原發(fā)性肝癌的診治策略

翁永強(qiáng) 彭友多

摘 要 原發(fā)性肝癌作為常見(jiàn)腫瘤嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。原發(fā)性肝癌起病隱匿，對(duì)高危人群的篩查有利于其早期診斷。慢性肝炎患者的背景、影像學(xué)的特征性表現(xiàn)及血清甲胎蛋白檢測(cè)是原發(fā)性肝癌診斷的三大因素。原發(fā)性肝癌的治療應(yīng)結(jié)合其臨床分期、患者肝功能和身體狀況，選擇手術(shù)或非手術(shù)療法，并重視多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)在改善患者生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期中的作用。

關(guān)鍵詞 肝腫瘤；診斷；外科手術(shù)；系統(tǒng)治療

中圖分類(lèi)號(hào)：R735.7 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2018）04-0005-04

The strategy of management of primary liver cancer

WENG Yongqiang， PENG Youduo

（Department of Surgery， Huadong Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Primary liver cancer is a common neoplasm which threatens human lives. Since the presentation of primary liver cancer is always subtle， screening for high-risk groups is beneficial to the early diagnosis of primary liver cancer. In patients with chronic hepatitis， the background， the characteristic of imaging and serum level of α-fetoprotein are three factors for diagnose of primary liver cancer. The treatment strategy involved in surgery or non-surgery depends on the clinical stages， liver function and general condition of the patients. The great importance should be put on role of the multidisciplinary partnership team in improving the quality of patients life and survival rate.

KEY WORDS liver neoplasms； diagnosis； surgical operation； system treatment

原發(fā)性肝癌（簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌）是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，為全球第6位癌種，是癌癥死亡原因的第4位，在我國(guó)是第4位的常見(jiàn)惡性腫瘤及第3位的腫瘤致死病因[1-3]。由于肝癌的臨床處理涉及內(nèi)科、外科、介入、影像及病理等多個(gè)學(xué)科，因此，其規(guī)范化的診治需由多學(xué)科的專(zhuān)家共同討論制定。目前，最常用的指南有美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）的肝癌臨床實(shí)踐指南、美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）肝細(xì)胞肝癌臨床診治指南和美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（BSG）的診治指南。我國(guó)在2009年制定了符合國(guó)情的“原發(fā)性肝癌規(guī)范性診治專(zhuān)家共識(shí)”，目前已更新至2017版[4]。該共識(shí)對(duì)肝癌的診斷和治療提出了規(guī)范性的指導(dǎo)意見(jiàn)。

1 高危人群的篩查

我國(guó)肝癌患者中逾80%具有乙型肝炎背景，丙型肝炎患者達(dá)10%。目前，對(duì)高危人群的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)為40歲以上男性，有乙、丙型肝炎感染、長(zhǎng)期酗酒、非酒精性脂肪性肝病、食用被黃曲霉素污染的食物、各種原因所致的肝硬化、肝癌家族史。篩查方法為測(cè)定血清甲胎蛋白（AFP）含量和肝臟超聲檢查，間隔為每6個(gè)月1次。

2 診斷

2.1 臨床表現(xiàn)及體征

肝癌起病隱匿，從發(fā)病至出現(xiàn)臨床癥狀與體征之前，會(huì)經(jīng)過(guò)亞臨床早期（病變開(kāi)始至確診，平均10個(gè)月）和亞臨床期（瘤體小于5 cm，幾乎無(wú)臨床癥狀，多為普查發(fā)現(xiàn)AFP含量升高，平均為8個(gè)月），而出現(xiàn)典型癥狀的臨床期肝癌，都已屬中晚期，包括①肝區(qū)間隙性或持續(xù)性隱痛、鈍痛，可隨病情發(fā)展而加??；②食欲減退、消瘦、乏力，并逐漸發(fā)展為惡液質(zhì)狀態(tài)；③發(fā)熱，多為持續(xù)性低熱，37.5～38℃，無(wú)寒戰(zhàn)，抗生素?zé)o效；④出血傾向及出血，牙齦出血、皮膚瘀斑、上消化道出血，包括黑便、嘔血等；⑤類(lèi)癌綜合征，自發(fā)性低血糖、紅細(xì)胞增多癥、高脂高鈣血癥等。體征：早期無(wú)陽(yáng)性相關(guān)體征，中晚期可見(jiàn)黃疸、肝脾腫大、腹腔積液。

2.2 生化檢查

①常用指標(biāo)包括谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血清堿性磷酸酶（ALP）、白蛋白、總膽紅素及前白蛋白。其中ALT、AST反映肝細(xì)胞破壞程度；膽紅素反映肝臟分泌排泄功能；白蛋白包括凝血時(shí)間等指標(biāo)反映肝臟的合成功能。由于前白蛋白在體內(nèi)的半衰期為12 h，在白蛋白指標(biāo)正常的肝病患者中，有超過(guò)30%為前白蛋白水平降低，因此該指標(biāo)比白蛋白更能敏感反映肝臟的合成功能及機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、α-L-巖藻苷酶（AFU）都可作為輔助診斷肝癌的標(biāo)志物，其中AFU在AFP含量正?；颊咧杏休^高的陽(yáng)性率，有很好的臨床價(jià)值。②病毒性肝炎的標(biāo)志和載量：包括乙型肝炎的5項(xiàng)標(biāo)志物、乙型肝炎病毒（HBV） DNA和丙型肝炎病毒（HCV） mRNA測(cè)定。③腫瘤標(biāo)志物：盡管2010版的AASLD指南中不再把AFP作為肝癌篩查指標(biāo)，但在國(guó)內(nèi)肝癌患者中，AFP陽(yáng)性者仍高達(dá)60%～70%，因此，AFP仍是肝癌診斷的重要指標(biāo)和特異性最強(qiáng)的腫瘤標(biāo)志物，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為AFP≥400μg/L，在排除妊娠、慢性活動(dòng)性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤情況下可診斷肝癌。膽管細(xì)胞性肝癌可有糖類(lèi)抗原CA19-9異常升高。

2.3 影像學(xué)檢查

2.3.1 肝臟超聲檢查

超聲作為非侵入性檢查，對(duì)人體無(wú)不良影響，且簡(jiǎn)便、價(jià)廉，已成為目前肝臟疾病最常用的檢查方法，但常為操作者經(jīng)驗(yàn)所制約。實(shí)時(shí)超聲造影常有助于提高定性診斷準(zhǔn)確率，對(duì)小肝癌的鑒別診斷有重要的臨床價(jià)值。

2.3.2 CT檢查

CT圖像分辨率高于超聲，對(duì)小肝癌及肝硬化結(jié)節(jié)的檢出率略低于磁共振成像（MRI），現(xiàn)已成為肝癌診斷和鑒別診斷的常規(guī)檢查方法。CT檢查采用平掃+增強(qiáng)掃描方式，一般掃描層厚為2～5 mm，可進(jìn)行后期0.5～1 mm的重建。肝癌在平掃時(shí)多表現(xiàn)為低密度占位，動(dòng)脈期呈明顯強(qiáng)化，靜脈期消退，略低于周?chē)８谓M織，在延遲期密度進(jìn)一步減低，此現(xiàn)象稱(chēng)為“快進(jìn)快出”，有高度特異性。

2.3.3 MRI檢查

MRI無(wú)輻射，可多參數(shù)、多序列呈像，清晰顯示肝癌內(nèi)部出血、壞死及肝硬化程度。MRI結(jié)合特異性對(duì)比劑完成多期相動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，可顯著提高肝癌、尤其是小肝癌的檢出及鑒別[5]。與CT相似的是典型肝癌在增強(qiáng)時(shí)也有“快進(jìn)快出”的特點(diǎn)。

2.3.4 數(shù)字減影血管造影（DSA）檢查

DSA是一種侵入性的檢查方法，常用于肝癌局部治療前了解病灶的血供及相互關(guān)系。也有學(xué)者認(rèn)為，術(shù)前DSA可了解肝內(nèi)存在的衛(wèi)星灶及可能的血管變異，有助于手術(shù)方式的選擇。

2.4 穿刺活檢

肝穿刺活檢為創(chuàng)傷性檢查，有出血及腫瘤針道播散的風(fēng)險(xiǎn)。一般建議對(duì)臨床有非特征性影像學(xué)占位者，在無(wú)出血及無(wú)嚴(yán)重心、腦、肺、腎等重要臟器功能不全和全身衰竭情況下進(jìn)行。常可在B超或CT導(dǎo)引下進(jìn)行，空芯穿刺針可獲得組織學(xué)診斷，而細(xì)針穿刺則僅為細(xì)胞學(xué)診斷，兩者都存在一定的假陰性率。

3 肝癌分期

肝癌分期的意義在于選擇治療和判斷預(yù)后，常用的有巴塞羅那（BCLC）分期及TNM分期。目前，國(guó)際上通常采用的是BCLC分期，我國(guó)根據(jù)自身國(guó)情，采用專(zhuān)家共識(shí)中的分期（表1）。

4 肝癌治療

肝癌治療的難點(diǎn)在于：①疾病本身。肝癌是同一患者的病變器官上同時(shí)具有慢性肝炎（肝硬化）及惡性腫瘤，二者互為因果，惡性循環(huán)。②治療方法多樣。肝癌患者就診的科室有消化內(nèi)科、肝膽外科、傳染科、腫瘤科、介入科、熱療科以及中醫(yī)科等，各科室都有各自的治療方法和適宜對(duì)象，與肝癌的治療規(guī)范并不完全契合，因此，合理選擇治療方法對(duì)肝癌的療效至關(guān)重要。肝癌的治療大致可分為手術(shù)及非手術(shù)方式。

4.1 手術(shù)治療

手術(shù)治療方式主要為肝切除術(shù)及肝移植。

4.1.1 肝切除術(shù)的適應(yīng)證

①患者身體條件，即患者的體能狀態(tài)、肝功能及肝臟儲(chǔ)備功能。前者一般采用美國(guó)東部治療協(xié)作組的功能狀態(tài)評(píng)分（ECOG PS）評(píng)估；肝功能一般采用ChildPugh評(píng)分；肝儲(chǔ)備功能則常用吲哚氰綠（ICG）清除試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[6]。ECOG PS在0～2分，肝功能正常或?yàn)锳級(jí)，或雖然是B級(jí)，經(jīng)保肝治療可恢復(fù)至A級(jí)，ICG 15<14%，患者可耐受半肝切除（剩余肝占標(biāo)準(zhǔn)肝體積的40%以上）。②病灶情況：一般認(rèn)為Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa可首選手術(shù)；Ⅱb、Ⅲa要謹(jǐn)慎評(píng)估，腫瘤數(shù)目>3枚的Ⅱb肝癌，手術(shù)療效并不優(yōu)于經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），但如果病灶局限于半肝或同一段、門(mén)靜脈癌栓預(yù)計(jì)可完全取凈，則仍可考慮手術(shù)和術(shù)后TACE[7]。③手術(shù)禁忌：有嚴(yán)重心、腦、肺、腎等臟器功能不全，肝功能Child-Pugh C級(jí)，或有肝外轉(zhuǎn)移者。

4.1.2 肝移植

肝移植適用于有失代償肝硬化合并不適合肝切除術(shù)的小肝癌患者，移植可同時(shí)解決腫瘤和肝病兩種疾病。肝移植適應(yīng)證在國(guó)際上主要采用米蘭（Milan）標(biāo)準(zhǔn)，但在國(guó)內(nèi)并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)論是杭州標(biāo)準(zhǔn)、復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)、三亞共識(shí)等，總體上適應(yīng)證范圍較米蘭標(biāo)準(zhǔn)廣。

4.2 非手術(shù)治療

非手術(shù)治療方法眾多，也反映了肝癌治療的復(fù)雜性。這里介紹幾種主要方法。

4.2.1 射頻消融（RFA）

對(duì)于3～5 cm的小肝癌，RFA療效已非常接近肝移植及肝切除術(shù)[8]，其適應(yīng)證為單發(fā)<5 cm、或多發(fā)≤3枚，最大徑≤3 c m，無(wú)血管、膽管侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，Child-Pugh評(píng)分B級(jí)以上。

4.2.2 肝動(dòng)脈介入治療

TACE是目前肝癌非手術(shù)治療中最常用的方法之一[9]，適應(yīng)證為不能切除的中晚期肝癌，無(wú)嚴(yán)重肝腎功能障礙，巨塊型肝癌、多結(jié)節(jié)肝癌及肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，肝癌破裂出血，控制局部疼痛、出血，栓塞動(dòng)靜脈瘺等。TACE間隔一般為4～6周，視隨訪結(jié)果及CT/MRI評(píng)估結(jié)果而定。部分肝癌經(jīng)TACE治療后可降期獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。

4.3 系統(tǒng)化療

2010年，EACH研究結(jié)果表明含奧沙利鉑FOLFOX4療效明顯優(yōu)于阿霉素單藥[10]，奧沙利鉑已被批準(zhǔn)用于不適合手術(shù)的局部晚期肝癌，包括合并有肝外轉(zhuǎn)移、肝彌漫性病變或血管變異無(wú)法行TACE、合并門(mén)靜脈主干或下腔靜脈癌栓、TACE后復(fù)發(fā)的患者。

4.4 放射治療

隨著三維適形放射治療技術(shù)、調(diào)強(qiáng)放射治療和立體定向放射治療技術(shù)的成熟，放射治療已成為肝癌的治療方法之一，主要適用于腫瘤可切除但肝功能受限、腫瘤累及重要解剖結(jié)構(gòu)而無(wú)法手術(shù)、門(mén)靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的Ⅲa、Ⅲb期肝癌。放射治療可以使部分患者腫瘤降期，從而獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，且更多用于對(duì)上述患者減輕疼痛、梗阻和（或）出血癥狀，延長(zhǎng)生存期，改善生存質(zhì)量[11]。

4.5 靶向治療

索拉非尼是目前唯一獲批準(zhǔn)進(jìn)入臨床治療晚期肝癌的分子靶向藥物[12]。它可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）和血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR），阻斷腫瘤血管生成；還能通過(guò)阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而抑制腫瘤增殖，延長(zhǎng)腫瘤患者的總生存率。索拉非尼可以與系統(tǒng)化療TACE聯(lián)合，以期獲得更好的療效。樂(lè)伐替尼為治療肝癌最新的靶向藥物，2017 ASCO會(huì)議上報(bào)道了國(guó)際Ⅲ期臨床研究（REFLECT研究）結(jié)果，其較索拉非尼有更好的療效和安全性，不久也將進(jìn)入臨床。

4.6 其他治療

包括支持治療、抗病毒治療、免疫治療和中醫(yī)藥治療等。

5 總結(jié)

肝癌起病隱匿，惡性程度高，復(fù)雜難治。要切實(shí)降低該病的死亡率和提高療效在于早發(fā)現(xiàn)（高危人群篩選）、早診斷（各類(lèi)實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)結(jié)果的研判）、早治療（不同腫瘤分期對(duì)應(yīng)不同治療方式的合理選擇及組合），重視多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)模式，各相關(guān)科室通力協(xié)作與交流，以揚(yáng)長(zhǎng)避短，改善肝癌患者的預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

[1] Akinyemiju T， Abera S， Ahmed M， et al. The burden of primary liver cancer and underlying etiologies from 1990 to 2015 at the global， regional， and national level： results from the global burden of disease study 2015[J]. JAMA Oncol， 2017， doi： 10.1001/jamaoncol.2017.3055.

[2] Torre LA， Bray F， Siegel RL， et al. Global cancer statistics， 2012[J]. CA Cancer J Clin， 2015， 65（2）： 87-108.

[3] Chen W， Zheng R， Baade PD， et al. Cancer statistics in China， 2015[J]. CA Cancer J Clin， 2016， 66（2）： 115-132.

[4] 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì). 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017版）[J]. 臨床肝膽病雜志， 2017， 33（8）： 114-126.

[5] Zeng MS， Ye HY， Guo L， et al. Gd-EOB-DTPA-enhanced magnetic resonance imaging for focal liver lesions in Chinese patients： a multicenter， open-label， phase III study[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int， 2013， 12（6）： 607-616.

[6] Imamura H， Seyama Y， Kokudo N， et al. One thousand fiftysix hepatectomies without mortality in 8 years[J]. Arch Surg， 2003， 138（11）： 1198-1206.

[7] Yin L， Li H， Li AJ， et al. Partial hepatectomy vs. transcatheter arterial chemoembolization for resectable multiple hepatocellular carcinoma beyond Milan Criteria： a RCT[J]. J Hepatol， 2014， 61（1）： 82-88.

[8] Hasegawa K， Aoki T， Ishizawa T， et al. Comparison of the therapeutic outcomes between surgical resection and percutaneous ablation for small hepatocellular carcinoma[J]. Ann Surg Oncol， 2014， 21（Suppl 3）： S348-355.

[9] Lencioni R， de Baere T， Soulen MC， et al. Lipiodol transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma： A systematic review of efficacy and safety data[J]. Hepatology， 2016， 64（1）： 106-116.

[10] Qin S， Bai Y， Lim HY， et al. Randomized， multicenter， openlabel study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia[J]. J Clin Oncol， 2013， 31（28）： 3501-3508.

[11] Zhou LY， Zeng ZC， Fan J， et al. Radiotherapy treatment of adrenal gland metastases from hepatocellular carcinoma： clinical features and prognostic factors[J]. BMC Cancer， 2014， doi： 10.1186/1471-2407-14-878.

[12] Llovet JM， Ricci S， Mazzaferro V， et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med 2008， 359（4）： 378-390.