腸易激綜合征發(fā)病影響因素的研究進(jìn)展

楊波，陳道榮

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016)

腸易激綜合征(IBS)是一種常見的、無器質(zhì)性改變的功能性胃腸病，診斷主要依靠羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)：近3個月內(nèi)平均發(fā)作至少1 d/周與排便相關(guān)的腹痛，同時(shí)伴有大便性狀或頻率改變，并排除器質(zhì)性疾病的相關(guān)表現(xiàn)，包括逐漸惡化的癥狀、不明原因的體質(zhì)量下降、夜間腹瀉、消化道出血、炎癥性腸病、不明原因的缺鐵性貧血、結(jié)腸癌家族史、乳糜瀉。IBS根據(jù)糞便特征可分為四種亞型：便秘型(IBS-C)、腹瀉型(IBS-D)、混合型(IBS-M)、未定型(IBS-U)[1]。IBS在普通人群中的患病率為7%～22%，在中國人群中IBS占據(jù)消化內(nèi)科門診患者的 11%～22.1%，在西方國家中女性和年輕人發(fā)病率更高，因此極大地耗費(fèi)了門診醫(yī)療資源，降低了患者的生活質(zhì)量[2]。IBS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，缺乏行之有效的治療手段。近年來眾多臨床研究及動物實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，胃腸動力紊亂、內(nèi)臟高敏感性、基因多態(tài)性、性激素、腸道菌群失調(diào)、腸-腦互動異常、食物耐受不良、膽汁酸吸收障礙等多種因素在IBS的發(fā)病過程中起重要作用[3]。現(xiàn)就腸易激綜合征發(fā)病影響因素的研究進(jìn)展綜述如下。

1　胃腸動力紊亂

IBS的腹瀉、腹脹、便秘、腹痛等癥狀與各種原因引起的胃腸道動力紊亂有關(guān)，而5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)及內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(ECS)在調(diào)節(jié)胃腸道感覺、運(yùn)動方面起到重要作用。

1.15-HT腸道上皮內(nèi)的嗜鉻細(xì)胞在受到壓力、毒素、營養(yǎng)物質(zhì)等改變的刺激時(shí)可分泌神經(jīng)遞質(zhì)5-HT(其中90%存在于胃腸道)，5-HT通過激動腸黏膜下傳入神經(jīng)元上的5-HT3受體促進(jìn)餐后小腸傳輸，并傳入大腦皮質(zhì)產(chǎn)生包括疼痛在內(nèi)的各種感覺；而激動黏膜下神經(jīng)叢的5-HT1、5-HT4受體可促進(jìn)腸道分泌及推進(jìn)性運(yùn)動，5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體能攝取5-HT并轉(zhuǎn)運(yùn)至腸上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞使之降解，從而減弱5-HT對胃腸道的作用。因此選擇性5-HT4受體激動劑如莫沙必利可加速胃腸蠕動，臨床常用于功能性消化不良和糖尿病胃輕癱等疾病。IBS-C患者餐后去血小板血漿5-HT含量減少，在 IBS-D、感染后腸易激綜合征患者中含量明顯增加，提示IBS-D患者的胃腸道5-HT系統(tǒng)過度活躍，反之在IBS-C患者中則減弱。

1.2ECSECS由經(jīng)典大麻素受體(CB1、CB2)、非經(jīng)典受體(TRPV1、GPR55)、內(nèi)源性配體大麻素(AEA)、花生四烯酸甘油(2-AG)及各種參與合成與分解這些物質(zhì)的酶類組成，參與痛覺信號傳導(dǎo)、傳入感覺調(diào)節(jié)和胃腸蠕動。ECS中的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)及其代謝產(chǎn)物對胃腸動力的影響最為關(guān)鍵。FAAH是一種胞內(nèi)酶，起到降解AEA、2-AG、十六酰胺乙醇、油酰乙醇胺的作用。有研究[4]發(fā)現(xiàn)生物脂代謝紊亂可能在IBS發(fā)病中起關(guān)鍵作用，且FAAH mRNA表達(dá)與IBS類型有關(guān)，IBS-C患者的FAAH mRNA表達(dá)明顯下降，導(dǎo)致其作用底物在腸道的濃度升高，而這些底物均在不同程度上減弱了腸蠕動、促進(jìn)便秘的發(fā)生，IBS-D患者反之，這一機(jī)制有助于為IBS治療提供新的靶點(diǎn)。

2　內(nèi)臟高敏感性

內(nèi)臟高敏感性定義為內(nèi)臟對機(jī)械、化學(xué)、溫度及其他刺激呈現(xiàn)高度敏感狀態(tài)，直腸球囊擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)提示直腸感覺閾值下降。神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)中的一些介質(zhì)如神經(jīng)生長因子(NGF)及腸道免疫系統(tǒng)激活可能是導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感性的重要因素。

2.1NGFNGF及相應(yīng)受體廣泛分布于消化道 ，具有刺激神經(jīng)元突起生長和神經(jīng)營養(yǎng)作用，影響神經(jīng)纖維的密度。NGF與內(nèi)臟高敏感及腸道屏障功能障礙有關(guān)，有研究[1]表明，在急慢性應(yīng)激、組織損傷、炎癥及其他病理狀態(tài)時(shí)，NGF升高從而上調(diào)神經(jīng)纖維的辣椒素受體并作用于感覺神經(jīng)末梢，促進(jìn)突觸形成及神經(jīng)元生長，導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感性。亦有研究[5]表明，部分患者會出現(xiàn)腹部以外的區(qū)域疼痛，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能涉及疼痛的發(fā)生過程。

2.2腸道免疫系統(tǒng)激活腸道黏膜免疫系統(tǒng)主要由肥大細(xì)胞、腸嗜鉻細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等組成。IBS患者的結(jié)腸活檢物可觀察到黏膜上皮內(nèi)激活的免疫細(xì)胞數(shù)量明顯升高。既往胃腸道感染病史是患IBS的危險(xiǎn)因素，可能機(jī)制是腸道感染激活了局部免疫系統(tǒng)產(chǎn)生低程度炎癥反應(yīng)，活化的肥大細(xì)胞釋放大量組胺、蛋白酶、細(xì)胞因子、前列腺素等物質(zhì)刺激結(jié)腸黏膜神經(jīng)末梢導(dǎo)致強(qiáng)烈的內(nèi)臟痛，促進(jìn)內(nèi)臟高敏感性的發(fā)生。

3　基因多態(tài)性

胃腸道蠕動需Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)、腸道平滑肌細(xì)胞(SMC)及腸道神經(jīng)系統(tǒng)相互協(xié)調(diào)，ICC能產(chǎn)生慢波，為腸蠕動提供起搏信號并通過縫隙連接激動SMC產(chǎn)生蠕動。SCN5A基因編碼表達(dá)于ICC、SMC電壓門控鈉離子通道的α亞基Nav1.5，而Nav1.5與ICC產(chǎn)生慢波相關(guān)[6]。SCN5A基因失活突變可干擾Nav1.5的功能，從而導(dǎo)致腸道蠕動減慢，發(fā)生便秘癥狀[7]。SCN5A基因突變的情況在功能性胃腸道疾病如IBS及自發(fā)性腸梗阻患者中相當(dāng)普遍，可能是IBS的發(fā)病機(jī)制之一。有研究[8]表明IBS患者中約有2%存在SCN5A基因突變，多數(shù)是導(dǎo)致NaV1.5失活的突變，SCN5A基因突變的患者更易出現(xiàn)各種消化系統(tǒng)癥狀，包括消化不良、便秘、腹瀉、腹痛、反流等。

Zhang等[9]的Meta分析顯示，5-HTTLPR基因突變失活是東亞人群患IBS-C的危險(xiǎn)因素，提示5-HTTLPR基因亦與IBS發(fā)病相關(guān)，其可能機(jī)制是5-HTTLPR的L型突變使5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)增加，繼而加速5-HT降解，由此出現(xiàn)便秘癥狀。除此之外，HTR2A、HTR3E、IL-10、IL-6等基因的缺陷亦在IBS發(fā)病中起到一定作用[10]。

4　性激素

4.1雌激素IBS患者中女性與男性比例是2∶1～4∶1。無論是亞洲國家或西方國家，女性罹患IBS的比例均高于男性，且腹痛、腹脹、惡心等胃腸道癥狀似乎與月經(jīng)周期有關(guān)，且總是在經(jīng)前期及經(jīng)期加重，提示雌激素在月經(jīng)周期中的波動可能促進(jìn)了IBS發(fā)展[11]。正常女性的胃排空及結(jié)腸傳輸時(shí)間較正常男性明顯延長，且妊娠早期婦女雌激素改變與早孕反應(yīng)呈現(xiàn)時(shí)間一致性，從而推斷雌激素可能抑制正常人的胃排空及結(jié)腸運(yùn)動[12]。雌激素可通過與神經(jīng)調(diào)質(zhì)系統(tǒng)及情感系統(tǒng)相互作用而調(diào)節(jié)痛覺傳導(dǎo)過程，起到止痛或促進(jìn)疼痛的雙重作用；同時(shí)雌激素依賴壓力高反應(yīng)性可促進(jìn)免疫激活及腸道屏障功能減退，從而增強(qiáng)機(jī)體對應(yīng)激的敏感性。雌激素誘導(dǎo)的內(nèi)臟高敏感性不僅依賴于激素水平，亦與雌激素水平的劇烈波動、持續(xù)的基因?qū)W效應(yīng)及各種神經(jīng)調(diào)質(zhì)的相互作用相關(guān)。研究[13]顯示患有IBS的婦女具有較高的痛經(jīng)發(fā)生率，且各種胃腸道癥狀在絕經(jīng)后可能加重，提示雌激素水平低下或降低均可能促進(jìn)胃腸道癥狀加重。

4.2雄激素目前雄激素與IBS的關(guān)系尚不清楚，從流行病學(xué)資料來看，IBS在各年齡段男性中的發(fā)病率保持恒定。有研究[14]表明，睪酮在疼痛模型中具有抑制內(nèi)臟痛覺過敏的作用，雄激素可能是IBS的保護(hù)因素。

5　腸道菌群失調(diào)

目前大量研究已證實(shí)，腸腔內(nèi)龐大的菌群可將腸腔內(nèi)非消化性碳水合物(即膳食纖維)分解后為宿主供能，將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槎替溨舅嵋岳谖眨瑢⒛懝檀嫁D(zhuǎn)化為膽汁酸促進(jìn)脂類消化，且能阻擋病原體的侵襲，調(diào)節(jié)消化道免疫、營養(yǎng)物質(zhì)吸收、能量代謝和腸道生物屏障功能。健康人的菌群可維持腸道穩(wěn)態(tài)及促進(jìn)黏膜修復(fù)，控制腸道感覺及運(yùn)動，且通過菌群間的相互拮抗防止病原體生長[15]。 腸道菌群失調(diào)被認(rèn)為是導(dǎo)致IBS發(fā)生的重要病理生理機(jī)制之一，IBS患者腸道菌群的總體微生物多樣性相比健康人群減少，大部分IBS患者腸道內(nèi)厚壁菌門的相對豐度增加，擬桿菌的相對豐度減少，而這兩大類細(xì)菌分別約占結(jié)腸細(xì)菌總量的64%和23%。在部分病例中，小腸細(xì)菌過生長(SIBO)可能是導(dǎo)致IBS的原因。SIBO是近端小腸細(xì)菌過度生長的狀態(tài)，過度生長的有害細(xì)菌與宿主競爭營養(yǎng)物質(zhì)并產(chǎn)生毒素破壞腸上皮細(xì)胞及腸道黏膜屏障，從而產(chǎn)生腹痛、腹脹、腹瀉等胃腸道癥狀。Li等[16]的Meta分析表明，利福昔明能有效緩解IBS患者的部分胃腸道癥狀，這可能與利福昔明在腸道里充分溶解后重置腸道微生物多樣性、減少細(xì)菌性發(fā)酵、調(diào)整脂質(zhì)代謝及改變腸道細(xì)菌的終產(chǎn)物有關(guān)?，F(xiàn)已證實(shí)口服乳桿菌類益生菌制劑可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞表達(dá)阿片樣和大麻素受體，起到緩解腹痛的效果，表明腸道微生物紊亂狀態(tài)可影響痛覺感知、促進(jìn)內(nèi)臟高敏感狀態(tài)的發(fā)生。Choi 等[17]研究表明,給予益生菌的試驗(yàn)組癥狀緩解率高于安慰劑組，提示腸道菌群的多樣性減少、異常菌群的大量繁殖對IBS疾病的發(fā)生起到重要作用，補(bǔ)充益生菌、益生元、合生元可能是IBS有效且安全的治療手段。

6　腸-腦互動異常

研究[18]表明，精神因素是促進(jìn)IBS病情進(jìn)展的重要因素，且IBS患者合并焦慮、抑郁等精神疾病的比例占總數(shù)的40%～60%。Ibrahim[19]的研究結(jié)果表明，IBS在醫(yī)學(xué)生人群中的患病率為9.3%～35.5%，推測精神壓力與較高的IBS患病率有關(guān)，精神心理因素可能在IBS發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。創(chuàng)傷、生活應(yīng)激等負(fù)性情緒事件激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)，從而釋放CRH、ACTH、皮質(zhì)醇進(jìn)入血液循環(huán)，同時(shí)亦激活交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放兒茶酚胺，這些信號分子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制下的腸道黏膜固有層細(xì)胞，影響胃腸蠕動、分泌及滲透性，改變微生物群生長的環(huán)境，從而影響微生物的生長；當(dāng)腸道微生物失調(diào)時(shí)腸道屏障受到破壞，病原體的抗原暴露于宿主免疫系統(tǒng)激活腸道免疫系統(tǒng)，同時(shí)應(yīng)激產(chǎn)生的CRH作用于肥大細(xì)胞、嗜鉻細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞上的受體，導(dǎo)致免疫細(xì)胞的活化并分泌細(xì)胞因子及神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，反過來作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使腸-腦互動得以維持[18]。應(yīng)激時(shí)機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，應(yīng)激消失時(shí)負(fù)反饋效應(yīng)會使機(jī)體內(nèi)環(huán)境回到穩(wěn)態(tài)，當(dāng)長期處于應(yīng)激狀態(tài)或應(yīng)激超過機(jī)體調(diào)節(jié)能力，則會導(dǎo)致腸-腦-微生態(tài)軸持續(xù)功能紊亂，誘發(fā)IBS的發(fā)生及進(jìn)展[20]，CRH拮抗劑培沙舍封可能通過阻斷HPA軸對IBS-D型患者產(chǎn)生治療效果[21]。有研究證實(shí)，在告知IBS患者服用安慰劑可能有效的情況下，給予患者安慰劑治療，結(jié)果有59%的患者感覺總體癥狀緩解，而未治療組僅有35%的患者自發(fā)緩解，證實(shí)了大腦精神活動在IBS中的重要作用[22]。

7　食物耐受不良

有研究[23]表明攝取短鏈碳水化合物(FODMAP)，包括可被腸道菌群發(fā)酵的寡糖、二糖、單糖及多元醇，可能加重或誘發(fā)IBS患者的癥狀?？Х?、辛辣食物、豌豆、卷心菜等富含F(xiàn)ODMAP的食物能觸發(fā)IBS患者的癥狀，可能機(jī)制：①這些幾乎不被吸收的碳水化合物可在小腸產(chǎn)生滲透效應(yīng)，促進(jìn)腸黏膜分泌大量液體導(dǎo)致腹瀉；②這些物質(zhì)在結(jié)腸被細(xì)菌發(fā)酵，產(chǎn)生大量氣體導(dǎo)致腹脹。然而，全部移除這些物質(zhì)又可能會引起便秘。提示減少攝入FODMAP可能緩解IBS患者的癥狀。Eswaran等[24]試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)低FODMAP飲食可明顯改善IBS患者的癥狀。

IBS-D和非麩質(zhì)敏感性之間的關(guān)系(NCGS )受到越來越多的關(guān)注。NCGS多發(fā)生于30～50歲的成年女性，表現(xiàn)為攝入含麩質(zhì)飲食后出現(xiàn)腹痛、腹瀉及腹部不適癥狀。NCGS的機(jī)制不明，可能與腸道低度炎癥、腸道屏障功能增強(qiáng)、腸道菌群改變有關(guān)。Vazquez-Roque等[25]研究提示麩質(zhì)可能通過改變患者腸道黏膜屏障而產(chǎn)生腹瀉癥狀。

8　膽汁酸吸收障礙

Slattery等[26]的Meta分析表明，IBS-D患者中超過25%可通過75SeHCAT試驗(yàn)定義為膽汁酸吸收障礙(BAM)。膽汁酸鹽在肝臟合成分泌，排入腸道溶解液化后通過乳化作用促進(jìn)脂類在小腸的吸收。95%分泌到腸腔的膽汁酸在回腸的鈉依賴轉(zhuǎn)運(yùn)體被重吸收，當(dāng)存在BAM時(shí)膽汁酸在回腸重吸收障礙，導(dǎo)致暴露于結(jié)腸的膽汁酸總量增多，膽汁酸可通過增加結(jié)腸黏膜滲透性、抑制結(jié)腸上皮細(xì)胞頂端的CL-OH交換促進(jìn)液體分泌，同時(shí)促進(jìn)結(jié)腸平滑肌收縮加快結(jié)腸蠕動，產(chǎn)生消化道癥狀，如腹脹、排便急迫感、排便不全感等 。對低脂飲食無法改善癥狀的IBS-D型患者，使用膽汁酸螯合劑可能是有效的選擇[27]。

綜上所述，因罹患IBS所產(chǎn)生的醫(yī)療花費(fèi)嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，所以積極尋找促使疾病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素對于提高患者管理有重要意義。IBS的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，以上多種因素在IBS的病理生理機(jī)制中起到的關(guān)鍵作用為IBS患者的新型治療方案指明了方向。

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