多糖鐵復(fù)合物及其治療腎性貧血的研究進(jìn)展

郭彩杰，王輝，陳潔君，張聰

(上海醫(yī)藥集團(tuán)青島國風(fēng)藥業(yè)股份有限公司，山東 青島 266071)

多糖鐵復(fù)合物(polysaccharide-iron compound，PIC)是一種低分子多糖和鐵的反應(yīng)生成的復(fù)合物，在20世紀(jì)末被發(fā)現(xiàn)，屬于第三代鐵補(bǔ)劑。其制備多糖鐵的方法主要為化學(xué)合成法，產(chǎn)品純化一般采用醇析、透析、有機(jī)溶劑洗滌等方法。臨床上，《鐵缺乏癥和缺鐵性貧血診治和預(yù)防多學(xué)科專家共識》推薦多糖鐵復(fù)合物可用于治療妊娠期女性和非妊娠期女性鐵缺乏癥和缺鐵性貧血、兒童鐵缺乏癥和缺鐵性貧血、消化系統(tǒng)疾病合并鐵缺乏癥和缺鐵性貧血、慢性腎病合并鐵缺乏癥和缺鐵性貧血、外科疾病合并鐵缺乏癥和缺鐵性貧血[1]。臨床應(yīng)用提示多糖鐵復(fù)合物無胃腸道反應(yīng)，配合性穩(wěn)定，溶解度好，不會引起中毒[2]。

腎性貧血是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)及透析主要的并發(fā)癥之一，腎性貧血的原因與促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)絕對和相對不足，慢性失血、鐵和葉酸缺乏、紅細(xì)胞壽命縮短、急性和慢性感染狀態(tài)有關(guān)。我國CKD總患病率為10.8%，預(yù)計有1.195億患者[3]。隨著慢性腎病的病情進(jìn)展，使患者的生存質(zhì)量明顯下降，心血管危險事情發(fā)生率和死亡率升高，貧血的發(fā)生率隨之增加。CKD1～2期開始出現(xiàn)腎性貧血，CKD3～4期時有超過50%患者合并貧血，CKD5期進(jìn)入透析的CKD患者貧血發(fā)生率高達(dá) 98.2%[4-6]。

根據(jù)2014年中國腎性貧血診斷與治療中國專家共識[7]，治療腎性貧血目標(biāo)血紅蛋白(hemoglobin，Hb)為110～120 g·L-1，紅細(xì)胞比容(packcd cell volume，PCV)為 33%～36%。循證醫(yī)學(xué)研究表明[8]，血紅蛋白水平的提高同時使得CKD患者的生活質(zhì)量得到提高。EPO已廣泛用于治療腎性貧血，但部分患者無法達(dá)到血紅蛋白的目標(biāo)值，這種現(xiàn)象稱為EPO低反應(yīng)性或EPO抵抗，所以臨床上僅僅用rHu-EPO改善腎性貧血的療效并不理想，而且機(jī)體生成紅細(xì)胞不僅需要EPO，還需要鐵作為原料。

1 PIC的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

1.1 PIC化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) PIC是由鐵和碳水化合物合成的復(fù)合物，根據(jù)不同的多糖鏈，多糖鐵復(fù)合物具有多種化學(xué)結(jié)構(gòu)。PIC為棕黑色無定形粉末狀，無味無臭，不溶于甲醇、乙醇、乙醚等有機(jī)溶劑，在酸性溶液或堿性溶液中都具有穩(wěn)定的水溶性。易溶于水，且水溶液呈中性，溶于水后液體為棕黑色，此時仍以分子形式存在，不含任何游離的鐵離子，易于被人體同化，這是PIC優(yōu)于其他補(bǔ)鐵劑容易被人體吸收的基礎(chǔ)。

1.2 PIC作用機(jī)制 PIC以分子形式向人體供應(yīng)，不含有Fe2+和Fe3+，且鐵含量高，生物利用度高，還原性強(qiáng)，能夠被體內(nèi)的還原性物質(zhì)如維生素C還原成二價鐵吸收。PIC不含鐵離子，對胃腸黏膜不存在腐蝕和刺激作用，小腸黏膜細(xì)胞易對其進(jìn)行吸收，分子可以通過胃腸黏膜吸收閥調(diào)節(jié)血漿濃度，不易導(dǎo)致中毒。而且，多糖鐵還可以促進(jìn)機(jī)體造血，快速提高血紅蛋白水平，從而有效治療貧血。

1.3 PIC生物利用度 一般而言，補(bǔ)鐵劑中含鐵量越高，人體所能吸收的鐵就越多。據(jù)測量，硫酸亞鐵中鐵含量為20%，而多糖鐵復(fù)合物中鐵含量為46%，多糖鐵復(fù)合物的鐵含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于硫酸亞鐵等其他補(bǔ)鐵劑。20世紀(jì)90年代，王橋[9]的研究發(fā)現(xiàn)，銀耳多糖鐵的生物利用度是FeSO4的1.5倍，并且，在體內(nèi)的消除速率常數(shù)小，半衰期長。孟凡德等[10]比較了紫菜多糖Fe(Ⅲ)配合物、FeCl3、FeSO43種鐵劑在不同pH時的水解情況，發(fā)現(xiàn)FeCl3、FeSO4在pH=6～7時出現(xiàn)大量沉淀，生成了不被生物利用的氫氧化物，而紫菜多糖Fe(Ⅲ)配合物在pH=3～12時均為可溶狀態(tài)，所以，紫菜多糖Fe(Ⅲ)配合物可能有較好的生物利用度。唐敏敏等[11]利用大鼠比較不同劑量茶多糖鐵復(fù)合物及補(bǔ)鐵劑對大鼠體重的影響，發(fā)現(xiàn)以硫酸亞鐵為基準(zhǔn)，茶多糖鐵復(fù)合物的相對生物利用度為102%～110%，茶多糖鐵復(fù)合物和硫酸亞鐵組21 d內(nèi)的平均生物利用度存在顯著性差異，且隨著劑量增大，多糖鐵組大鼠的體重增長率隨之增加。

2 PIC的應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 影響PIC療效的原因 多糖是多羥基化合物，具有較好的表面絡(luò)合能力，能夠與鐵絡(luò)合后生成多糖鐵，但是，多糖的空間結(jié)構(gòu)和分子量對多糖鐵補(bǔ)鐵效果的影響尚未明確，未發(fā)現(xiàn)不同多糖配體多糖鐵復(fù)合物之間的比較研究。目前常見的多糖鐵的種類有：銀耳多糖鐵[9]、懷山藥多糖鐵[12]、當(dāng)歸多糖鐵[13]、大棗多糖鐵[14]等。不同的配體具有不同的優(yōu)勢，以山藥多糖為配體，能夠增強(qiáng)補(bǔ)鐵劑抗腫瘤、抗衰老、抗氧化，而且具有降血糖和增強(qiáng)免疫的作用；由當(dāng)歸多糖合成PIC，質(zhì)量分?jǐn)?shù)可達(dá)99%，熱穩(wěn)定性好且體內(nèi)吸收快、消除慢；大棗多糖鐵中鐵含量為20.73%，使用水提醇沉法提取大棗多糖再與鐵絡(luò)合生成大棗多糖鐵，工藝簡單，不破壞多糖多鐵的活性，且得到的多糖鐵復(fù)合物口感較好。

一項(xiàng)研究結(jié)果顯示[15]，多糖鐵復(fù)合物組患者發(fā)生黑便、鐵銹色便例數(shù)與其他組相比較多，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。出現(xiàn)鐵銹色便，是由于多糖鐵復(fù)合物中的氫氧化鐵還未轉(zhuǎn)化未二價鐵離子就被人體直接排出，而出現(xiàn)黑便顯示了二價鐵離子還未被吸收就被排出，這可能是影響多糖鐵復(fù)合物療效的原因之一。原料的質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)化和制備工藝的可控性也是保證PIC療效的一個必要因素，是需要進(jìn)一步深入研究的方向。

2.2 PIC的臨床作用及應(yīng)用范圍

2.2.1 慢性腎衰竭并發(fā)腎性貧血 簡訊等[15]比較了健脾生血片和多糖鐵復(fù)合物膠囊治療非透析腎性貧血的療效及安全性，發(fā)現(xiàn)雖然觀察組患者總有效率(86.67%)顯著高于對照組(63.33%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但是觀察組牙齒黑染發(fā)生例數(shù)顯著多于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。同時，姚瑤等[16]比較了琥珀酸亞鐵和多糖鐵復(fù)合物糾正非透析的慢性腎臟病患者貧血的療效，發(fā)現(xiàn)琥珀酸亞鐵組治療后比較多糖鐵復(fù)合物治療后具有更大的Hb上升幅度，且琥珀酸亞鐵較多糖鐵復(fù)合物在糾正貧血的同時可改善紅細(xì)胞分布寬度。

姚麗等[17]比較了多糖鐵復(fù)合物和硫酸亞鐵對CRF并發(fā)貧血缺鐵患者療效及安全性，在8周的治療時間內(nèi)，PIC組患者有效改善了CRF貧血患者鐵缺乏的狀態(tài)，總有效率高達(dá)94.74%，優(yōu)于硫酸亞鐵組的總有效率83.33%(P<0.01)，而且，PIC組不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于硫酸亞鐵組。

2.2.2 血液透析引起的腎性貧血 吳小妮等[18]分析了多糖鐵復(fù)合物治療高通量血液透析患者并發(fā)腎性貧血的治療效果，對照組給予促紅細(xì)胞生成素配合常規(guī)劑量葉酸及維生素治療，研究組基于對照組添加多糖鐵復(fù)合物治療，結(jié)果表明，多糖鐵復(fù)合物療效明顯優(yōu)于對照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低，安全性高。陳曉玲等[19]同樣探討了高通量血液透析患者腎性貧血的治療效果，對照組使用促紅細(xì)胞生成素治療，試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上口服多糖鐵復(fù)合物，結(jié)果多糖鐵復(fù)合物治療高通量血液透析患者腎性貧血，有效提高了臨床效果，不良反應(yīng)發(fā)生率卻明顯升高。

李振勤等[20]對多糖鐵復(fù)合物與硫酸亞鐵兩種鐵劑糾正 CRF 透析合并缺鐵的療效與安全性進(jìn)行了比較，以3個月為一個療程，觀察了兩組的療效及治療過程中的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，PIC組總有效率達(dá)到 92.9%高于硫酸亞鐵組的85.7%(P<0.01)，并且不良反應(yīng)發(fā)生率低于硫酸亞鐵組。而孔敏玲等[21]的研究結(jié)果PIC組的總有效率為91.7%，優(yōu)于硫酸亞鐵組87.5%(P<0.01)，且不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于硫酸亞鐵組。

2.2.3 腹膜透析引起的腎性貧血 石韶華等[22]研究了多糖鐵復(fù)合物與生血寧片聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素治療腹膜透析患者貧血的療效，發(fā)現(xiàn)多糖鐵復(fù)合物和生血寧片治療效果相當(dāng)，并能減少EPO用量，還能增強(qiáng)EPO的療效，適當(dāng)減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。劉遠(yuǎn)浩[23]觀察了口服多糖鐵復(fù)合物與靜脈蔗糖鐵配合促紅細(xì)胞生成素治療維持性腹膜透析患者腎性貧血的有效性和安全性，選擇維持性腹膜透析患者 48 例，按入院順序查表隨機(jī)分為口服組和靜脈組各24例，總療程為12周。發(fā)現(xiàn)靜脈組較口服組指標(biāo)升高及EPO用量減少更明顯。

2.3 PIC治療的不良反應(yīng) 雖然PIC安全性較高，但仍存在一定的不良反應(yīng)，PIC主要的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)。吳艷萍等[24]的研究中，比較了口服PIC和靜脈注射蔗糖鐵腎性貧血長期維持治療期間的安全性，發(fā)現(xiàn)口服組有5例患者出現(xiàn)輕微消化道反應(yīng)，包括了惡心、胃嘈雜感、便秘、食欲下降等，而靜脈組無明顯不良反應(yīng)。朱開顏等[25]對蔗糖鐵和PIC分別與rhu-EPO聯(lián)用治療缺鐵的維持性血液透析患者腎性貧血進(jìn)行觀察，得到同樣結(jié)果為蔗糖鐵用藥期間未出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，口服組主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)，其中食欲缺乏1例，上腹部燒灼感3例，腹瀉2 例。

3 腎性貧血補(bǔ)鐵劑治療

藥物治療是腎性貧血的主要方法，治療腎性貧血的藥品包括重組人促紅細(xì)胞生成素(rhu-EPO)、左卡尼丁、鐵劑、葉酸等[26]。鐵是血紅蛋白的重要組成部分，缺乏鐵會影響促紅細(xì)胞生成素的效能。在美國，50%的接受促紅細(xì)胞生成素治療的晚期慢性腎衰患者存在缺鐵[27]。然而由于慢性腎病患者需要頻繁的抽血化驗(yàn)、存留在透析管路和透析機(jī)中的血以及胃腸道功能低下、出血，鐵貯量不足影響了患者造血和糾正貧血狀態(tài)。研究證明[28]，補(bǔ)鐵不但能夠提高rHu-EPO的療效，還能夠減少其用藥劑量。

臨床上補(bǔ)鐵途徑分為口服補(bǔ)鐵和靜脈補(bǔ)鐵兩種，Quentin等[29]認(rèn)為，靜脈注射鐵劑并不是安全的給藥方式，且口服補(bǔ)鐵相對更加經(jīng)濟(jì)、方便?？诜a(bǔ)鐵劑分為無機(jī)鐵和有機(jī)鐵，有機(jī)鐵比無機(jī)鐵更易吸收。據(jù)《中國藥典》[30]，臨床上常用的補(bǔ)鐵劑有PIC、硫酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、富馬酸亞鐵、乳酸亞鐵和右旋糖酐等，相比較第一代補(bǔ)鐵劑無機(jī)補(bǔ)鐵劑(硫酸亞鐵等)和第二代補(bǔ)鐵劑可溶性的小分子有機(jī)鹽補(bǔ)鐵劑(乳酸亞鐵等)，第三代大分子復(fù)合補(bǔ)鐵劑(多糖鐵、白蛋白鐵、聚麥芽糖鐵等)副作用小、穩(wěn)定性好，特別適用于不能耐受硫酸亞鐵等藥物不良反應(yīng)患者。

4 小結(jié)

鐵是血紅蛋白不可缺少的微量元素，如何安全有效補(bǔ)鐵是腎性貧血患者面臨的一大難題?，F(xiàn)今補(bǔ)鐵劑種類繁多，多糖鐵復(fù)合物作為口服制劑，具有方便、經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)，且臨床研究證明，對慢性腎衰竭及血液透析、腹膜透析引起的腎性貧血，療效及安全性俱佳。但目前對多糖鐵復(fù)合物的療效相關(guān)研究較少，尚需要大規(guī)模的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步證明相關(guān)因素對多糖鐵最終治療效果的影響，以期為多糖鐵復(fù)合物更好應(yīng)用于臨床貧血治療提供參考。