抗呼吸道合胞病毒藥物專利技術(shù)分析

馬永濤，沈芳，張雄輝，王靜平

(國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作天津中心，天津 300304)

呼吸道合胞病毒(簡稱RSV)屬副粘病毒科肺炎屬,是一種有胞膜的單股負(fù)鏈RNA病毒，主要是通過飛沫傳播，其次污染的手指直接將病毒接種到鼻黏膜和眼黏膜也是重要傳播途徑[1-3]。RSV是嬰幼兒呼吸道感染的主要致病因子，由其引發(fā)的肺炎和支氣管炎是全世界主要公共健康威脅之一[4]。

本文以抗呼吸道合胞病毒(相關(guān)IPC分類號為A61P31/14)為檢索主題，在國家知識產(chǎn)權(quán)局S 系統(tǒng)中的DWPI 數(shù)據(jù)庫中進行檢索和統(tǒng)計分析，檢索截至日期為2018年12月。對國內(nèi)外相關(guān)專利申請態(tài)勢、技術(shù)來源國、技術(shù)目標(biāo)國、重點申請人等進行分析概述，為國內(nèi)抗呼吸道合胞病毒藥物研究企業(yè)或單位提供一定的技術(shù)或信息支持。

1 呼吸道合胞病毒研究概述

呼吸道合胞病毒是世界范圍的引起嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎和肺炎的常見病原，幾乎所有兒童2歲時都經(jīng)歷過1次或多次感染，感染的高峰年齡為 2個月至8個月。是嬰兒、小齡兒童下呼吸道感染的首要原因，也是年幼兒童因呼吸道疾病住院的首要原因，而且多項研究還表明，嬰兒嚴(yán)重感染是以后發(fā)生哮喘的高危因素，其嚴(yán)重性遠遠超出其他微生物病原[1,6-7]。在嬰幼兒住院病例中，有40%～50%的毛細(xì)支氣管炎和25%的肺炎是RSV感染所致，超過 90%的兒童在2歲以前感染過RSV[2,5]。

臨床上用于防治RSV感染的藥物主要有：RSV的F蛋白人源化單克隆抗體和利巴韋林，前者僅被批準(zhǔn)用于發(fā)生吸入性抽搐的RSV嚴(yán)重感染的高風(fēng)險嬰兒；后者在1986年被批準(zhǔn)以氣霧劑給藥形式用于嚴(yán)重RSV感染的嬰幼兒，但這2類藥物因其療效給藥形式的安全性易用性等問題限制了在臨床上的廣泛應(yīng)用[4,8]。目前全球尚無安全有效的預(yù)防性疫苗或特效的抗病毒藥物[9]，毫無疑問，防治RSV感染的藥物存在巨大的藥物市場。

呼吸道合胞病毒(RSV)屬副粘病毒科肺炎屬，是一種有胞膜的單股負(fù)鏈RN病毒，有大約15 000個氨基酸，有 1個血清型可分為 A 、B 兩個亞型。RSV 感染的發(fā)病機制與諸多因素有關(guān)。RSV病毒體由包含與核蛋白(N)、磷蛋白(P)和大聚合酶蛋白(L)結(jié)合的病毒RNA的內(nèi)部核衣殼組成。核衣殼由基質(zhì)蛋白(M)包圍且由合并有病毒融合(F)蛋白和附著(G)蛋白以及小疏水性蛋白(SH)的脂質(zhì)雙層囊封。病毒基因組還編碼抑制I型干擾素活性的兩種非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1和NS2)以及M-2蛋白。

本文通過對抗呼吸道合胞病毒藥物專利技術(shù)進行梳理，展現(xiàn)并對比了相關(guān)主題的技術(shù)發(fā)展情況、專利申請態(tài)勢、技術(shù)分布等。

2 抗呼吸道合胞病毒藥物專利技術(shù)研究進展

全球關(guān)于抗呼吸道合胞病毒的藥物研究主題主要分為抗病毒藥物、疫苗、免疫調(diào)節(jié)劑、中藥等(如圖1所示)，對全球各技術(shù)主題的專利申請情況進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，技術(shù)研究的熱點主要集中在抗病毒藥物和疫苗方向，其中抗病毒藥物專利申請量占總申請量的30%；疫苗專利申請數(shù)量占總申請量的38%，在各技術(shù)主題申請數(shù)量上排名第一，技術(shù)研究熱度最高。

圖1 全球抗RSV藥物技術(shù)專利申請量占比

然而，通過對比國內(nèi)外關(guān)于抗RSV藥物專利技術(shù)主題分布情況可知，中國在抗病毒藥、疫苗以及免疫調(diào)節(jié)劑方向上，技術(shù)占比均相對較低，而在中藥制劑方面較為突出，占據(jù)全球總申請量的80%(見圖2)，主要原因在于中藥研究門檻相對較低，技術(shù)投入以及研發(fā)風(fēng)險較小，同時，我國中藥原材料豐富，有一定的古方、秘方基礎(chǔ)，對藥味搭配也具有較為深厚的積淀。

2.1 抗病毒藥物

2.2.1 利巴韋林 利巴韋林結(jié)構(gòu)式如圖3所示，屬于合成核苷類藥物，對許多DNA和RNA病毒都具有抑制作用，是公認(rèn)對RSV有一定療效的廣譜抗病毒藥物，但由于具有較強的致畸作用，被禁止用于孕婦和備孕婦女，該藥在體內(nèi)消除很慢，停藥后4周尚不能從體內(nèi)完全清除。目前，其研究主要集中在藥物聯(lián)用(WO2017085692、CN104587465)、劑型開發(fā)(CN107823147)、制備工藝改進(CN105483189)等。

圖2 國內(nèi)外抗RSV藥物專利技術(shù)主題分布

圖3 利巴韋林結(jié)構(gòu)式

2.2.2 干擾素 干擾素為人體在外源性或內(nèi)源性誘因作用下產(chǎn)生的一種有廣譜抗病毒活性的低分子糖蛋白，通過抑制病毒進入細(xì)胞，抑制病毒蛋白的翻譯及病毒顆粒的裝配，激活巨噬細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞，增加細(xì)胞因子的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)免疫球蛋白的合成，從而發(fā)揮抗病毒的生物學(xué)功能。目前其研究熱點主要集中在聯(lián)合用藥，其中復(fù)旦大學(xué)在專利CN103169970中將干擾素與利巴韋林進行聯(lián)用，制備藥物組合物；北京三元基因工程有限公司分別在專利CN102416168、CN103690934中將干擾素與氨溴索、布地奈德組合，制成霧化吸入劑；IBC藥品公司在專利WO2013112801中將干擾素與抗體進行復(fù)合。

2.2 疫苗 抗呼吸道合胞病毒疫苗主要包括亞單位疫苗、減毒活疫苗和DNA疫苗，目前研究熱點主要在于對疫苗進行優(yōu)化改進或制成多價聯(lián)合疫苗，如揚森疫苗與預(yù)防公司在專利WO2017174564中將編碼融合前RSV F蛋白用于針對呼吸道合胞病毒的疫苗；美國摩登納特斯有限公司在專利WO2017070622中將RSV抗原性多肽或其免疫原性片段用于RSV疫苗；武漢博沃生物在專利CN108619507中公開了呼吸道合胞病毒-流腦聯(lián)合疫苗。

2.3 免疫調(diào)節(jié)劑 免疫調(diào)節(jié)劑主要包括丙種球蛋白和呼吸道合胞病毒免疫球蛋白(RSV- IGIV)，其中丙種球蛋白可活化TH1細(xì)胞，促進IL-2的產(chǎn)生，糾正TH2優(yōu)勢免疫應(yīng)答，抑制炎癥細(xì)胞趨化和阻斷其激活。呼吸道合胞病毒免疫球蛋白(RSV- IGIV)是一種含高濃度的特異性抗RSV的保護性中和抗體，可用于高危兒預(yù)防。靜脈注射能明顯減少RSV排毒,并明顯提高患兒的血氧飽和度，有一定的治療作用[2]。斯坦福大學(xué)在專利WO2017123556中公開了一種包含嵌合蛋白的免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，美國IBC公司在專利CN103242451中公開了一種基于免疫球蛋白的多價生物活性裝配體。

2.4 中藥制劑 呼吸道合胞病毒感染肺炎的中藥治療思路主要體現(xiàn)在清熱解毒、清肺化痰、 止咳平喘、 活血化瘀、益氣解毒等。目前抗呼吸道合胞病毒中藥制劑主要包括單味藥、復(fù)方制劑和中西藥結(jié)合藥劑，其中中國藥科大學(xué)在專利CN107595906中公開了常春藤皂苷元及其糖苷在制備抗病毒的藥物中的應(yīng)用；山東中醫(yī)藥大學(xué)在專利CN107737201中公開了三葉青在制備抗RSV的藥物中的應(yīng)用；山東潤華藥業(yè)有限公司在專利CN106138792種公開了一種具有抗呼吸道合胞病毒活性的由金銀花、蒲公英、大青葉、板藍根、赤芍、柴胡、秦艽、荊芥、淡竹葉組成中藥復(fù)方提取物，其主要成分為黃酮；吉林百年漢克制藥在專利CN108578638中公開了一種由利巴韋林與中藥提取物復(fù)合的注射液。

3 抗呼吸道合胞病毒藥物專利技術(shù)分析

3.1 國內(nèi)外抗RSV藥物專利申請態(tài)勢 抗呼吸道合胞病毒(RSV)藥物的研發(fā)在國外起步較早，技術(shù)發(fā)展始于1992年，至1997年，一直處于萌芽階段；1998年逐漸上漲，2000年以后，抗RSV藥物進入蓬勃發(fā)展時期，至2017年，全球年專利申請量達到頂峰，達到80件以上。與國外相比，我國在抗RSV藥物的研發(fā)起步相對較晚，2004年開始在該領(lǐng)域探索，一直到2009年，年專利申請量一直處于5件以下，2010年之后，對該藥物的研發(fā)才開始逐漸繁榮起來，并一直保持迅速增長的態(tài)勢，至2017年，年專利申請量達到29件(見圖4)。由于專利申請公開的延后性，預(yù)計2018年國內(nèi)申請量還會保持繼續(xù)上漲。

圖4 國內(nèi)外抗RSV藥物專利申請趨勢

3.2 全球抗RSV藥物專利申請類型 國內(nèi)外抗RSV藥物專利申請大多為PCT國際申請(如圖5)，占總申請量的將近80%，由此說明該藥物的研究價值非常突出。而通過對其中的國際申請部分進行分析發(fā)現(xiàn)，絕大部分申請來自美國，可見美國在該藥物的研發(fā)方面處于絕對領(lǐng)先的地位，這一點主要歸因于美國眾多的醫(yī)藥龍頭企業(yè)，技術(shù)優(yōu)勢明顯。

圖5 國內(nèi)外抗RSV藥物專利申請類型

3.3 全球抗RSV藥物專利技術(shù)來源 以專利申請的優(yōu)先權(quán)統(tǒng)計技術(shù)來源的國家、地區(qū)和區(qū)域性組織，在DWPI數(shù)據(jù)庫中檢索到的抗RSV藥物的全球?qū)＠暾埞采婕?0個國家、地區(qū)以及區(qū)域性組織。通過申請量排名分析，結(jié)果如圖6所示，全球技術(shù)分布較為集中，其中美國、中國、歐洲為技術(shù)來源的前三位，而美國技術(shù)優(yōu)勢尤為明顯，我國雖僅次其后，但還相差甚遠。

圖6 抗RSV藥物專利技術(shù)來源國分布

3.4 全球抗RSV藥物專利技術(shù)目標(biāo) 以專利申請的公開號統(tǒng)計技術(shù)布局的目標(biāo)國家、地區(qū)和區(qū)域性組織，在DWPI數(shù)據(jù)庫中檢索到的抗RSV藥物的全球?qū)＠暾埞采婕?6個國家、地區(qū)以及區(qū)域性組織。通過申請量排名分析，結(jié)果如圖7所示，美國、歐洲、中國、日本、澳大利亞是技術(shù)投入的熱點，分別位于專利技術(shù)布局目標(biāo)國家或地區(qū)的前五位，眾所周知，技術(shù)投向的熱度表現(xiàn)出該國家或地區(qū)的市場潛力，越是有大量的專利申請集中在某一國家，越是說明該藥物在該國家旺盛的發(fā)展需求以及市場價值，由此可見，我國抗RSV藥物的市場潛力巨大，成為眾多藥企爭相進行專利布局的重點。

圖7 抗RSV藥物專利技術(shù)目標(biāo)國(前15位)分布

3.5 全球抗RSV藥物重點申請人 根據(jù)全球抗RSV藥物重點專利申請人排名情況所示(見圖8)，該藥物的專利技術(shù)主要掌握在一些國際制藥巨頭的手中，如阿斯利康、強生、葛蘭素史克、諾華、吉利德等，其中阿斯利康以61件專利穩(wěn)居榜首，遙遙領(lǐng)先于其他藥企，其專利申請的走向以及布局值得重點關(guān)注。而國內(nèi)對于抗RSV藥物的研究則主要集中在高校和研究所，企業(yè)涉入較少，整體技術(shù)分布較為分散。

圖8 全球抗RSV藥物重點專利申請人排名

4 結(jié)語

本文對全球抗呼吸道合胞病毒藥物專利技術(shù)進行分解梳理，抗病毒藥物以利巴韋林和干擾素為代表，單一的活性藥物由于毒副作用或藥效問題難以滿足成藥需求，目前的研究熱點主要集中在藥物聯(lián)用和劑型改進。對于疫苗的研究，也主要偏向于多價聯(lián)合疫苗，相關(guān)技術(shù)主要由國外大型醫(yī)藥企業(yè)控制，近年來國內(nèi)研究熱度也逐漸提高，在還沒有治療呼吸道合胞病毒感染的特效藥物上市的情況下，開發(fā)具有較好預(yù)防作用的疫苗前景廣闊。另外，基于西藥在該病治療中的困境，中藥由于研發(fā)風(fēng)險小、毒副作用低、原料豐富，且目前我國在中藥領(lǐng)域具有顯著的專利技術(shù)優(yōu)勢，中藥復(fù)方治療或中西藥結(jié)合療法，降低副作用，提高療效具有重要意義。

結(jié)合抗呼吸道合胞病毒藥物相關(guān)專利申請態(tài)勢、技術(shù)來源國、技術(shù)目標(biāo)國、重點申請人等進行簡要的分析和概述，通過以上分析可知，發(fā)達國家研發(fā)起點較早，技術(shù)積累較為雄厚，其中尤以美國處于絕對領(lǐng)先地位，掌握了抗呼吸道合胞病毒藥物絕大部分的專利技術(shù)。并形成了以阿斯利康、強生等國際醫(yī)藥巨頭為代表的主要研發(fā)攻堅主體，技術(shù)分布較為集中，并面向全球化市場進行全方位有效的專利布局，形成堅實的技術(shù)壁壘，為企業(yè)日后產(chǎn)品輸出提供有力的保障。

對比國內(nèi)研究現(xiàn)狀，發(fā)展相對滯后，專利申請主要集中在國內(nèi)，海外專利布局意識較為淡薄。由于領(lǐng)域技術(shù)門檻較高，研發(fā)投入要求多，研發(fā)風(fēng)險較大，國內(nèi)創(chuàng)新主體主要為高校和研究所，企業(yè)申請量較低，就國內(nèi)當(dāng)下發(fā)展現(xiàn)狀而言，企

業(yè)可以逐步加強與科研院校的合作水平，積極構(gòu)建產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合的抗呼吸道合胞病毒藥物研發(fā)平臺，將科研院校成果產(chǎn)業(yè)化，同時促進企業(yè)技術(shù)水平的提高。

希望借此文為抗呼吸道合胞病毒藥物領(lǐng)域的科研工作者提供更全面的專利現(xiàn)狀信息，為未來抗RSV藥物的研究和開發(fā)提供一些幫助。