵巢癌、肉瘤及霍奇金淋巴瘤，與其他PNS相似，常發(fā)生于中年及老年人，大部分患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生于腫瘤之前。典型的副腫瘤感覺神經(jīng)元病的診斷應(yīng)符合下述標(biāo)準(zhǔn)：亞急性起病，RANKIN評(píng)分至少3分，起始癥狀為麻木感，合并疼痛，出現(xiàn)癥狀不對(duì)稱，上肢受累，受累部位本體感覺缺失，神經(jīng)電生理結(jié)果提示至少一根神經(jīng)出現(xiàn)典型的感覺神經(jīng)動(dòng)作電位缺失。需要注意的是，副腫瘤感覺神經(jīng)元病并非孤立的癥狀，同時(shí)需行全面的神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估，經(jīng)常有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、周圍自主神經(jīng)或者大腦的不同區(qū)域受累(腦脊髓炎)。Graus F等[11]提出，即使存在輕微的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)其他部位的累及，仍保留感覺神經(jīng)元病的診斷。有些患者的感覺體征達(dá)到了感覺神經(jīng)元病的標(biāo)準(zhǔn)，但是也合并了嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙，可能是累及了脊髓灰質(zhì)前角的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元或周圍神經(jīng)，這些表現(xiàn)往往發(fā)生在小細(xì)胞肺癌和抗Hu抗體或抗CV2抗體陽性者。因此，如果臨床或電生理檢查結(jié)果提示背根神經(jīng)節(jié)受累，則定義為感覺神經(jīng)元病合并運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累。該患者病理診斷為小細(xì)胞肺癌，抗Hu抗體陽性，存在感覺、運(yùn)動(dòng)及自主神經(jīng)癥狀，可能合并累及脊髓灰質(zhì)前角及自主神經(jīng)，即感覺神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累。

腦脊髓炎常與副腫瘤感覺神經(jīng)元病同時(shí)存在，歐洲的一項(xiàng)回顧性研究分析了200例抗Hu副腫瘤腦脊髓炎患者的臨床特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其常合并其他PNS，54%的患者初始癥狀為感覺神經(jīng)元病，可進(jìn)一步累及邊緣葉、腦干、脊髓及后根神經(jīng)節(jié)[20]。其他的較常見的PNS，邊緣葉腦炎主要累及大腦邊緣葉，特征性癥狀是進(jìn)行性癡呆及明顯的智力障礙，可伴有焦慮、抑郁、幻覺及癲癇發(fā)作。亞急性小腦變性常見于小細(xì)胞肺癌、卵巢癌及霍奇金淋巴瘤，起病后進(jìn)展迅速，主要表現(xiàn)出雙側(cè)對(duì)稱性的肢體和軀體小腦性共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙和眼球震顫、嘔吐，可伴有眩暈和復(fù)視，可同時(shí)出現(xiàn)錐體束征、肌肉萎縮、面癱、延髓麻痹、精神癥狀、智能減退，甚至癡呆，可導(dǎo)致患者死亡。Lambert-Eaton綜合征是由于腫瘤表面抗原與突觸前膜鈣通道發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，進(jìn)而引起神經(jīng)-肌肉接頭功能障礙的疾病。多見于小細(xì)胞肺癌，晨起癥狀重，活動(dòng)后即疲勞，但短暫用力收縮后，肌力反而增強(qiáng)，持續(xù)收縮后，又呈疲勞狀態(tài)，常影響四肢，下肢比上肢重，一般無感覺障礙?？捎心憠A能自主神經(jīng)功能障礙，肌電圖顯示低頻重復(fù)電刺激波幅變化不大，高頻重復(fù)電刺激后肌肉動(dòng)作電位波幅明顯增加。

PNS的診斷主要依賴于病史、影像學(xué)、血清學(xué)、電生理、CSF等檢查，目前國際公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是Graus F等[11]在2004年提出的，分為肯定的及可能的副腫瘤綜合征。有典型的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征且5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶的患者，無論副腫瘤抗體異常與否均可診斷為PNS。在排除神經(jīng)系統(tǒng)癥狀自發(fā)緩解的情況、抗腫瘤治療后，不典型PNS的臨床癥狀明顯緩解或消失亦可診斷PNS。需注意的是，有典型或不典型的PNS臨床癥狀且可檢測(cè)到特征性抗體，雖然當(dāng)時(shí)未發(fā)現(xiàn)腫瘤，但需長期密切隨診。

目前，至少有20種抗神經(jīng)元抗體被發(fā)現(xiàn)(抗 Hu、Yo、CV2/CRMP-5、Ri、Ma2、Amphiphysin、ANNA-3、Tr、PCA-2、GAD 等)，且一個(gè)患者體內(nèi)通常含有多種抗神經(jīng)元抗體[21]。這些抗體對(duì)副腫瘤綜合征或某些類型腫瘤的高度特異性常被用于診斷，但是抗體的出現(xiàn)并不總是PNS，因?yàn)橐恍]有PNS表現(xiàn)的腫瘤患者也可出現(xiàn)低滴度的抗體，而抗體檢測(cè)陰性也可出現(xiàn)PNS。

對(duì)于累及周圍神經(jīng)及神經(jīng)肌肉接頭的PNS，肌電圖診斷尤為重要，可出現(xiàn)不同程度的傳導(dǎo)速度減慢、潛伏期延長及動(dòng)作電位的改變[22]。MRI在PNS的鑒別診斷上缺乏優(yōu)勢(shì)，雖然在小腦變性引起的小腦萎縮、腦干腦炎、脊髓病變上有客觀評(píng)價(jià)價(jià)值[23]，但是特異性差，需在排除其他診斷的基礎(chǔ)上結(jié)合臨床表現(xiàn)及抗體進(jìn)行診斷。PET/CT對(duì)于發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤有重要價(jià)值[24]，尤其是PNS患者副腫瘤抗體陽性，強(qiáng)烈提示惡性腫瘤時(shí)，若臨床高度懷疑PNS，但是常規(guī)CT或MRI未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤，無論抗體陽性與否，PET/CT應(yīng)該作為診斷或隨訪的重要工具。

目前針對(duì)PNS的治療包括對(duì)原發(fā)腫瘤和對(duì)PNS本身的治療。PNS被認(rèn)為是一種自身免疫疾病，可進(jìn)行免疫治療，一線推薦糖皮質(zhì)激素、靜注人免疫球蛋白及血漿置換，二線免疫治療主要是細(xì)胞毒性藥物(包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等)[25]。另外，如果患者沒有進(jìn)行化療而出現(xiàn)了副腫瘤綜合征的進(jìn)展，則應(yīng)考慮加用他克莫司、環(huán)孢素等新型免疫抑制劑?；赥細(xì)胞介導(dǎo)抗Hu陽性PNS免疫反應(yīng)這一觀點(diǎn)，有研究者給予70例抗Hu-PNS患者西羅莫司治療8周，比較其與傳統(tǒng)免疫治療手段的效果，發(fā)現(xiàn)西羅莫司可以改善抗Hu-PNS患者的神經(jīng)功能并延緩神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失的進(jìn)展，但是治療效果并不優(yōu)于傳統(tǒng)免疫治療[26]。此外，針對(duì)副腫瘤綜合征神經(jīng)病理生理過程的一些治療方法也是有效的，如用鉀通道阻滯劑3,4-二氨基吡啶治療Lambert-Eaton 肌無力綜合征[27]。

然而，研究發(fā)現(xiàn)只有對(duì)原發(fā)腫瘤的治療能夠顯著改善PNS患者的預(yù)后。但是也有文獻(xiàn)報(bào)道，針對(duì)PNS進(jìn)行免疫治療，能夠盡快穩(wěn)定患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并改善神經(jīng)功能缺損。在本例患者的治療中，應(yīng)用抗腫瘤藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，患者神經(jīng)功能缺失較前改善。

本例患者臨床表現(xiàn)為不對(duì)稱性肢體麻木、疼痛，位置覺、運(yùn)動(dòng)覺減退，合并肌力下降、肌容積減小、腱反射減弱，伴體重下降，抗Hu抗體陽性，胸部CT及PET/CT發(fā)現(xiàn)責(zé)任病灶并進(jìn)一步病理證實(shí)為小細(xì)胞肺癌，抗腫瘤治療病灶縮小后神經(jīng)功能改善，PNS診斷明確，結(jié)合臨床表現(xiàn)及肌電圖結(jié)果，考慮感覺神經(jīng)元病，患者存在運(yùn)動(dòng)功能下降、排汗、排便障礙，可能合并累及脊髓灰質(zhì)前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及自主神經(jīng)。既往報(bào)道發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累患者往往血清抗Hu抗體陽性，與該患者臨床特點(diǎn)相符。經(jīng)抗腫瘤及糖皮質(zhì)激素沖擊治療，患者神經(jīng)功能部分恢復(fù)。

需注意的是，該患者腰椎MRI提示腰椎管狹窄、椎間盤突出，需考慮到腰椎管狹窄癥的可能，該病是多種因素所致的腰椎椎管或椎間孔狹窄，進(jìn)而引起腰椎神經(jīng)組織受壓、血液循環(huán)障礙，出現(xiàn)以臀部或下肢疼痛、神經(jīng)源性跛行、伴或不伴腰痛癥狀的一組綜合征，以固定的脊神經(jīng)分布區(qū)為主，偶見感覺異常，上述癥狀可于前傾、前屈、蹲位緩解，過伸位加重，癥狀重，體征輕。該患者四肢感覺、運(yùn)動(dòng)及自主神經(jīng)均受累，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無脊神經(jīng)分布特征，影像學(xué)未見脊髓壓迫表現(xiàn)，休息及體位改變后無明顯減輕，不符合腰椎管狹窄癥的臨床特點(diǎn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)，故排除診斷。

由此病例我們體會(huì)到，對(duì)于無法解釋的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征或?qū)ΤＲ?guī)治療反應(yīng)性差的患者，要警惕副腫瘤綜合征，常規(guī)行胸腹部影像學(xué)檢查，由于PNS往往在腫瘤發(fā)生之前起病，對(duì)于篩查陰性者，進(jìn)一步行PET/CT探查隱匿性病灶，并且密切隨訪，以提高肺癌早期確診率。

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