預(yù)防化療所致惡心嘔吐指南的對(duì)比分析及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

張 濱，邢曉璇，李曉玲

0 引言

化療所致惡心嘔吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)對(duì)患者的情感、社會(huì)和體力功能都會(huì)產(chǎn)生明顯的負(fù)面影響，降低患者的生活質(zhì)量和對(duì)治療的依從性，并可能造成代謝紊亂、營養(yǎng)失調(diào)、體重減輕，增加患者對(duì)治療的恐懼感，嚴(yán)重時(shí)不得不終止抗腫瘤治療[1]。但臨床實(shí)踐中，CINV止吐治療方案的指南依從率不高，多數(shù)研究低于50%，止吐藥過度使用率高達(dá)24.1%[2-3,7]。研究表明,依從指南可以提高止吐預(yù)防的有效性和經(jīng)濟(jì)性[4-7]。

近年來，國內(nèi)外相繼發(fā)布預(yù)防CINV止吐指南，但各指南之間略有差異。在臨床實(shí)踐中，為更好地選擇、應(yīng)用指南，本文將分別對(duì)比各指南不同催吐性分級(jí)(高、中、低、輕微)急性和延遲性階段的止吐預(yù)防推薦方案、藥物推薦劑量和藥物安全性，并對(duì)各指南的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，為促進(jìn)臨床化療相關(guān)止吐藥的合理使用提供理論依據(jù)。

1 方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入公開發(fā)表的預(yù)防化療所致惡心嘔吐的臨床指南。排除重復(fù)收錄的指南、指南的舊版本。指南篩選由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立完成并交叉核對(duì)，如有異議通過第三人裁定。

1.2 文獻(xiàn)檢索 英文檢索關(guān)鍵詞包括以下3組：①antiemetic，chemotherapy-induced nausea and vomiting，nausea and vomiting；②prevention；③guideline，recommendations。中文檢索關(guān)鍵詞包括以下3組：①止吐、化療所致惡心嘔吐、惡心嘔吐；②預(yù)防；③指南、共識(shí)。計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science；中文數(shù)據(jù)庫包括：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(Wanfang)，同時(shí)檢索NGC、GIN和NICE網(wǎng)站，檢索年限均為建庫至2017年4月，語言限定為英文和中文。

1.3 指南的方法學(xué)評(píng)估 從搜集證據(jù)到應(yīng)用于指南過程中的3個(gè)主要環(huán)節(jié)來評(píng)價(jià)各指南制定的方法學(xué)基礎(chǔ)[8]：①是否說明指南制定團(tuán)隊(duì)和組成成員；②是否說明形成證據(jù)所引用的文獻(xiàn)及檢索策略，尤其是制作新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或應(yīng)用現(xiàn)有系統(tǒng)評(píng)價(jià)回答指南的問題；③證據(jù)分級(jí)和推薦意見：尤其是推薦意見與引用證據(jù)間的明確關(guān)聯(lián)性。

1.4 各指南推薦意見對(duì)比及推薦意見和相關(guān)證據(jù)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 對(duì)比各指南不同催吐性分級(jí)(高、中、低、輕微)急性和延遲性階段的止吐預(yù)防推薦方案、藥物推薦劑量和藥物安全性，并從藥物推薦證據(jù)等級(jí)和引用文獻(xiàn)的關(guān)聯(lián)性方面，討論各指南推薦等級(jí)差異性的原因。

2 結(jié)果

2.1 現(xiàn)有預(yù)防CINV止吐指南 各指南、共識(shí)基本信息見表1，目前國內(nèi)外已有11個(gè)預(yù)防CINV止吐指南或?qū)＜夜沧R(shí)[1,9-18]，包括美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、癌癥支持療法多國學(xué)會(huì)/歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(MASCC/ESMO)、安大略湖兒童腫瘤小組(POGO)、日本臨床腫瘤協(xié)會(huì)(JSCO)、西班牙內(nèi)科腫瘤協(xié)會(huì)(SEOM)、中國抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與

表1 預(yù)防化療所致惡心嘔吐國內(nèi)外指南基本信息

注：*阿片類藥物所致惡心嘔吐

姑息治療專業(yè)委員會(huì)/中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗腫瘤藥物安全管理專家委員會(huì)(CRPC/ASMC)發(fā)布的6個(gè)指南，以及癌癥支持療法多國學(xué)會(huì)/歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(MASCC/ESMO)發(fā)布的5個(gè)專家共識(shí)。2.2 指南方法學(xué)評(píng)估 納入指南方法學(xué)評(píng)估總結(jié)見表2。6個(gè)指南中均無利益相關(guān)者參與制定過程的描述。納入指南的方法學(xué)資料見表3。6個(gè)指南均列出指南制作團(tuán)隊(duì)具體專家名單，并且團(tuán)隊(duì)未包括患者代表。6個(gè)指南中僅有1個(gè)指南(POGO)制作了新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析，4個(gè)指南充分利用現(xiàn)有的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析，2個(gè)指南未充分利用現(xiàn)有的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析。

6個(gè)指南均包含證據(jù)強(qiáng)度及推薦分級(jí)。NCCN和CRPC/ASMC采用NCCN證據(jù)推薦標(biāo)準(zhǔn)，MASCC/ESMO和JSCO采用自身機(jī)構(gòu)制定的證據(jù)推薦標(biāo)準(zhǔn)，POGO和SEOM采用國際上公認(rèn)的Grade評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。Grade將證據(jù)質(zhì)量分為四級(jí)：高、中、低和極低，將隨機(jī)對(duì)照研究定為高質(zhì)量證據(jù)，觀察性研究列為低質(zhì)量證據(jù)。以下8個(gè)因素分別導(dǎo)致證據(jù)升級(jí)或降低影響證據(jù)的高低，其中研究設(shè)計(jì)和實(shí)施的局限性、估計(jì)值不精確(寬可信區(qū)間)、研究結(jié)果不一致、間接證據(jù)或發(fā)表偏倚都可能導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量降低；極顯著的療效、劑量-效應(yīng)關(guān)系、所有可能導(dǎo)致療效顯著性降低的偏倚，可能提高證據(jù)質(zhì)量[19]。

2.3 指南推薦意見

2.3.1 不同指南CINV預(yù)防方案對(duì)比 不同指南CINV(靜脈化療)成人預(yù)防方案對(duì)比總結(jié)見表4。6個(gè)指南制定機(jī)構(gòu)中共有5個(gè)機(jī)構(gòu)制定的指南包含CINV成人預(yù)防方案，包括如表1中所示適用人群為成人的9個(gè)指南。5個(gè)機(jī)構(gòu)均根據(jù)不同催吐風(fēng)險(xiǎn)(高、中、低、輕微)急性和延遲性CINV給予預(yù)防推薦方案(急性惡心嘔吐一般發(fā)生在給藥數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，并在給藥后5～6 h達(dá)高峰，但多在24 h內(nèi)緩解；延遲性惡心嘔吐多在化療24 h之后發(fā)生，可持續(xù)數(shù)天)。①高度催吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案所致惡心和嘔吐的預(yù)防：推薦第1天采用以NK-1RA+5-HT3RA+DXM三聯(lián)方案為基礎(chǔ)的方案，第2～3天繼續(xù)給予以DXM±NK-1RA二聯(lián)方案為基礎(chǔ)的預(yù)防方案；②中度催吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案所致惡心和嘔吐的預(yù)防：第1天采用以5-HT3RA+DXM二聯(lián)方案為基礎(chǔ)的預(yù)防方案，第2～3天繼續(xù)給予以DXM為基礎(chǔ)的預(yù)防方案；③低度催吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案所致惡心和嘔吐的預(yù)防：推薦第1天采用單藥預(yù)防方案，第2～3天無需常規(guī)預(yù)防；④輕微催吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案所致惡心和嘔吐的預(yù)防：無需常規(guī)預(yù)防。

不同指南急性CINV兒童預(yù)防方案對(duì)比總結(jié)見表5。6個(gè)指南制定機(jī)構(gòu)中共有3個(gè)機(jī)構(gòu)制定的指南包含CINV兒童預(yù)防方案，包括如表1所示適用人群包含兒童的3個(gè)指南。3個(gè)指南均給出兒童CINV急性期的推薦預(yù)防方案。其中，2個(gè)指南(MASCC/ESMO和POGO)根據(jù)不同催吐風(fēng)險(xiǎn)(高、中、低、輕微)給予急性CINV預(yù)防方案，1個(gè)指南(JSCO)僅給予兒童可使用的止吐藥物種類，未根據(jù)催吐風(fēng)險(xiǎn)分別給予推薦方案。MASCC/ESMO許多專家組成員認(rèn)為，對(duì)于延遲性CINV尚缺乏合適的臨床研究，可應(yīng)用成人延遲性CINV指南推薦預(yù)防方案，給藥劑量方面，根據(jù)兒童具體情況調(diào)整劑量[13]。MASCC/ESMO指南中兒童的適用年齡為1個(gè)月～18歲，POGO指南將高度催吐危險(xiǎn)的推薦方案分為≥12歲組和<12歲組，JSCO指南未提及兒童的年齡。

2.3.2 止吐藥安全性 各指南涉及止吐藥安全性總結(jié)見表6。6個(gè)指南制定機(jī)構(gòu)中共有5個(gè)機(jī)構(gòu)制定的指南涉及止吐藥安全性。

表2 納入指南方法學(xué)評(píng)估總結(jié)

注：Y：充分利用現(xiàn)有的SR(7個(gè)或7個(gè)以上)，N：未使用現(xiàn)有的SR

表3 納入指南的方法學(xué)資料

注：NR為未提及

目前，我國應(yīng)用的5-HT3受體拮抗劑包括靜脈和口服兩種制劑的昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、雷莫司瓊，單一靜脈制劑的帕洛諾司瓊和阿扎司瓊，以及單一口服制劑的多拉司瓊。5-HT3受體拮抗劑常見的不良反應(yīng)包括輕度頭痛、轉(zhuǎn)氨酶一過性升高和便秘。該類藥的不良反應(yīng)呈劑量相關(guān)性，增加5-HT3受體拮抗劑的給藥劑量不但不會(huì)增加療效，還可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生，甚至發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)(如：QT間期延長(zhǎng))。2012年12月4日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)宣布，考慮到心血管風(fēng)險(xiǎn)，單一靜脈注射32 mg昂丹司瓊被撤出市場(chǎng)。我國止吐指南規(guī)定，單劑靜脈注射昂丹司瓊劑量不宜超過16 mg。2010年12月17日，F(xiàn)DA告知患者和醫(yī)療衛(wèi)生人員，甲磺酸多拉司瓊的注射劑型能引起致命性的心律失常(尖端扭轉(zhuǎn)型室速)，不應(yīng)再用于預(yù)防化療所致的惡心嘔吐。有研究表明，不同5-HT3受體拮抗劑的心血管風(fēng)險(xiǎn)是不同的，帕洛諾司瓊可降低QTc延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)[20]。

地塞米松是預(yù)防急性和延遲性惡心嘔吐的基本用藥。由于NK-1受體拮抗劑是CYP3A4抑制劑，而地塞米松是CYP3A4的底物，因此，與NK-1受體拮抗劑聯(lián)合用藥時(shí)，地塞米松需要減量，美國FDA于2015年8月28日批準(zhǔn)阿瑞匹坦說明書修訂，與本藥聯(lián)用時(shí)，地塞米松劑量需調(diào)整為劑量的50%。對(duì)于用地塞米松有嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)慎重考慮長(zhǎng)期用藥。

表4 不同指南CINV成人預(yù)防方案對(duì)比

注：HEC:高度催吐危險(xiǎn)(嘔吐發(fā)生率>90%)；MEC:中度催吐危險(xiǎn)(嘔吐發(fā)生率30%～90%)；LEC:低度催吐危險(xiǎn)(嘔吐發(fā)生率10%～30%)；MinEC:輕微催吐危險(xiǎn)(嘔吐發(fā)生率<10%)；NK-1RA:NK-1受體拮抗劑；5-HT3RA：5-HT3受體拮抗劑；DXM:地塞米松；H2RA:H2受體拮抗劑；PPI：質(zhì)子泵抑制劑。

a：H2RA或PPI選擇性用于有胃部疾病的患者;b:NK-1RA僅選擇性用于中度催吐風(fēng)險(xiǎn)的部分患者，如:卡鉑≥300 mg/m2、環(huán)磷酰胺≥600～1 000 mg/m2、阿霉素≥50 mg/m2。

1.如果第1天未給予NK-1RA，則推薦第1天給予1次DXM 20 mg po/iv，第2～4天繼續(xù)給予DXM 8 mg bid po/iv(證據(jù)水平和推薦等級(jí)2B)。

2.當(dāng)?shù)?天給予阿瑞匹坦時(shí)，第2～3天仍需繼續(xù)給予阿瑞匹坦；當(dāng)?shù)?天給予福沙匹坦或羅拉匹坦時(shí)，第2～3天無需再繼續(xù)給予NK-1RA。

3.當(dāng)?shù)?天使用包含奧氮平止吐方案(奧氮平+帕洛諾司瓊+DXM)時(shí)，第2～3天即給予單獨(dú)奧氮平方案。

4.如果第1天未給予NK-1RA，則第2～3天只給予5-HT3RA或地塞米松；如果第1天給予阿瑞匹坦，則第2～3天給予阿瑞匹坦±DXM；如果第1天給予福沙匹坦或羅拉匹坦，則第2～3天無需繼續(xù)給予NK-1RA，給予±DXM。

5.如果第1天給予妥奈匹坦+DXM，則第2～3天給予±DXM。

6.如果第1天給予奧氮平+帕洛諾司瓊+DXM，則第2～3天只需給予奧氮平。

7.當(dāng)患者接受已知延遲階段潛在致吐性的MEC化療方案(如：奧沙利鉑、多柔比星、環(huán)磷酰胺)時(shí)，則在第2～3天給予DXM(MASCC可信度水平：低；MASCC共識(shí)水平：中；ESMO證據(jù)水平和推薦等級(jí)：ⅢC)；對(duì)于接受其他MEC化療方案患者，無需常規(guī)預(yù)防(MASCC可信度水平：無；MASCC共識(shí)水平：高；ESMO證據(jù)水平和推薦等級(jí)：ⅣD)

表5 不同指南急性CINV兒童預(yù)防方案對(duì)比

注：1.當(dāng)患兒不能給予DXM時(shí)，應(yīng)給予5-HT3RA+阿瑞匹坦(MASCC可信度水平：中；MASCC共識(shí)水平：高；ESMO證據(jù)水平和推薦等級(jí)：ⅡB)。

2.當(dāng)患兒不能給予阿瑞匹坦時(shí)，應(yīng)給予5-HT3RA+DXM(MASCC可信度水平：中；MASCC共識(shí)水平：高；ESMO證據(jù)水平和推薦等級(jí)：ⅡB)。

3.當(dāng)患兒年齡≥12歲時(shí)，若無已知或懷疑與阿瑞匹坦有相互作用，則選擇昂丹司瓊/格拉司瓊+DXM±阿瑞匹坦(強(qiáng)推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))；若存在已知或懷疑與阿瑞匹坦有相互作用或患兒年齡<12歲，則選擇昂丹司瓊/格拉司瓊+DXM(強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。

4.對(duì)于兒科患者，可使用5-HT3RA、糖皮質(zhì)激素和其他止吐藥來控制CINV(證據(jù)推薦分級(jí)：C1)

表6 指南涉及止吐藥安全性

NK-1受體拮抗劑阿瑞匹坦可有效預(yù)防急性和延遲性嘔吐。有研究表明，標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案組與標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案聯(lián)合阿瑞匹坦組比較，阿瑞匹坦組不僅可以有效降低嘔吐發(fā)生率(72% vs.54%；P<0.001)，并且兩組均表現(xiàn)出低嚴(yán)重感染率(6% vs.2%；P<0.001)，粒細(xì)胞減少和其他血液系統(tǒng)毒性也未增加。

在藥物相互作用方面，阿瑞匹坦是CYP3A4的抑制劑，阿瑞匹坦與主要或部分經(jīng)CYP3A4代謝的化療藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎[21]。

3 討論

本文通過檢索國內(nèi)外預(yù)防化療所致惡心嘔吐指南，共得到6個(gè)機(jī)構(gòu)(NCCN、MASCC/ESMO、POGO、JSCO、SEOM、CRPC/ASMC)制定的5個(gè)指南和6個(gè)專家共識(shí)。其中，5個(gè)指南包括4個(gè)適用人群為成人的指南和1個(gè)兒童指南，6個(gè)專家共識(shí)包括5個(gè)適用人群為成人的共識(shí)和1個(gè)兒童共識(shí)。

在指南方法學(xué)方面，從說明指南制定團(tuán)隊(duì)及成員、搜集引用循證證據(jù)到最后制定證據(jù)質(zhì)量分級(jí)和推薦意見的過程進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果表明，各指南在制定過程中會(huì)存在一些不足和局限，包括：所有指南制定團(tuán)隊(duì)均無患者參與；僅有1個(gè)指南(POGO)制作了新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，2個(gè)指南(SEOM和CRPC/ASMC)未充分利用現(xiàn)有的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，在臨床應(yīng)用中，醫(yī)務(wù)工作者可能無法運(yùn)用最新的循證證據(jù)指導(dǎo)臨床用藥；各機(jī)構(gòu)證據(jù)質(zhì)量和指南推薦意見的制定選用了不同的標(biāo)準(zhǔn)，在一定程度上限制了臨床應(yīng)用的選擇，所以推薦選用目前國際上通用的Grade標(biāo)準(zhǔn)。

在指南推薦意見方面，對(duì)于適用人群為成人的指南，5個(gè)機(jī)構(gòu)均根據(jù)不同催吐風(fēng)險(xiǎn)(高、中、低、輕微)急性和延遲性CINV給予預(yù)防推薦方案，但有些指南的版本有些滯后，JSCO(2010版)和CRPC/ASMC(2014版)應(yīng)利用當(dāng)前的臨床證據(jù)，及時(shí)更新指南。目前適用人群為兒童的指南較少，僅有MASCC(2016版)和POGO(2013版)，并且對(duì)于兒童人群的臨床研究是缺乏的，臨床證據(jù)較少，所以指南中推薦意見的級(jí)別較低。兒童是特殊的群體，兒童不是成人的縮影，新生兒也不是兒童的縮影，今后的臨床研究應(yīng)根據(jù)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的不同階段、特殊的藥代動(dòng)力學(xué)特征，在權(quán)衡臨床療效和安全的利弊后，經(jīng)過倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，推廣開展兒童人群的臨床研究，從而促進(jìn)兒童CINV止吐方案的合理使用。

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