S100A9與消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展

陳亞東，吳東霞，彭婭，劉鵬

(湖南省人民醫(yī)院，長沙410000)

國內(nèi)外專家在消化系統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域已開展了大量研究，在消化系統(tǒng)腫瘤的早期診斷、預(yù)防及治療方面取得較大進(jìn)步。然而目前的研究進(jìn)展仍不能滿足臨床需求，近年來我國消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率、病死率仍呈逐年增高趨勢，在所有惡性腫瘤疾病中占比重最大，承擔(dān)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最多。尋找有效的腫瘤分子標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)仍為未來消化系統(tǒng)腫瘤的主要研究方向。目前已有報(bào)道S100A9可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)參與慢性炎癥相關(guān)性疾病的進(jìn)程并能調(diào)節(jié)細(xì)胞周期及細(xì)胞分化，在腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等過程中起關(guān)鍵作用[1]。此外，亦有報(bào)道S100A9可作為消化系統(tǒng)腫瘤的分子標(biāo)志物協(xié)助臨床診斷、判斷預(yù)后，并可作為腫瘤靶向治療的特異性靶點(diǎn)[2]。本文參考了國內(nèi)外大量關(guān)于S100A9的文獻(xiàn)，擬對S100A9在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1　S100A9的生物學(xué)特性

S100蛋白為脊椎動物中重要的蛋白家族，其特征為具有螺旋-環(huán)-螺旋(“EF手型”)構(gòu)象2個(gè)鈣結(jié)合位點(diǎn)。目前發(fā)現(xiàn)至少有24種不同的S100蛋白，其基因大多分布于染色體1q21的上皮分化復(fù)合物處，提示S100蛋白家族的功能與人上皮分化活動關(guān)系密切。S100A9為其中的重要成員，可與鈣離子、鋅離子結(jié)合通過構(gòu)象改變參與細(xì)胞活動，并能與S100A8形成二聚體(S100A8/A9)發(fā)揮其生物學(xué)功能。正常狀態(tài)下，S100A9多定位于骨髓來源細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)S100A9通過Ca2+依賴性的方式作用于特異性靶位點(diǎn)，可調(diào)節(jié)骨髓細(xì)胞的分化、成熟及遷移，S100A9在其他組織細(xì)胞亦有少量表達(dá)[3]。腫瘤組織中的S100A9主要位于腫瘤細(xì)胞間的基質(zhì)細(xì)胞及炎性細(xì)胞中，S100A9可通過自分泌或旁分泌方式作用于細(xì)胞外膜受體，通過這種方試調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號通路促進(jìn)下游效應(yīng)分子的表達(dá)[3]。此外，細(xì)胞外分泌性的S100A9可作為趨化因子誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)等炎癥細(xì)胞遷移、聚集，調(diào)節(jié)局部炎癥反應(yīng)及免疫監(jiān)視功能，改變腫瘤微環(huán)境,促進(jìn)腫瘤發(fā)生、浸潤、轉(zhuǎn)移[4]。

2　S100A9在消化系統(tǒng)腫瘤中的表達(dá)

目前已報(bào)道S100A9在食管腺癌、胃癌、肝癌、膽道系統(tǒng)腫瘤、胰腺癌、結(jié)直腸癌組織及血清中呈高表達(dá)[5]。在非鋅缺乏相關(guān)性食管鱗狀上皮細(xì)胞癌中表達(dá)降低[6]。此外，在消化系統(tǒng)腫瘤相應(yīng)的體液，如胃液、膽汁、胰液及糞便中S100A9的表達(dá)亦高于正常對照[7, 8]。S100A9還與炎癥相關(guān)性疾病關(guān)系密切，并參與消化系統(tǒng)腫瘤癌前病變及高危因素疾病的發(fā)展過程及病情活動。已有報(bào)道在巴雷特食管、幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎、慢性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等S100A9較正常對照組表達(dá)增高[9, 10]，且在BE-上皮異性增生-食管腺癌的分化階段及慢性肝炎-肝硬化-肝癌疾病進(jìn)展過程中S100A9呈漸進(jìn)性高表達(dá)[9, 11, 12]，S100A9在原發(fā)性硬化性膽管炎活動期的表達(dá)較靜止期更高，這些結(jié)果提示S100A9參與由消化系統(tǒng)慢性炎癥到消化系統(tǒng)腫瘤的整個(gè)致病過程。目前的研究結(jié)果表明炎癥性腫瘤微環(huán)境與MDSC相關(guān)。局部組織中的S100A9可誘導(dǎo)MDSC遷移、聚集，并抑制MDSC分化為成熟骨髓細(xì)胞，通過抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞的免疫殺傷功能促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。MDSC本身可合成、釋放S100A9，進(jìn)一步促進(jìn)MDSC的遷移、聚集，通過這種方式保證局部環(huán)境中MDSC的數(shù)量以維持其功能狀態(tài)[13]。

3　S100A9相關(guān)的信號通路與消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

3.1 MAPK信號通路 MAPK信號傳導(dǎo)通路在腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移及血管形成過程中發(fā)揮重要作用。已報(bào)道S100A9在食管癌、胃癌、肝癌及結(jié)腸癌相關(guān)研究中通過作用于細(xì)胞表面的RAGE，活化MAPK通路的ERK1/2、p38信號，進(jìn)一步活化NF-κB促進(jìn)MMP、CXCL等效應(yīng)因子的表達(dá)，調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移[14～16]。但這一過程并不完全依賴于RAGE，當(dāng)RAGE被特異性物質(zhì)阻斷時(shí)，S100A9亦可與TLR4相互作用激活MAPK信號通路及其下游效應(yīng)因子[1, 14]。

3.2 TGF-β/Smads信號通路 TGF-β在體內(nèi)參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長及細(xì)胞分化。已有研究報(bào)道胰腺導(dǎo)管癌及結(jié)腸癌的發(fā)病機(jī)制與Smad4功能缺失有關(guān)，僅Samd4功能存在時(shí)S100A8/A9抑制AKT、NF-κB信號通路的激活。TGF-β可調(diào)節(jié)Smad4的功能，TGF-β信號異?？蓪?dǎo)致Smad4功能缺失削弱S100A9的抑制作用，從而促使AKT、NF-κB信號通路的活化導(dǎo)致腫瘤增殖、血管生成并促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，S100A9水平升高可拮抗TGF-β阻斷上述過程[17]。

3.3 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路被認(rèn)為是結(jié)腸癌發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，幾乎在所有結(jié)腸癌中均存在該通路激活，在結(jié)腸癌中S100A9與β-連環(huán)蛋白及其靶基因c-myc和MMP7水平同時(shí)升高，表明S100A9與Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路在結(jié)腸癌腫瘤中關(guān)系密切[5]，此前曾有報(bào)道S100A4為Wnt /β-連環(huán)蛋白/ TCF介導(dǎo)信號通路的直接轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，β-連環(huán)蛋白的表達(dá)直接調(diào)控S100A4水平，且已證實(shí)S100A4為結(jié)腸腫瘤上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中重要的參與因子[18]，S100A4很可能受Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路調(diào)控參與結(jié)腸腫瘤的發(fā)生。S100A4與S100A9為同一家族蛋白，基因位點(diǎn)相鄰、結(jié)構(gòu)相似，其功能亦可能相近，然而S100A9與Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路的機(jī)制學(xué)研究較少，其參與結(jié)腸癌進(jìn)程的具體機(jī)制有待更多研究闡明[19]。

3.4 p53信號通路 p53為細(xì)胞內(nèi)的抑癌基因，p53信號通路激活促使細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)S100A9基因中包含p53結(jié)合位點(diǎn)，為p53的直接轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)。p53信號通路激活后可促進(jìn)S100A9高表達(dá)，并以部分p53依賴的方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。食管鱗狀上皮細(xì)胞癌中存在野生型的p53突變，這可能為食管鱗狀上皮細(xì)胞癌中S100A9表達(dá)降低的原因，食管鱗狀上皮細(xì)胞癌中下調(diào)S100A9后細(xì)胞凋亡受抑，促使腫瘤發(fā)生。

4　S100A9與消化系統(tǒng)腫瘤的臨床關(guān)系

4.1 S100A9有助于消化系統(tǒng)腫瘤的診斷S100A9在多數(shù)腫瘤組織、血清及相應(yīng)體液中呈高表達(dá)，可作為腫瘤分子標(biāo)志物應(yīng)用于消化系統(tǒng)腫瘤的診斷中。目前已報(bào)道S100A9在胃癌、肝癌、膽管癌、結(jié)直腸癌的診斷中受試者工作特征曲線下面積(AUC)可達(dá)75.0%～89.4%[9, 20, 21]，聯(lián)合其他分子標(biāo)志物可提高診斷效果。已報(bào)道S100A9聯(lián)合大便隱血試驗(yàn)可將結(jié)腸癌預(yù)測模型AUC由87.78%提高到90.65%，S100A9聯(lián)合AAT 可將早期胃癌預(yù)測模型AUC值由75.0%提高到81%，聯(lián)合GIF后胃癌進(jìn)展預(yù)測模型AUC值提高到92%[21]。隨著更多消化系統(tǒng)腫瘤分子標(biāo)志物的開發(fā)、組合，S100A9在消化系統(tǒng)腫瘤中的診斷意義將進(jìn)一步提升。

4.2S100A9有助于評估消化系統(tǒng)腫瘤的預(yù)后 S100A9與腫瘤的浸潤及轉(zhuǎn)移能力有一定關(guān)系，并能作為預(yù)后觀察指標(biāo)。研究表明外源性S100A9抑制胃癌細(xì)胞的侵襲及遷移，沉默S100A9表達(dá)后胃癌細(xì)胞的侵襲及遷移能力增加，胃癌中基質(zhì)S100A9的表達(dá)與腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān),同時(shí)高表達(dá)S100A9者具有更好的預(yù)后[7, 22]。研究者還觀察到結(jié)腸癌細(xì)胞可內(nèi)化微環(huán)境中的S100A9，而其他類型的癌細(xì)胞并無此現(xiàn)象，內(nèi)化S100A9后可抑制腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[23]，這提示S100A9表達(dá)升高可能為機(jī)體的自我保護(hù)機(jī)制。然而，其他的研究更傾向于S100A9的表達(dá)促進(jìn)腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移，外源性S100A9促進(jìn)結(jié)腸癌及胰腺癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，結(jié)直腸癌組織內(nèi)S100A8/A9陽性細(xì)胞計(jì)數(shù)及血清S100A9水平升高提示更大的腫瘤體積、腫瘤高分化程度及存在轉(zhuǎn)移灶[24]。提示S100A9能協(xié)助判斷消化系統(tǒng)腫瘤預(yù)后，可為患者治療方案選擇提供參考依據(jù)。

4.3 S100A9有助于消化系統(tǒng)腫瘤的靶向治療S100A9對消化系統(tǒng)腫瘤增殖、浸潤及遷移的影響不盡一致，上調(diào)或阻斷S100A9表達(dá)及相關(guān)信號通路的活化可抑制腫瘤活動，這是S100A9作為靶向治療靶點(diǎn)的支持依據(jù)。Tasquinimod為S100A9特異性阻斷劑，可阻斷S100A9與其配體(RAGE/TLR4)的結(jié)合，可調(diào)節(jié)性骨髓細(xì)胞亞群的聚集和活化影響IL-12、PD-L1等細(xì)胞因子的釋放，具有調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、調(diào)節(jié)免疫、抗血管生成和轉(zhuǎn)移功能[25]。已報(bào)道Tasquinimod的Ⅱ期雙盲隨機(jī)研究中，在前列腺癌的治療中Tasquinimod組6個(gè)月無進(jìn)展生存期較安慰劑組顯著提升(69%vs 37%)，有較好的臨床療效，目前已進(jìn)入Ⅲ期藥物臨床實(shí)驗(yàn)中[26]。Tasquinimod在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究尚處于基礎(chǔ)階段，隨著消化系統(tǒng)靶向治療的發(fā)展，其價(jià)值亦將不斷發(fā)掘。

CHAPS被認(rèn)為是阻斷受體與配體結(jié)合的潛在抑制劑。Chang等[27]的研究發(fā)現(xiàn)CHAPS可影響S100A9和RAGEV結(jié)構(gòu)域之間的結(jié)合并抑制結(jié)腸癌SW480細(xì)胞增殖活性。進(jìn)一步改進(jìn)特異性后，CHAPS有望作為S100A9與RAGE結(jié)合的拮抗劑運(yùn)用于臨床靶向治療。

5　小結(jié)與展望

S100A9在多數(shù)消化道腫瘤組織及消化液中呈高表達(dá)，為新興的腫瘤標(biāo)志物，結(jié)合其他腫瘤特異性分子標(biāo)志物可對消化道腫瘤作出較為準(zhǔn)確的診斷。此外，S100A9的表達(dá)還可對消化系統(tǒng)各腫瘤的良惡性、分化程度、浸潤轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)、總體預(yù)后進(jìn)行預(yù)判，可有效協(xié)助臨床醫(yī)生對患者病情的把握，可用于指導(dǎo)手術(shù)切緣及術(shù)式的選擇及術(shù)后是否需進(jìn)行其他治療方式。隨著腫瘤的靶向藥物不斷開發(fā)，更多的靶向藥物用于腫瘤晚期治療中，靶向藥物耐藥為不可避免的一個(gè)問題[28]。S100A9特異性阻斷劑及其拮抗劑已問世，S100A9及其相關(guān)通路為可供選擇的腫瘤靶向治療靶點(diǎn)。當(dāng)然，S100A9在診斷中的效能和S100A9及其相關(guān)信號通路在腫瘤活動中的地位仍有待進(jìn)一步探究。

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