子宮內(nèi)膜異位癥藥物新療法的研究進展

黃梨 夏良斌 龍佑梅

武漢大學人民醫(yī)院婦產(chǎn)科（武漢 430060）

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）簡稱內(nèi)異癥，是指子宮內(nèi)膜組織存在于子宮腔以外的部位，大約有5%～10%的育齡期婦女患病，主要癥狀包括痛經(jīng)、性交痛、嚴重的盆腔疼痛以及不孕［1］，這使廣大女性的生存質(zhì)量大大下降。目前，幾乎所有EMs治療方案都會抑制卵巢功能并且不能根治?，F(xiàn)臨床上主要采取手術以及激素類藥物治療，如復方口服避孕藥（COCs）、孕激素、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）等，但術后五年復發(fā)率高達50%［2］。因此從EMs的病因出發(fā)，尋求更安全、更有效、依從性更好的藥物顯得尤為重要。近年來，隨著對EMs分子生物學和病理生理學的深入研究，一些新型藥物顯示出較大的潛力，并成為研究的熱點，包括促性腺激素釋放激素拮抗劑，選擇性孕激素（或雌激素）受體調(diào)節(jié)劑、芳香化酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗血管生成藥物和表觀遺傳抑制劑。故本文對EMs藥物新療法的研究進展作以下綜述，為今后EMs的藥物治療提供新的視角。

1 激素類藥物

1.1促性腺激素釋放激素拮抗劑（gonadotropin-releasing hormone antagonist，GnRHA）GnRHA是一類治療EMs的新型藥物，其主要通過競爭性結(jié)合垂體上GnRH受體抑制促性腺激素的產(chǎn)生，并進一步產(chǎn)生劑量依賴性低雌激素環(huán)境，從而抑制子宮內(nèi)膜異位細胞的增殖。近年來，口服非肽類GnRHA的研究取得了相當大的進展，包括惡拉伐利、OBE2109、Relugolix和ASP1707，目前在美國或歐洲均處于臨床試驗Ⅱ期或Ⅲ期［3］。

惡拉伐利是一種短效、口服非肽類GnRHA，其治療EMs的療效性、安全性和耐受性已在臨床試驗Ⅱ、Ⅲ期中得到證實［4］。惡拉伐利對卵巢激素的抑制作用呈劑量依賴性，NG等［5］的一項隨機、雙盲、對照Ⅰ期臨床試驗研究顯示，高劑量的惡拉伐利（200 mg每日2次，甚至更高）可完全抑制雌激素的產(chǎn)生和分泌，而低劑量（150 mg每日1次）只部分抑制卵巢的分泌功能。另外，兩項隨機、雙盲、安慰劑對照、為期6個月的Ⅲ期臨床試驗，評估兩種不同劑量的惡拉伐利（低劑量組，150 mg，每日1次，高劑量組200 mg，每日2次）與安慰劑對EMs相關疼痛的療效，研究均顯示在第3個月和6個月時，高、低劑量的惡拉伐利均可有效改善EMs相關疼痛，如痛經(jīng)和非經(jīng)期盆腔痛；該研究中惡拉伐利最常見的副作用為潮熱、頭痛、惡心、骨密度降低，而多數(shù)為輕度或中度，且尚未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜的不良反應［6-7］。SURREY等［8］將該臨床試驗延長至12個月，結(jié)果顯示，惡拉伐利長期治療可持續(xù)減輕痛經(jīng)、非經(jīng)期盆腔痛和性交痛，并且無新的相關不良反應出現(xiàn)。目前有兩項正在進行的為期24個月的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估單獨使用惡拉伐利、惡拉伐利聯(lián)合雌二醇和醋酸炔諾酮治療絕經(jīng)前EMs中重度疼痛的安全性和有效性（NCT03343067 and NCT03213457）［9］，結(jié)果還需等待。

OBE2109，另一種GnRHA，在一項安慰劑對照試驗中，發(fā)現(xiàn)3種劑量（50、100、200 mg）的OBE2109對患者體內(nèi)雌激素水平呈劑量依賴性抑制，50 mg和100 mg劑量能使多數(shù)患者血清雌激素水平降至20 pg/mL至60 pg/mL的范圍內(nèi)，而200 mg的劑量能夠?qū)⒋贫妓浇档椭?0 pg/mL［3］。一項正在進行的前瞻性、劑量探索、雙盲的Ⅱb期臨床隨機試驗，研究OBE2109治療330例中重度EMs相關疼痛患者的療效和安全性（NCT02778399）［10］，結(jié)果還需等待。

總之，口服GnRHA為EMs相關疼痛的治療提供了一種新的方法。GnRHA對雌激素的抑制呈劑量依賴性，這為臨床個體化用藥提供了理論依據(jù)，未來有可能根據(jù)患者的癥狀和體內(nèi)雌激素水平制定個性化、階梯化的GnRHA治療方案，能否實現(xiàn)還有待進一步研究。與GnRHa相比，GnRHA具有口服給藥、見效快的優(yōu)勢，此外，它只部分抑制雌激素水平，治療過程中無需反向添加雌激素，從而避免了相關副作用的發(fā)生。GnRHA治療EMs具有廣闊的前景，未來還需更多高質(zhì)量的臨床研究來比較GnRHA和其他一線治療藥物的優(yōu)劣性。

1.2選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑（Selective progesterone receptor modulators，SPRM）選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑（SPRMs）是一種潛在的EMs治療藥物，其具有組織選擇性，對不同組織的孕激素受體具有不同的作用，可表現(xiàn)為激動作用和（或）拮抗作用。米非司酮是最常用的SPRMs，具有孕激素拮抗作用，目前臨床上主要用于藥物流產(chǎn)。一項對比小劑量米非司酮保守治療和腹腔鏡手術聯(lián)合米非司酮治療EMs療效的研究表明，米非司酮在保守治療中可安全改善患者體內(nèi)激素水平，降低子宮內(nèi)膜厚度，并緩解癥狀，腹腔鏡手術聯(lián)合米非司酮療效顯著，術后復發(fā)率低，且無藥物積累的副作用［11］。另一項旨在評估不同劑量（2.5，5 mg和10 mg）的米非司酮與安慰劑對EMs患者安全性和有效性的臨床試驗，評價指標主要包括痛經(jīng)程度、潮熱、惡心、頭暈、嘔吐的發(fā)生率和評分變化，結(jié)果顯示，5 mg和10 mg組治療后的癥狀發(fā)生率與2.5 mg組和安慰劑組相比顯著降低，其中5 mg組的副作用更少［12］。

醋酸烏利司他（UPA）和asoprisnil是同一家族的其他SPRMs成員。近期，有研究表明UPA可抑制EMs大鼠子宮內(nèi)膜異位灶的生長，但其會抑制排卵［13］，發(fā)生該副作用的機制目前尚不清楚。從治療子宮肌瘤的臨床試驗中得知，UPA可能導致輕度到中度的頭痛、乳房脹痛和潮熱［14］。然而，目前還沒有關于UPA治療EMs的臨床數(shù)據(jù)，未來還有待進一步研究去證實其療效。在2005年，asoprisnil第Ⅲ期臨床試驗被終止，原因是一些患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生的不良后果［15］。目前關于asoprisnil治療EMs的證據(jù)非常有限，未來設計試驗必須對其安全性和有效性進行研究。

SPRMs選擇性抑制子宮內(nèi)膜生長而不會降低體內(nèi)雌激素水平，從理論上講，這是其治療EMs的一大優(yōu)勢所在。但正是由于SPRMs不影響雌激素水平，致使子宮內(nèi)膜長期受到雌激素刺激，可能會發(fā)生內(nèi)膜形態(tài)的改變，稱為孕激素調(diào)節(jié)劑相關子宮內(nèi)膜變化（PAEC）。但有學者研究發(fā)現(xiàn)PAEC與子宮內(nèi)膜增生不同，可在治療結(jié)束后的6個月內(nèi)恢復正常，并不會導致癌前病變的發(fā)生［16］，目前對于該現(xiàn)象的原因還知之甚少，未來需要更多的研究去證實。因此，SPRMs長期使用的有效性、安全性、耐受性的證據(jù)尚不足，是否能夠應用于臨床是未來研究的方向之一。

1.3選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（Selective estrogen receptor modulators，SERMs）SERMs能與雌激素受體結(jié)合，在不同器官組織可以表現(xiàn)為雌激素激動劑和（或）拮抗劑的作用，從而既可達到治療目的，又能避免不良反應的發(fā)生。

巴多昔芬（BZA）是第三代SERMs，可有效拮抗雌激素誘導的子宮內(nèi)膜刺激，但不會抵消骨骼或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的雌激素效應［17］。有研究表明，BZA能明顯縮小EMs大鼠模型異位病灶的體積，導致異位病灶中腺體數(shù)目減少或消失，間質(zhì)內(nèi)血管減少，其機制可能與抑制雌激素誘導的內(nèi)膜增殖、雌激素受體的表達以及對雌激素受體的直接拮抗作用有關［18］。另外一項研究表明，BZA聯(lián)合結(jié)合雌激素可有效縮小小鼠子宮內(nèi)膜異位灶，同時還可以減少干細胞向子宮內(nèi)膜異位病變的募集，并且無卵巢增大或囊腫形成等副作用［19］。NAQVI等［20］在小鼠 EMs模型中研究了單一使用BZA和BZA聯(lián)合結(jié)合雌激素對子宮內(nèi)膜異位灶的療效，結(jié)果顯示兩種方案在減小異位灶大小方面無明顯差異，但BZA聯(lián)合結(jié)合雌激素可改善反饋抑制并防止卵巢刺激的產(chǎn)生，結(jié)合雌激素的添加不誘導子宮內(nèi)膜生長或增生。

SERMs是一種潛在的新型EMs治療藥物，BZA與結(jié)合雌激素聯(lián)合使用療效高，不良反應少，這種復合物可提高耐受性，減少副作用，對將來臨床用藥有一定的指導作用。然而單用BZA或聯(lián)合結(jié)合雌激素治療人類EMs的優(yōu)劣性還需高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗來研究。

1.4芳香化酶抑制劑（Aromatase inhibitors，AIs）芳香化酶在雌激素的生物合成中起重要作用，它分別將C19類固醇如雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇［21］。AIs能減少雌激素的合成，抑制子宮內(nèi)膜異位灶的形成［22］，從而達到治療EMs的目的。第三代AIs（阿那曲唑、來曲唑、依西美坦和伏氯唑）具有高效性和特異性，常伴有一些副作用，如頭痛、惡心和腹瀉［23］。

ROTGERI等［24］在食蟹猴模型上證實了阿那曲唑經(jīng)陰道環(huán)給藥可作為雌激素依賴性疾病如EMs長期治療的新方法。有文獻報道，陰道阿那曲唑可有效治療直腸陰道EMs，能顯著改善EMs相關疼痛，尤其是痛經(jīng)，超聲檢查還發(fā)現(xiàn)部分患者直腸陰道子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)顯著縮?。?5］。AIs在EMs治療中表現(xiàn)為積極作用的同時，也具有一定的副作用。例如，AIs可能會造成絕經(jīng)前婦女促性腺激水平升高，繼而刺激卵泡發(fā)育，最終導致卵巢囊腫的形成［26］。然而，AIs聯(lián)合COCs或孕激素使用就可能會避免該現(xiàn)象的發(fā)生。由此可見，AIs治療EMs具有潛在的優(yōu)勢，經(jīng)陰道途徑給藥是一種新的藥物管理方式，主要優(yōu)點在于避免了肝臟首過代謝作用，可使局部藥物濃度增高，副作用較口服小。陰道給藥替代口服給藥可能成為治療深部浸潤性EMs未來的一種趨勢，尤其是子宮內(nèi)膜異位灶侵犯直腸、陰道或膀胱。但AIs用于臨床之前，還需要更多的隨機臨床試驗來進一步評估其安全性和有效性。

2 非激素類藥物

2.1免疫調(diào)節(jié)劑（Immunnomodulators）炎癥通路的激活在EMs病理生理過程中起著至關重要的作用，近年來，針對炎癥因子靶向藥物的研究越來越多。QUATTRONE等［27］在EMs小鼠模型中證明了針對白介素4（IL-4）的新單克隆抗體（F8-IL4）的療效，與對照組相比，用F8-IL4處理的小鼠病灶數(shù)量和體積顯著減少，此外，F(xiàn)8-IL4導致參與細胞粘附、細胞外基質(zhì)侵襲和新血管形成的因子表達降低，如整合素β1、金屬蛋白酶、血管內(nèi)皮生長因子、E-鈣粘蛋白和β-連環(huán)蛋白等。DLBS1442，另一種免疫調(diào)節(jié)劑，是從印度尼西亞本土植物的果實中提取的生物活性部分，這種生物活性部分是痛經(jīng)和EMs的潛在治療方法，因其具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性。在EMs小鼠模型中，DLBS1442以劑量依賴性方式抑制血管生成和細胞遷移，抗炎和促進細胞凋亡［28］。目前，一項前瞻性、隨機、雙盲對照II-III期臨床試驗正在研究DLBS1442治療疑似EMs患者疼痛的療效（NCT01942122）［29］。免疫調(diào)節(jié)劑是一類極具研究潛力的新藥，可靶向作用于特定分子靶點，是未來研究的趨勢之一。因此，不斷探索更可靠有效的治療靶點可為開發(fā)新型藥物提供理論基礎。

2.2抗血管生成藥物（Antiangiogenic agents）新生血管在EMs的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和復發(fā)過程中起著至關重要的作用，因此抗血管生成劑可能成為EMs治療的一種新藥。研究顯示，接受抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）藥物帕唑帕尼、舒尼替尼或索拉非尼治療的EMs大鼠VEGF評分降低；此外，帕唑帕尼可減少子宮內(nèi)膜異位灶的生長，且研究藥物均未對卵巢卵泡數(shù)量產(chǎn)生不利影響［30］。另有幾項研究表明雷帕霉素在EMs小鼠和倉鼠模型中表現(xiàn)為治療作用，雷帕霉素具有抗血管生成、抗真菌和免疫抑制作用，并且可能通過減少VEGF表達來抑制小鼠子宮內(nèi)膜異位灶的生長［31］。最近發(fā)表的包括13項研究抗VEGF及其受體VEGFR的藥物對EMs動物模型療效的系統(tǒng)評價和薈萃分析顯示，與對照組相比，抗VEGF/VEGFR藥物組子宮內(nèi)膜異位病灶顯著減小，并且使EMs評分降低，該綜述顯示了抗VEGF/VEGFR藥物在治療EMs中的潛在益處［32］。其他抗血管生成藥物也有望成為治療EMs的新策略，最近，KEBAPCILAR等［33］研究了口服瑞舒伐他汀、口服地諾孕素及經(jīng)腹腔給予貝伐單抗對EMs大鼠異位病灶的治療作用，結(jié)果表明，與口服孕激素相比，口服瑞舒伐他汀和腹膜內(nèi)注射貝伐單抗可能導致大鼠子宮內(nèi)膜異位病灶更為顯著的消退。

抗血管生成藥物有望成為EMs新型治療藥物，目前的研究僅在動物模型中表現(xiàn)對EMs的治療作用，但其對人EMs的療效以及可能出現(xiàn)的不良反應還不明確，未來還需大量的臨床隨機對照試驗去證實其療效性和安全性。

2.3表觀遺傳抑制劑（Epigenetic inhibitors）表觀遺傳修飾，包括DNA甲基化，組蛋白修飾和微小RNA表達，越來越多的證據(jù)表明EMs的發(fā)生發(fā)展涉及多種表觀遺傳改變［34］。表觀遺傳抑制劑作為EMs潛在的靶向治療藥物之一，近年來其研究引起了越來越多學者的關注。組蛋白修飾是關鍵的表觀遺傳修飾之一，在調(diào)節(jié)染色體結(jié)構(gòu)和基因表達過程中發(fā)揮重要作用。組蛋白去乙酰化酶（HDACs）介導的去乙?；cEMs發(fā)生發(fā)展密切相關，最近，SEO等［35］研究組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACI）曲古抑菌素A（TPA）可抑制卵巢EMs患者異位子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞（HESCs）的增殖，誘導細胞周期停滯和凋亡。丙戊酸（VPA）是另一種有效的HDACI，亦可促進HESCs凋亡［36］。HDACI是目前研究較廣泛的表觀遺傳抑制劑，這些藥物可抑制HESCs增殖和促進細胞凋亡，從分子層面阻斷EMs的發(fā)病，有較好的研究前景。過去，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）在癌癥中得到了很好的研究，近年來，逐漸發(fā)現(xiàn)EZH2在EMs發(fā)病過程中也起著不可替代有作用，有研究表明EZH2可能是EMs潛在的治療靶標［37］，EZH2抑制劑包括DZNep、GSK343和GSK126，成為一類新型的EMs治療藥物，在該病中的研究也越來越廣泛。ZHANG等［38］在動物模型中研究了EZH2抑制劑對EMs的治療作用，結(jié)果顯示DZNep能顯著抑制小鼠體內(nèi)子宮內(nèi)膜異位灶的生長，改善全身性痛覺過敏，且具有良好的耐受性，給藥的小鼠沒有出現(xiàn)明顯的副作用。另有體外細胞實驗研究表明，EZH2可對子宮內(nèi)膜異位細胞周期調(diào)節(jié)過程進行表觀遺傳控制，GSK343能降低子宮內(nèi)膜異位細胞的增殖和遷移能力，且僅影響子宮內(nèi)膜異位細胞，無實質(zhì)性的副作用，但還需進行體內(nèi)實驗來證實［39］。目前，EZH2抑制劑在EMs中的研究僅限于動物和細胞水平，但在癌癥中正在進行I/II期臨床試驗，這讓我們看到了希望，對該藥的進一步研究將成為今后的研究熱點。

表觀遺傳學相對于遺傳學而言，其過程是可逆的，為今后研究和EMs治療提供了全新思路和廣闊前景。對EMs表觀遺傳調(diào)節(jié)的深入理解，有助于開發(fā)出新的表觀遺傳靶向治療藥物，從而更好地治療EMs。

3 小結(jié)與展望

EMs是一種激素依賴性的慢性疾病，需要長期藥物管理。EMs藥物治療的目的在于緩解疼痛癥狀，術后長期管理，改善生育能力，預防和減少復發(fā)。近年來，EMs藥物治療研究取得了新的進展，GnRHA、SPRMs/SERMs、AIs、免疫調(diào)節(jié)劑、抗血管生成藥物和表觀遺傳抑制劑成為治療EMs非常有前景的新型藥物。目前的研究證據(jù)表明，這些藥物將有可能成為EMs新的替代療法。但由于缺乏大型隨機對照試驗得出的可靠臨床數(shù)據(jù)，EMs新型靶向藥物的引入仍有待實現(xiàn)。因此，在這些藥物用于治療EMs患者之前，必須進行更多大規(guī)模多中心臨床試驗。此外，繼續(xù)研究療效好、安全性高、患者依從性好的EMs新型靶向藥物是未來的發(fā)展趨勢和努力方向。