英夫利昔聯(lián)合甲氨蝶呤治療克羅恩病的研究進(jìn)展*

王 雯,張峰睿 綜述，繆應(yīng)雷 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，昆明 650032)

克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是炎癥性腸病(IBD)的兩種主要類型。因僅在過去150年間開始流行[1]，IBD被認(rèn)為是一類新型疾病。1932年有學(xué)者首次對CD進(jìn)行了報道[2]。CD是一種反復(fù)發(fā)作的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫性疾病，主要累及胃腸道，好發(fā)于回腸末端和右半結(jié)腸，通常表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、體質(zhì)量下降、腹部包塊、腸梗阻等，可同時伴有腸外表現(xiàn)和免疫紊亂。CD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，遺傳易感性、免疫、環(huán)境、腸道微生態(tài)是目前最主要的研究熱點[3]。CD的患病率為(3～20)/10萬[4]，既往多見于發(fā)達(dá)國家，主要集中在北美和西歐。近年來，亞洲和南美的患病率有上升的趨勢[5]，我國也呈現(xiàn)出相似的增長態(tài)勢。

CD難治愈，易復(fù)發(fā)，糖皮質(zhì)激素是目前一線治療的基石，但仍有部分患者無法誘導(dǎo)緩解，或是在誘導(dǎo)緩解后不能維持緩解，病情反復(fù)發(fā)作，并且長期用藥后易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。盡管硫唑嘌呤(AZA)、6-巰基嘌呤(6-MP)、甲氨蝶呤(MTX)、抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)單抗對激素依賴型、激素抵抗型CD有效，卻仍有一半以上的患者無法誘導(dǎo)緩解或長期維持緩解[6]，亟需探尋更好的治療、管理方案。

近年來，抗TNF-α單抗聯(lián)合免疫抑制劑被越來越多地應(yīng)用于自身免疫性疾病的治療[6]。有研究指出英夫利昔(IFX)聯(lián)合MTX治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)療效滿意[7]，這同時也為CD的治療提供了新的可能。其次，對于AZA和6-MP治療無效或不耐受的CD患者而言，MTX可作為其后續(xù)治療的另一選擇[8-9]。本文就IFX聯(lián)合MTX治療CD的臨床優(yōu)勢與臨床應(yīng)用總結(jié)如下，旨在為臨床醫(yī)師提供新的治療思路。

1 IFX

1998年，IFX被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療CD，是一種人-鼠嵌合型抗TNF-αIgG1單克隆抗體，其構(gòu)成包括75%人源性成分和25%鼠源性成分。CD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，促炎細(xì)胞因子TNF-α被普遍認(rèn)為參與其中，具體包括：(1)TNF-α通過刺激細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)來增加T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞在炎癥局部的聚集和活化；(2)TNF-α通過促進(jìn)其他促炎細(xì)胞因子的生成來增強(qiáng)、放大炎癥級聯(lián)反應(yīng)；(3)TNF-α通過觸發(fā)成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞蛋白酶的釋放來引起腸道損傷。

IFX治療CD的機(jī)制包括：(1)IFX對可溶性TNF-α及巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞表面的TNF-α具有高度特異性的親和力，可作為中和劑與TNF-α靶向結(jié)合，抑制TNF-α與其受體的結(jié)合，拮抗其生物活性，阻斷炎癥反應(yīng)；(2)IFX能激活抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用(CDC)，引起活化T淋巴細(xì)胞和固有層淋巴細(xì)胞的凋亡；(3)IFX能下調(diào)血清和固有層中促炎細(xì)胞因子的分泌，如IL-1、IL-6、IL-18、IFN-γ等；(4)IFX能使趨化因子和黏附分子的表達(dá)減少，從而抑制炎性細(xì)胞向炎癥部位的遷移；(5)IFX能調(diào)節(jié)促凋亡蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，減少腸上皮細(xì)胞的凋亡；(6)IFX能抑制TNF-α對腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白表達(dá)、分布的影響，降低腸上皮通透性，保護(hù)腸黏膜屏障[10-11]。

IFX作為一種新型生物制劑，耐受性良好，但其不良反應(yīng)也不容忽視[12]，主要包括感染、輸液反應(yīng)、惡性腫瘤、結(jié)核、藥物性狼瘡。IFX對孕期的影響還處于探索階段，美國FDA批準(zhǔn)其作為孕期B類用藥，ECCO指南建議妊娠末3個月不使用IFX。

2 MTX

MTX是一種葉酸拮抗藥物，自上世紀(jì)90年代以來作為一個免疫抑制劑被越來越多地應(yīng)用于自身免疫性疾病，如RA、銀屑病[13]。目前，MTX作為二線藥物被用于AZA、6-MP治療無效或不能耐受的IBD患者的治療[8-9]。

MTX治療CD的機(jī)制包括：(1)MTX能抑制二氫葉酸還原酶的活性，使二氫葉酸不能還原為具有生理活性的四氫葉酸，最終導(dǎo)致DNA、RNA、部分蛋白質(zhì)合成受阻，進(jìn)而抑制外周活化的T淋巴細(xì)胞，發(fā)揮免疫抑制和抗炎作用；(2)MTX能上調(diào)抗炎細(xì)胞因子IL-10和TGF-β的表達(dá)，同時下調(diào)促炎細(xì)胞因子IL-32和TNF-α的表達(dá)，促進(jìn)黏膜愈合；(3)低劑量的MTX可以誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，如組胺等；(4)MTX在細(xì)胞內(nèi)的代謝產(chǎn)物多聚谷氨酸化MTX也被認(rèn)為具有抗炎效應(yīng)，其藥理作用與MTX相同[14-15]。

MTX的不良反應(yīng)[13-17]常發(fā)生在胃腸道，如惡心、厭食，以及少數(shù)胃炎、腹瀉。更加嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括肝臟毒性、肝纖維化、肝硬化、骨髓抑制及少數(shù)過敏性肺炎、機(jī)會性感染。MTX經(jīng)腎臟代謝，其毒性會影響腎臟功能或?qū)е旅撍Y。MTX可致流產(chǎn)、胎兒畸形，是目前唯一一個完全禁用于妊娠期和哺乳期女性的免疫抑制劑。尚無有關(guān)長期使用MTX導(dǎo)致淋巴瘤或其他惡性腫瘤風(fēng)險升高的報道。MTX用藥期間應(yīng)監(jiān)測血藥濃度、血常規(guī)、肝功能，并每天補(bǔ)充葉酸1～5 mg以預(yù)防因細(xì)胞內(nèi)葉酸消耗導(dǎo)致的一系列高同型半胱氨酸血癥、巨幼細(xì)胞性貧血，同時可有效改善胃腸道癥狀。

3 IFX與MTX聯(lián)合用藥的優(yōu)勢

2014年，F(xiàn)EAGAN等[6]進(jìn)行的COMMIT試驗是一項為期50周的隨機(jī)、雙盲、對照試驗，旨在評估IFX與MTX聯(lián)合用藥較IFX單獨用藥治療CD的優(yōu)越性。該研究表明IFX與MTX聯(lián)合治療CD并不優(yōu)于IFX的單獨使用。盡管試驗結(jié)果與預(yù)期不符，但聯(lián)合用藥能有效減少抗IFX抗體的生成，提高IFX的血藥濃度。IFX與MTX聯(lián)合治療組和IFX與安慰劑聯(lián)合治療組抗IFX抗體的生成率、IFX血藥濃度的中值分別為4%和20%(P=0.01)、6.35 μg/mL和3.75 μg/mL(P=0.08)，差異顯著。另外的一些報道也指出IFX聯(lián)合MTX治療CD有效，卻并不比IFX單獨使用療效更好，但聯(lián)合用藥能減少藥物不良事件的發(fā)生[17-19]。

2015年，林夢娟等[20]的一項Meta分析納入了8項隨機(jī)對照研究，1 286例研究對象，其中IFX組517例，免疫抑制劑組344例，聯(lián)合用藥組425例。Meta分析結(jié)果顯示，IFX聯(lián)合AZA或6-MP或MTX用于CD活動期和緩解期較單藥治療具有更好的臨床療效,更能促進(jìn)黏膜愈合及改善生化指標(biāo)，且不良反應(yīng)的發(fā)生率無明顯增加。

IFX與MTX聯(lián)合用藥的優(yōu)勢概括如下：(1)IFX結(jié)構(gòu)中的鼠源性成分使其獲得免疫原性，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗IFX抗體，降低IFX的血藥濃度，導(dǎo)致IFX的治療失應(yīng)答，這是IFX使用中關(guān)注的重點問題。MTX可抑制IFX的免疫原性[21]，提高血清中IFX的藥物濃度[22]，延長IFX的作用時間；(2)IFX與MTX聯(lián)合用藥安全性好，可減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生[17-19,23]，如因抗IFX抗體的產(chǎn)生而導(dǎo)致的輸液反應(yīng)；(3)IFX與MTX在抑制細(xì)胞凋亡方面可能具有協(xié)同作用[15]；(4)MTX價格低廉，療效明確，可作為AZA、6-MP治療失敗的替代藥物進(jìn)行后續(xù)治療[8-9]。

4 IFX與MTX聯(lián)合用藥的臨床應(yīng)用

4.1瘺管 瘺管在CD患者中很常見，發(fā)病率為17%～43%[24]。瘺管發(fā)生后，瘢痕形成、肛門持續(xù)性排液及大小便失禁接踵而至，大大增加了CD的治療難度。對于常規(guī)藥物和手術(shù)治療后仍不能痊愈的瘺管型CD患者，可予以IFX與MTX聯(lián)合治療。SCHR?DER等[25]的研究結(jié)果表明，IFX聯(lián)合MTX治療瘺管型CD有效且安全性好，但仍需開展進(jìn)一步的大規(guī)模隨機(jī)對照試驗。

4.2手術(shù) 隨著CD病程的進(jìn)展及反復(fù)發(fā)作，很大一部分患者不可避免地要面臨腸切除手術(shù)，有數(shù)據(jù)顯示CD患者確診5年內(nèi)的腸切除率高達(dá)61%[26]。然而，CD術(shù)后易復(fù)發(fā)，相關(guān)術(shù)后治療尚無療效明確的藥物。SORRENTINO等[27]的研究結(jié)果表明，IFX聯(lián)合低劑量MTX能有效預(yù)防CD術(shù)后復(fù)發(fā)，但還需多中心隨機(jī)對照試驗來進(jìn)一步證實。

4.3生育 CD的兩個發(fā)病高峰分別為20～30歲和50歲左右[2]，CD患者的平均年齡約為30歲，大部分患者在確診時正值生育年齡。IFX被美國FDA批準(zhǔn)作為孕期B類用藥。MTX可致胎兒畸形、增加流產(chǎn)風(fēng)險，因此禁用于妊娠期和哺乳期女性患者。然而，這并不代表IFX與MTX完全不適用于生育期CD患者。有報道[28]1例使用IFX聯(lián)合MTX治療的44歲男性CD患者的妻子順利產(chǎn)下1名健康的嬰兒。這一成功案例為CD患者生育問題指出了新的研究方向。

5 展 望

綜上所述，IFX聯(lián)合MTX治療CD有效，且MTX能減少機(jī)體抗IFX抗體的產(chǎn)生，提高IFX的血藥濃度，延長IFX的作用時間，適用于AZA、6-MP治療無效或不耐受的患者，對瘺管型CD、CD術(shù)后、CD生育期患者的臨床治療具有重要意義，應(yīng)用前景廣闊。然而，現(xiàn)有研究數(shù)量少，規(guī)模小，未來需要更多高質(zhì)量的大型隨機(jī)對照試驗繼續(xù)深入探討IFX與MTX聯(lián)合用藥的臨床價值，以更好地應(yīng)用于CD治療的臨床實踐。