慢性乙型肝炎中醫(yī)證型與客觀指標相關性研究概況

康燕能 ，王 敏 ， 林輝瑤， 唐金模

1.福建中醫(yī)藥大學2016級碩士研究生(福州 350100)，2.福建中醫(yī)藥大學附屬廈門市中醫(yī)院肝病中心(廈門 361009)

慢性乙型肝炎( Chronic hepatitis B， CHB，以下簡稱慢乙肝)是嚴重危害人類健康的慢性傳染性病之一， 不僅因為其與肝癌、肝硬化發(fā)生密切相關，而且因其流行范圍之廣。我國是乙肝大國，據2006年全國乙型肝炎流行病學調查，我國有慢性HBV感染者約9300萬人，其中2000萬例為慢乙肝患者。近年來，中醫(yī)治療慢乙肝在抗病毒、抗炎保肝、抗纖維化、調節(jié)免疫以及對癥治療等方面具有一定的特色及優(yōu)勢。但由于中醫(yī)辨證主觀性較強，且臨床上并非所有慢乙肝患者均有典型的臨床表現(xiàn)，可能會出現(xiàn)無證可辨或證型復雜的困境，同時影響治療效果及預后評估等方面，使得中醫(yī)藥在治療慢乙肝的應用受到了限制。目前越來越多學者利用現(xiàn)代醫(yī)學檢測指標，研究其與中醫(yī)證型的相關性，以提高辨證的準確性，從而進一步提高臨床療效，因此研究中醫(yī)證型的客觀化、規(guī)范化具有重要意義。

1 慢性乙型肝炎中醫(yī)證型的行業(yè)標準

慢性乙型肝炎在中醫(yī)學文獻中，未見確切的論述，但根據其發(fā)病特點及臨床表現(xiàn)，可將其歸屬“瘟疫”“脅痛”“黃疸”“積聚”等范疇。目前對于本病的中醫(yī)辨證分型，2017年4月中華中醫(yī)藥學會肝膽病分會在1991年第一版《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標準》[1](試行)的基礎上，重新制定《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標準》[2]，將慢性乙型肝炎中醫(yī)辨證分型分為5個證型：濕熱內結證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、瘀血阻絡證。

2 慢性乙型肝炎中醫(yī)證型與實驗室指標關系

2.1 證型與肝功能指標 李琦等[3]等研究發(fā)現(xiàn)血瘀證乙肝患者血清蛋白(ALB)、前清蛋白(PA)水平低于濕熱證與肝膽濕熱證患者，提示血瘀證患者的肝臟合成功能較濕熱證患者弱；而濕熱證組總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)均高于肝郁證組，說明濕熱證患者膽紅素代謝能力較肝郁證患者下降，結論與中醫(yī)理論相符。中醫(yī)理論也認為，濕熱、肝郁和血瘀是慢乙肝病情發(fā)展的不同階段，首先是濕熱，然后發(fā)展至肝郁、血瘀，也印證了“濕熱相搏，民病黃疸”的中醫(yī)理論。王振常[4]等探討慢乙肝患者生化與中醫(yī)證型的相關性研究中，發(fā)現(xiàn)濕熱中阻證、瘀血阻絡證丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(GGT)與其它各組比較顯著升高，提示濕熱中阻證患者肝細胞炎癥反應較劇烈，肝內膽汁淤積明顯；而瘀血阻絡證肝纖維化程度較重，肝臟功能下降，病情較重。郭慧娟[5]對119例慢性乙型肝炎患者四種中醫(yī)證型(濕熱內蘊、肝郁脾虛、氣滯血瘀、肝腎陰虛)與臨床實驗室檢測指標( ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL、IBIL、ALB、G、HBV DNA)之間的關系進行統(tǒng)計分析，得出慢性乙型肝炎患者濕熱內蘊組 ALT、AST、GGT指標較其它組明顯升高，說明濕熱是肝臟損害的重要因素。

2.2 證型與乙肝病毒學指標 王曉忠等[6]研究75例慢性乙型肝炎患者病毒學指標與中醫(yī)證型的關系，結果顯示：HBsAg定量值肝郁脾虛型最高，其它依次為肝膽濕熱型、瘀血阻絡型、肝腎陰虛型、脾腎陽虛型；HBeAg定量值肝膽濕熱型明顯高于其他證型；HBV DNA載量脾腎陽虛型高于其他證型，結果表明慢性乙型肝炎患者HBsAg和HBeAg定量以及HBV DNA載量與中醫(yī)證型具有一定的相關性，結合三者的指標，可以更準確地指導臨床。古偉明等[7]入組200例慢乙肝患者，觀察慢性乙型肝炎中醫(yī)證型與實驗室指標的分布差異研究中發(fā)現(xiàn)HBV DNA定量、HBsAg、HBeAg指標在實證的濕熱中阻型患者最高，其它各型依次為肝郁脾虛型>氣滯血瘀型>肝腎陰虛型>脾腎陽虛型。龔劍萍等[8]通過檢測264例5種中醫(yī)證型(濕熱中阻型、肝瘀脾虛型、肝腎陰虛型、淤血阻絡型、脾腎陽虛型)的CHB患者血清乙肝病毒DNA、PreSlAg和乙肝三系，觀察不同證型中血清PreSlAg、HBeAg陽性分布狀況。結果示：HBeAg、PreSlAg陽性組中濕熱中阻型的比例明顯高于其它各型。HBeAg、PreSlAg陰性組中肝郁脾虛型的比例則較高。說明中醫(yī)證型與HBeAg、PreSlAg存在一定相關性，因此臨床上應用中醫(yī)藥治療時可根據HBeAg、PreSlAg情況予以指導合理用藥。

2.3 證型與免疫功能 田廣俊等[9]采用臨床流行病學回顧性研究方法入組300例慢乙肝患者，探討慢乙肝中醫(yī)證型與免疫指標關系的研究，結果顯示，外周血 T細胞免疫功能在不同證型之間存在統(tǒng)計學差異：CD3+T細胞、CD8+T細胞百分比濕熱中阻證<肝郁脾虛證<瘀血阻絡證<肝腎陰虛證<脾腎陽虛證，而 CD4+T細胞、CD4+/ CD8+百分比則依次降低，說明中醫(yī)證型與免疫指標存在相關性。陳德良等[10]研究慢性乙型肝炎患者特異性CTL應答的情況與中醫(yī)證型之間的相關性，收集中醫(yī)辨證為濕熱中阻型和肝郁脾虛型的慢乙肝患者各30例，分別用重組HBcAg、HBsAg、混合肽段誘導兩組外周單個核細胞(PBMC)體外增殖，觀測誘導后CD8+T細胞(CTL)分泌IFN-γ數量，結果顯示：濕熱中阻組患者PBMC產生IFN-γ數量明顯升高，二者差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示濕熱中阻組CTL應答較肝郁脾虛組強。魏嵋等[11]通過對正常組及慢乙肝濕熱中阻證、肝郁脾虛證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡證的患者血漿蛋白進行蛋白質組學分析，發(fā)現(xiàn)與機體免疫功能相關的免疫球蛋白J(IgJ)在各證型之間分布有差異：瘀血阻絡證>肝腎陰虛證>脾腎陽虛證>肝郁脾虛證>濕熱中阻證。提示慢性乙肝各中醫(yī)證型組間存在免疫狀態(tài)的不同，隨著久病入絡、入血，肝臟病情越嚴重的證型其機體免疫紊亂程度加重，瘀血阻絡證病情較重，免疫紊亂程度最重。

2.4 證型與細胞因子水平 余亞平[12]等發(fā)現(xiàn)白介素-6( IL-6)、白介素-10( IL-10)在肝郁脾虛型、濕熱中阻型的 CHB患者均有升高，但二者比較有差異，濕熱中阻型IL-6水平明顯升高，肝郁脾虛型中IL-10水平較濕熱中阻型高，說明濕熱中阻型正邪雙方交爭激烈，免疫反應較劇，可能驅邪外出，但也可能加重機體損傷；而肝郁脾虛型正虛無力驅邪外出，導致病程纏綿，更容易慢性化。蔡林宏[13]在慢性乙型肝炎中醫(yī)證型與血清γ-干擾素(IFN-γ)之間的相關性研究中發(fā)現(xiàn)： 通過各組間IFN-γ比較：濕熱中阻組>肝腎陰虛組>肝郁脾虛組>瘀血阻絡組>脾腎陽虛組。 其中,濕熱中阻 IFN-γ最高，考慮原因可能為濕熱中阻的病機乃濕熱、疫毒侵襲人體，二者相結，膠著難去，郁阻中焦，屬“實證”，正氣奮起抗邪，正邪相爭劇烈，免疫反應較為活躍。

2.5 證型與乙肝病毒基因分型 許劍[14]等通過對慢乙肝患者 HBV DNA進行基因型檢測，分析乙肝病毒基因型與中醫(yī)辨證分型之間的相關性研究，結果顯示慢乙肝患者中濕熱中阻證及肝郁脾虛證以 B基因型為主，瘀血阻絡證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證則以 C基因型為主，提示B基因型患者可能由于熱毒偏盛，疾病活動較甚，而病情較輕；而C基因型患者可能濕邪偏盛、病勢纏綿，病情趨于較重。李筠[15]等通過測定不同中醫(yī)證型的慢乙肝患者外周血HBV DNA基因型，研究基因型與慢乙肝中醫(yī)辨證的相關性，發(fā)現(xiàn)B基因型者以虛癥為主，C基因型者虛實夾雜，以瘀血阻絡證為主的趨勢特點，但差異無統(tǒng)計學意義。上述研究結果有不一致，考慮可能是基因分型對于疾病遠期預后影響較大，而對于近期肝臟炎癥程度則無明顯影響。因此，慢乙肝的HBV基因分型是否與中醫(yī)證型存在相關性仍有待進一步探討。

2.6 證型與肝活檢組織病變特征關系 高風琴、李筠等[16]研究慢性乙型肝炎肝活體組織學病變特征與中醫(yī)證型關系，結果顯示，中醫(yī)辨證屬肝膽濕熱證的肝組織炎癥活動程度以中、重度為主，而肝組織纖維化程度較輕；而肝郁脾虛證患者肝組織炎癥較輕，纖維化程度則較重，纖維化程度≥S2所占比例較高。表明慢乙肝，病變早期中醫(yī)辨證以肝膽濕熱證為主，肝細胞炎癥較輕。隨著疾病進展，中醫(yī)證型以肝郁脾虛證居多，肝組織病變則以肝纖維化改變明顯。至肝硬化階段，則瘀血阻絡表現(xiàn)較明顯。吳福寧等[17]探討慢性乙型病毒性肝炎中醫(yī)辨證分型與肝組織學炎癥、纖維化程度的關系，結果發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛證、濕熱中阻證患者中炎癥、纖維化程度以 G1～ G3級和 S1～ S2期為主，且肝郁脾虛證以輕度為主，瘀血阻絡證的肝活檢病變特征則多數呈重度炎癥及纖維化， 且以肝硬化為主。這與朱肖鴻[18]的報告一致，310例慢乙肝患者中濕熱中阻證、肝郁脾虛證纖維化程度以

3 總 結

綜上所述，當前學術界對于慢性乙型肝炎的中醫(yī)證型客觀指標研究已有相當大的突破，包羅了生化、病毒、免疫學、組織活檢病變特征等諸多方面，這對闡述慢性乙型肝炎的病因病機，辨證論治和預后分析具有一定的指導性意義。因此，中醫(yī)辨證的研究不應僅限制于傳統(tǒng)的四診，而需要綜合發(fā)揮現(xiàn)代醫(yī)學的優(yōu)勢，聯(lián)合客觀指標，提高辨證準確性。

4 展 望

肝組織活檢是目前評價肝臟炎癥壞死及纖維化程度的金標準，對預后判斷、治療選擇及療效評估等具有重要臨床意義，但因其自身缺陷如創(chuàng)傷性、可重復性、取樣誤差、觀察者自身及觀察者間偏倚、患者的經濟負擔以及基層醫(yī)療水平的不足等而限制了臨床大面積應用。同時基于考慮目前一部分慢性乙肝病毒感染者雖然其肝功能正常，但肝活檢組織病變卻出現(xiàn)由輕微病變至肝硬化的系列改變。因此需要尋求除通過測定肝功能、組織活檢以外的其他手段以更有效、方便的指導慢乙肝中醫(yī)辨證論治的應用。

大量研究表明CRP與脂肪肝、慢性丙型肝炎(CHC)、CHB等肝病的炎癥程度以及原發(fā)性肝癌(HCC)的發(fā)生進展及預后密切關聯(lián)。在慢乙肝中，當機體免疫反應不同，誘導產生細胞因子作用也不相同，機體組織損傷的炎癥程度不同，CRP的含量有所差異[19-22]。因此，在CHB患者中CRP水平不僅能反應機體的炎癥程度，也間接反應了機體免疫應答狀態(tài)。

在中醫(yī)學理論中，正邪交爭的過程就是疾病發(fā)生發(fā)展的過程。在慢乙肝病情進展的不同時期，根據慢性乙型肝炎患者的不同臨床表現(xiàn)、舌、脈象等，出現(xiàn)了不同的中醫(yī)證型特點。而正邪交爭的過程與西醫(yī)學炎癥反應的過程相吻合，作為慢性乙型肝炎炎癥反應的重要指標─血清C反應蛋白，它的分布是否在中醫(yī)證型之間存在差異性，值得我們進一步研究。

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