門脈高壓診斷現(xiàn)狀及其治療新進展

朱曉寧，汪　靜

門脈高壓是以肝功能受損和門靜脈高壓為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。門脈高壓多由多種慢性肝病進展而來，部分繼發(fā)于門靜脈主干、脾靜脈或肝靜脈阻塞，少數(shù)由其他不明因素導(dǎo)致。臨床表現(xiàn)包括食管胃底及腹壁靜脈曲張、脾功能亢進、腹水以及繼發(fā)出現(xiàn)的肝腎綜合征、肝肺綜合征等。門脈高壓是肝硬化嚴(yán)重并發(fā)癥（靜脈曲張出血和頑固性腹水）的主要死亡原因。因此，對于門脈高壓的早期診斷、評估及治療是慢性肝病患者管理的中心環(huán)節(jié)。

門脈高壓根據(jù)血流阻塞發(fā)生的部位分為肝前型、肝內(nèi)型和肝后型，以慢性肝病引起肝硬化所致的肝內(nèi)型最常見[1]。多數(shù)專家認(rèn)為門脈高壓的發(fā)病機制主要有三種學(xué)說，①前向血流學(xué)說，認(rèn)為內(nèi)臟高動力血液循環(huán)是門脈高壓發(fā)生和維持的一個重要因素；②后向血流學(xué)說，認(rèn)為肝小葉病變使門靜脈血流進入小葉中央靜脈受阻；③液遞物質(zhì)學(xué)說，認(rèn)為肝功能下降導(dǎo)致肝臟對內(nèi)臟及外周血管活性物質(zhì)的滅活能力下降，使液遞物質(zhì)濃度異常增加，導(dǎo)致體循環(huán)和內(nèi)臟循環(huán)的一系列改變，比如內(nèi)臟血流量增加、肝內(nèi)血管阻力增加等[2-3]。

1　門脈高壓診斷現(xiàn)狀

肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient,HVPG）被認(rèn)為是門脈高壓評估的金標(biāo)準(zhǔn)，通常HVPG＞5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）即認(rèn)為門靜脈壓力升高，而臨床意義上的門脈高壓被定義為HVPG≥10 mmHg[4]。HVPG是一種有創(chuàng)檢查方式，近年來門靜脈高壓的可替代、無創(chuàng)診斷研究取得了一定進展，基于血清學(xué)標(biāo)志物、瞬時彈性成像（transient elastography, TE）、超聲、CT 或MRI等指標(biāo)構(gòu)建的多個無創(chuàng)診斷模型均具有較高的敏感度或特異度。例如Buck等[5]利用血清學(xué)炎癥指標(biāo)（IL-1b、IL-1Ra、Fas受體、血管細(xì)胞粘附分子-1、TNF-β、熱激蛋白70）作為預(yù)測HVPG的指標(biāo)。Qi等[6]提出了一種基于CT血管造影和多普勒超聲的無創(chuàng)診斷門靜脈高壓新技術(shù)——虛擬血管模型的肝靜脈壓力梯度，不僅能較為準(zhǔn)確的評估門靜脈壓力，還具有良好的預(yù)測靜脈曲張出血的功能；該團隊還首次提出了放射組學(xué)的門靜脈高壓診斷新技術(shù)——放射組學(xué)HVPG，該技術(shù)旨在通過提取人眼無法辨識的影像學(xué)紋理特征，并結(jié)合傳統(tǒng)的肝臟與脾臟非紋理特征進行門脈高壓的無創(chuàng)診斷。Iranmanesh等[7]利用CT測量肝臟和脾臟體積比，結(jié)合肝周腹水構(gòu)建了無創(chuàng)HVPG評分。Palaniyappan等[8]利用MRI測量肝臟T1弛豫時間和脾動脈流速構(gòu)建HVPG預(yù)測模型。Carrión和Vizzutti 等[9-10]指出代償期肝硬化患者可利用TE篩查臨床顯著門脈高壓，研究中發(fā)現(xiàn)TE不僅是一種診斷肝纖維化和肝硬化的優(yōu)良工具，在預(yù)測門脈高壓方面亦展示出較好的臨床應(yīng)用價值，當(dāng)肝硬度值＞23 kPa時，提示顯著門靜脈高壓的存在，研究還指出運用多普勒脾阻力指數(shù)、PLT和脾大小的聯(lián)合模型預(yù)測門靜脈高壓，結(jié)果更加精確。盡管上述無創(chuàng)診斷門脈高壓的新技術(shù)值得期待，但尚不能完全取代HVPG檢測，因此，開發(fā)一項具備診斷精確、安全易行、適用于我國人群病因特點（如以乙型肝炎肝硬化門脈高壓為主）的無創(chuàng)診斷技術(shù)仍須不斷探索。

2　門脈高壓的治療方案

目前治療門脈高壓主要通過保肝、抗纖維化、改善血流動力學(xué)等手段，力求將HVPG降低到12 mmHg以下或是基線的20%。具體方案有以下幾種。

2.1 藥物治療

2.1.1 抗病毒及抗纖維化類 門脈高壓多發(fā)生于病毒性肝炎患者。Pozzi等[11]研究發(fā)現(xiàn)HBV相關(guān)性肝硬化（Child-Pugh A級）患者，使用恩替卡韋治療3個月后，其HVPG降低了17%。因此，病毒性肝炎相關(guān)肝纖維化、肝硬化通過規(guī)范抗病毒和抗纖維化治療能夠阻礙門脈高壓及其相關(guān)并發(fā)癥的進展，提高患者生存質(zhì)量，同時隨著強效、低耐藥抗病毒藥物的研發(fā)將進一步降低病毒性肝炎門脈高壓發(fā)生率。

2.1.2 非選擇性β-受體阻斷劑（non-selective β-blockers, NSBB）類 NSBB目前是預(yù)防肝硬化食管胃底靜脈出血的一線藥物，通過減少心輸出量來降低門靜脈壓力，臨床常用普萘洛爾和卡維地洛。有證據(jù)顯示，普萘洛爾的合理使用可使門靜脈高壓性出血率降低約50%，并能預(yù)防頑固性腹水和自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥的發(fā)生[12]?？ňS地洛通過非選擇性β受體阻滯作用減少門靜脈血流，降低門靜脈壓力。同時通過α 1受體阻滯的作用降低肝內(nèi)血管阻抗，進一步降低門靜脈壓力[13]。Gupta和Hemstreet等[14-15]研究發(fā)現(xiàn)，卡維地洛聯(lián)合內(nèi)鏡下靜脈曲張結(jié)扎能夠有效預(yù)防肝硬化靜脈曲張患者再出血幾率，且與普萘洛爾相比，效果更優(yōu)。在卡維地洛治療初期，患者容易出現(xiàn)不良反應(yīng)如：低血壓、水鈉潴留引起的水腫等，但隨著藥物減量或是持續(xù)治療，這些不良反應(yīng)會很快消失。

2.1.3 血管加壓素類 血管加壓素是臨床最早使用的用于降低門靜脈壓力的藥物，但由于它易引起高血壓、心肌梗死、冠脈痙攣、血栓形成等嚴(yán)重不良反應(yīng)，故目前臨床運用較少。特利加壓素是新型血管加壓素合成類似物，可持久、顯著降低HVPG，減少門靜脈血流，且對全身血流動力學(xué)影響較小，適用于食管胃底靜脈曲張出血和肝腎綜合征患者，其常見的不良反應(yīng)是腹痛、高血壓、低鈉血癥，使用過程中應(yīng)注意監(jiān)測[16]。

2.1.4 生長抑素類 主要代表藥物是奧曲肽及生長抑素。研究認(rèn)為，生長抑素可直接抑制胃腸道血管擴張因子，收縮胃腸局部血管，減少門靜脈血流量從而降低門靜脈壓力[17]。Cui等[18]指出與經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS）相比，奧曲肽的長期給藥能夠明顯改善門脈高壓患者的血液動力學(xué)參數(shù)和肝功能，并且不會產(chǎn)生明顯的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.1.5 抗生素類 由于門脈高壓并發(fā)癥尤其是食管靜脈曲張出血容易引發(fā)胃腸道感染，各國指南均將抗生素納入肝硬化門脈高壓的治療。在食管胃靜脈曲張出血時常存在胃黏膜和食管黏膜的炎性水腫，抗生素可減少早期再出血并降低感染幾率，提高患者生存率[19]。Chavez-Tapia等[20]研究表明，使用抗生素可以顯著降低門脈高壓患者的總體病死率、復(fù)發(fā)出血頻率和縮短住院時間。

2.1.6 其他 Jalan等[21]發(fā)現(xiàn)通過降氨治療，大鼠肝星狀細(xì)胞活化減少，門靜脈壓力降低，推測降低體內(nèi)氨濃度或許能夠成為治療門脈高壓的新方法。近期研究表明，可溶性環(huán)氧化物水解酶（solubleepoxidehydrolase, sEH）抑制劑可以使由CCl4誘導(dǎo)的肝硬化大鼠的門靜脈壓力降低，肝纖維化減輕，改善內(nèi)皮功能紊亂，由此推測sEH抑制劑或可用于肝硬化患者門脈高壓的治療[22]。綠茶可以通過抑制低氧誘導(dǎo)因子-1α、蛋白激酶B、血管內(nèi)皮生長因子活化，從而降低肝硬化大鼠門靜脈高壓[23]，黑巧克力或者咖啡能夠顯著下調(diào)肝硬化門脈高壓大鼠腸系膜血管內(nèi)皮型一氧化氮合酶、血管內(nèi)皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子磷酸化受體2及磷酸化蛋白激酶B蛋白表達，降低模型大鼠門靜脈高壓[24]。但上述動物實驗研究尚未經(jīng)過真實世界試驗，對肝硬化門脈高壓是否有作用還須要進一步研究。

2.2 內(nèi)鏡下治療 內(nèi)鏡治療包括內(nèi)鏡下食管曲張靜脈套扎、食管曲張靜脈硬化劑注射和組織黏合劑等。為了減少組織黏合劑在曲張靜脈內(nèi)的遷移，近年來，臨床上開始使用超聲引導(dǎo)合成纖維線圈填塞技術(shù)，其可有效降低異位栓塞的發(fā)生率。藥物聯(lián)合內(nèi)鏡下治療后，仍有15%～20% 的患者出現(xiàn)反復(fù)出血或不能被有效控制的活動性出血，如沒有條件或時機進行其他挽救治療措施（如介入治療、外科手術(shù)），自膨脹食管覆膜金屬支架治療對于挽救生命具有一定的效果。但該治療具有較高的近期病死率，目前僅推薦給介入治療失敗或等待肝移植的患者作為過渡治療[25]。

2.3 介入治療 TIPS目前被廣泛運用于預(yù)防或控制靜脈曲張再出血，其在門脈高壓性出血及頑固性腹水治療中療效確切。邱福南等[26]指出TIPS能迅速降低門靜脈壓力，有效止血率達90%以上，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥發(fā)生率低等特點，推薦用于食管、胃底靜脈曲張大出血的治療，適用于HVPG＞20 mmHg和肝功能Child-Pugh B、C級高危再出血患者，可顯著提高其存活率。但是，由于TIPS術(shù)后容易出現(xiàn)術(shù)后分流狹窄/閉塞，復(fù)發(fā)性靜脈曲張出血和肝性腦病，故目前該治療尚存在一定爭議，臨床應(yīng)嚴(yán)格評估手術(shù)指征[27]。但隨著小口徑支架的發(fā)展，目前認(rèn)為在門脈高壓所致的靜脈曲張出血防治方面，當(dāng)內(nèi)鏡、藥物治療失敗后應(yīng)優(yōu)先考慮TIPS，在沒有進行TIPS治療條件時再考慮外科分流術(shù)[28]。

2.4 外科手術(shù)及肝移植 外科手術(shù)主要目的是治療食管胃曲張靜脈破裂出血和糾正脾功能亢進，目前對于既往無出血史的肝硬化門脈高壓患者，原則上不做預(yù)防性手術(shù)，合并食管-胃底曲張靜脈破裂出血經(jīng)規(guī)范內(nèi)科治療無效者應(yīng)手術(shù)治療，可考慮行門奇靜脈斷流術(shù)或分流術(shù)；對于Child-Pugh B或C級的急性出血患者，應(yīng)積極進行內(nèi)科治療，改善患者肝功能，擇期外科手術(shù)時首選“選擇性賁門周圍血管離斷術(shù)聯(lián)合脾切除術(shù)”[29]。

原位肝移植（orthotopic liver transplantation,OLT）是各種終末期肝病惟一有效的治療方案。雖然目前我國的肝移植手術(shù)技術(shù)已接近世界水平，但是移植前和移植后的門脈高壓的管理仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。對于OLT術(shù)前發(fā)生的門脈高壓，藥物治療與TIPS已得到公認(rèn)。相對而言，由于OLT術(shù)后門脈高壓的人群比OLT術(shù)前門脈高壓人群要小很多，可用于指導(dǎo)臨床管理的證據(jù)不足，故目前多參考OLT術(shù)前門脈高壓的管理策略，但其有效性及安全性仍須進一步驗證。特別是對于OLT術(shù)后并發(fā)癥的管理，如門靜脈狹窄和血栓形成等[30]，針對這類病例的病因及治療的報道極少，臨床證據(jù)不足。近期Unger等[31]指出這些并發(fā)癥中可通過諸如球囊擴張或支架植入的半侵入性、非手術(shù)方法來處理，但現(xiàn)有的病例數(shù)較少，臨床上仍須進行充分評估。總之，OLT術(shù)后門脈高壓是一個新的研究領(lǐng)域，須要開展更多的臨床研究以提供高級別證據(jù)指導(dǎo)臨床診療。

門脈高壓是慢性肝病進展的主要臨床表現(xiàn)，早期診斷評估及治療對于慢性肝病患者的預(yù)后意義重大。近年來，門脈高壓的無創(chuàng)診斷技術(shù)研發(fā)進展迅速，但臨床實際應(yīng)用仍須進一步驗證，醫(yī)用人工智能技術(shù)為該方向提供了更多可能性。門脈高壓的治療手段眾多，針對不同病因和臨床表現(xiàn)應(yīng)遵循個性化治療原則，選擇科學(xué)合理的治療方案，改善患者預(yù)后?？傊?，雖然門脈高壓的診斷及治療近年來取得了長足的進步，但仍面臨一系列挑戰(zhàn)，須要我們系統(tǒng)整合已有成果，建立更加規(guī)范的診斷、評估及治療體系。