血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2的研究進(jìn)展

于波心 張亞杰 王佳賀

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 1老年病科，2急診科（沈陽(yáng)110004）

近年來(lái)研究表明，血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp?PLA2）已成為心腦血管疾病領(lǐng)域中的一種新型炎性標(biāo)志物，它在動(dòng)脈粥樣硬化的形成、發(fā)展過(guò)程中起到了重要的作用［1-2］。相比于傳統(tǒng)的炎性標(biāo)記物，如C?反應(yīng)蛋白（C?re?active protein，CRP）和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）等，Lp?PLA2具有早期識(shí)別、高度特異性和檢測(cè)簡(jiǎn)便等特點(diǎn)。Lp?PLA2不僅可以在動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）中反映斑塊的穩(wěn)定性、炎癥的病變程度，而且在缺血性腦梗死、急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）、心力衰竭、代謝綜合征等疾病中亦具有重要的臨床指導(dǎo)意義［3?5］。因此，本文將從 Lp?PLA2 的概念、作用機(jī)制及臨床意義等方面進(jìn)行闡述。

1 Lp?PLA2的概念及作用機(jī)制

Lp?PLA2又名血小板活化因子乙酰水解酶（PAFah），是磷脂酶A2（PLA2）超家族成員。Lp?PLA2是一種由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等分泌的酶，以脂蛋白結(jié)合的方式在血液循環(huán)中存在。約有60%～70%的Lp?PLA2與低密度脂蛋白（LDL）結(jié)合，作用于LDL磷脂甘油上的乙?；?，使之分解生成溶血磷脂（ly?sophosphatidylcho?line，LysoPC）和游離的氧化脂肪酸（oxi?dizedfreefattyacids，oxFA）。這是兩種作用較強(qiáng)的致炎、致動(dòng)脈粥樣硬化因子，會(huì)產(chǎn)生一些促炎癥性反應(yīng)，如：上調(diào)黏附因子、細(xì)胞因子和CD40配體的表達(dá)水平，降低內(nèi)皮細(xì)胞擴(kuò)張血管的功能，刺激巨噬細(xì)胞增殖，炎癥細(xì)胞趨化，產(chǎn)生金屬蛋白酶等，最終導(dǎo)致斑塊形成和動(dòng)脈壁性質(zhì)的改變［6］。同時(shí)，Lp?PLA2可通過(guò)對(duì)炎癥細(xì)胞的激活，與氧化型低密度脂蛋白（ox?LDL）的作用，從而可進(jìn)一步產(chǎn)生更多的Lp?PLA2，形成正反饋。曾有臨床流行病學(xué)的研究證明，血漿中高表達(dá)的Lp?PLA2會(huì)增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［7］。

因此，近年來(lái)Lp?PLA2已成為一個(gè)動(dòng)態(tài)指標(biāo)，可與其他傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)聯(lián)合，從而反映血管炎癥程度，預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化及其他心腦血管疾病的進(jìn)展水平。

2 與傳統(tǒng)炎癥因子的比較

相比于Lp?PLA2，傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)CRP、IL、hs?CRP等特異性較低，影響因素較多。曾有研究指出Lp?PLA2在評(píng)估心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)時(shí)比hs?CRP更具有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)會(huì)在指南中指出，Lp?PLA2已成為強(qiáng)大、獨(dú)立的心血管疾病預(yù)測(cè)因子，與hs?CRP有協(xié)同作用。然而，Lp?PLA2對(duì)血管炎癥的特異性較hs?CRP更高，且不受肥胖等因素的影響［8］。JOSHI等［9］發(fā)現(xiàn)，hs?CRP是預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性腦卒中的一項(xiàng)非特異性指標(biāo)。一項(xiàng)用ROC曲線和Pearson分析的臨床研究證明［10］，hs?CRP、Lp?PLA2、IL?6水平與急性動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者預(yù)后的研究表明，三種炎性介質(zhì)中Lp?PLA2預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良的敏感度為0.850，特異度為0.286，高于hs?CRP和IL?6，為三者中最高。

3 臨床指導(dǎo)意義

近年國(guó)外研究表明［11?12］，升高的Lp?PLA2水平與心腦血管事件顯著相關(guān)，并且在有或無(wú)冠心病表現(xiàn)的患者中，Lp?PLA2已經(jīng)成為預(yù)測(cè)心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Lp?PLA2對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化，急性冠脈綜合征（ACS），腦卒中，心力衰竭、代謝綜合征等疾病都有很好的預(yù)測(cè)效果。

3.1 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（AS） 有研究顯示，Lp?PLA2會(huì)促進(jìn)AS的發(fā)生、發(fā)展。Lp?PLA2在動(dòng)脈硬化的斑塊壞死中心及其周圍的表達(dá)水平增高，而且隨著斑塊的生長(zhǎng)，Lp?PLA2水平亦會(huì)隨之增加，Lp?PLA2水平亦可以反映AS斑塊的穩(wěn)定性和血管病變嚴(yán)重程度。秦召敏等［13］在260例冠脈造影患者的研究中發(fā)現(xiàn)，Lp?PLA2與冠心病的發(fā)生有密切關(guān)系，可為臨床無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)冠心病動(dòng)脈病變提供新的指導(dǎo)方法。一項(xiàng)包含5個(gè)研究、30 857位參與者的Meta分析表明［14］，未進(jìn)行人為干預(yù)的、高水平的Lp?PLA2可增加冠心病，尤其是穩(wěn)定型冠心病患者的心血管事件發(fā)生率。另一項(xiàng)781位參與者的臨床實(shí)驗(yàn)表明［7］，血漿Lp?PLA2水平與冠心病嚴(yán)重程度、冠狀動(dòng)脈狹窄數(shù)量均獨(dú)立相關(guān)，更高水平的Lp?PLA2預(yù)示著更嚴(yán)重的心臟疾病和更多數(shù)量的冠狀動(dòng)脈狹窄。一項(xiàng)3.5年隨訪調(diào)查表明，在持續(xù)性高血壓前期的人群中，LP?PLA2水解的氧化LDL會(huì)加重動(dòng)脈硬化程度［15］。

3.2 急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS） 不穩(wěn)定心絞痛與急性進(jìn)展性心肌梗死二者都屬于急性冠脈綜合征，它是一種臨床常見(jiàn)的心血管急危重癥，由于其發(fā)病率、死亡率逐年上升，對(duì)患者及早地進(jìn)行危險(xiǎn)分層對(duì)判斷預(yù)后和及時(shí)治療十分必要。斑塊破裂是大部分急性冠脈事件發(fā)生的主要原因，而心臟影像檢查并不能反映斑塊破裂的傾向性。近年，Lp?PLA2被證明在易損、不穩(wěn)定斑塊的表達(dá)中顯著升高，尤其在破裂斑塊周圍表達(dá)最多，可作為無(wú)創(chuàng)檢查中的ACS預(yù)測(cè)因子。賴勝華等［16］通過(guò)比較健康脂體檢者與ACS患者的Lp?PLA2水平，發(fā)現(xiàn)ACS患者Lp?PLA2水平明顯增高。然而，土耳其一項(xiàng)對(duì)3個(gè)月內(nèi)急診確診為急性冠脈綜合征和急性缺血性腦卒中（AIS）患者研究中發(fā)現(xiàn)［17］，在ACS與AIS的早期階段，Lp?PLA2水平顯著減低，可以作為一項(xiàng)ACS的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3.3 缺血性腦梗死 缺血性腦梗死是指由于頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈狹窄或閉塞、腦供血不足導(dǎo)致的腦組織壞死，它是一種高發(fā)病率和復(fù)發(fā)率，且預(yù)后不良的疾病。目前對(duì)此病主要是依靠頭顱CT平掃及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查來(lái)確診，但報(bào)告時(shí)間較長(zhǎng)，若不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情的進(jìn)展，將延誤治療且影響預(yù)后。而動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性腦梗死病發(fā)的主要病因之一，腦梗死的進(jìn)展與斑塊不穩(wěn)定性及炎癥等因素有關(guān)。一項(xiàng)包含3 021位參與者的研究表明，血漿高Lp?PLA2水平與短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）及輕度梗死后復(fù)發(fā)血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。法國(guó)ROSSO等［18］指出，檢測(cè)Lp?PLA2的質(zhì)量和活性可為急性期腦卒中提供參考價(jià)值。

3.4 心力衰竭（HF） 目前對(duì)于急性心力衰竭的診斷，主要通過(guò)心室射血分?jǐn)?shù)及B型尿鈉肽（BNP）等進(jìn)行確診。但對(duì)于監(jiān)測(cè)性指標(biāo)，尚未明確提出。曾經(jīng)有研究［19］通過(guò)對(duì)3 991例非心衰的高齡患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)12年的隨訪，最終發(fā)展為心衰的有829例，發(fā)現(xiàn)老年人發(fā)生心衰與Lp?PLA2存在顯著相關(guān)性，并且為該病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。CHARNIOT團(tuán)隊(duì)的研究數(shù)據(jù)亦指出Lp?PLA2在HF患者顯著升高且與30個(gè)月病死率相關(guān)［20］。

3.5 高血壓 高血壓是心血管疾病主要危險(xiǎn)因素之一，血壓升高與患有心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)呈線性相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，難治性高血壓組患者中，血漿Lp?PLA2活性顯著增高，且血漿Lp?PLA2水平與難治性高血壓的風(fēng)險(xiǎn)具有顯著相關(guān)性，應(yīng)用他汀類藥物有助于降低發(fā)病率［21］。多因素回歸分析顯示，產(chǎn)前血漿Lp?PLA2水平是產(chǎn)后高血壓子癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析表明，Lp?PLA2預(yù)測(cè)產(chǎn)后高血壓的敏感度達(dá)到73.2%，特異度達(dá)到86.6%［22］。

3.6 糖尿病 對(duì)于糖尿病患者，Lp?PLA2亦有檢測(cè)價(jià)值。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病并發(fā)下肢血管病變者血清Lp?PLA2水平高于無(wú)下肢血管病變者，可以對(duì)周圍病變進(jìn)行預(yù)測(cè)［23］。老年2型糖尿病患者血漿Lp?PLA2水平顯著增高［24］。治療方面，在一項(xiàng)14例男性的交叉研究中發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀對(duì)降低糖尿病患者的血清Lp?PLA2水平優(yōu)于苯扎貝特［25］。

4 Lp?PLA2的基因多態(tài)性

Lp?PLA2 編碼基因PLA2g7 位于染色體6p21.2?p12，有12個(gè)外顯子，分子量為45 kD，由441個(gè)氨基酸組成［26］。遺傳學(xué)研究表明，Lp?PLA2活性62%受基因因素影響，其表達(dá)受PLA2G7基因調(diào)控［19］。目前已確定的基因多態(tài)性位點(diǎn)有：5′端轉(zhuǎn)錄起始區(qū)C209G、T403C，第4外顯子上的R92H，第7外顯子上的I198T，第9外顯子上的V279F、Q281R，第11外顯子上的A379V等。研究發(fā)現(xiàn)，V279F位點(diǎn)和A379V位點(diǎn)的突變具有功能上的意義，與心、腦血管的疾病相關(guān)聯(lián)［26-27］。

綜上所述，隨著醫(yī)療的發(fā)展，人們對(duì)于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的目標(biāo)越來(lái)越重視。Lp?PLA2作為一種新型的心腦血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，較傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)相比，具有特異性、敏感性高的優(yōu)勢(shì)，可對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化等疾病進(jìn)行預(yù)測(cè)和評(píng)估，并且成為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。Lp?PLA2對(duì)預(yù)測(cè)斑塊的破裂、血管病變的程度、判斷預(yù)后等都有非常良好的效果。檢測(cè)血漿Lp?PLA2水平亦可以在健康人群中開(kāi)展。定期檢測(cè)能夠起到早期預(yù)防、排除潛在心血管疾病的重要作用。而目前通過(guò)有效手段降低血漿Lp?PLA2的水平也為新型靶點(diǎn)治療提出了新的挑戰(zhàn)，如Darapladib被證明是一種特異性Lp?PLA2抑制劑等。因此，對(duì)Lp?PLA2的研究待進(jìn)一步深入，從而對(duì)疾病預(yù)防和臨床診斷提供更多幫助。

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