甲狀旁腺激素水平變化與學(xué)習(xí)記憶功能關(guān)系的研究進展

原 超，朱建華

學(xué)習(xí)記憶功能是人腦的高級功能，體內(nèi)的多種激素可通過不同的機制影響學(xué)習(xí)記憶功能。該文就甲狀旁腺激素水平改變對認知功能影響進行歸納總結(jié)，以期對甲狀旁腺疾病的治療及認知功能改善提供參考和思路。

1　甲狀旁腺激素及其受體

甲狀旁腺激素 （parathyroid hormone，PTH），是人體甲狀旁腺合成和分泌、具有84個氨基酸殘基的肽類激素，其分子量約為9000。主要作用于骨骼、腎臟。其生物學(xué)作用主要表現(xiàn)為調(diào)節(jié)血鈣水平，增加血液中的鈣離子濃度，同時還可以降低血磷。正常人血漿中PTH的濃度約為10～50 ng/L，半衰期為20～30 min。PTH主要經(jīng)過肝臟水解滅活，其代謝終產(chǎn)物大部分經(jīng)腎臟排出體外。甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP），是近些年從鱗狀上皮癌伴發(fā)高血鈣的患者癌組織以及皮膚、乳腺或胎兒甲狀旁腺正常組織中分離出一種在化學(xué)結(jié)構(gòu)與PTH相類似的肽。

近些年，通過對PTH的分子生物學(xué)的研究，筆者對其影響人體功能的機制有了較全面的理解。作為一種人體自身合成的多肽類激素，甲狀旁腺激素主要是通過與其特異性受體結(jié)合來發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。目前，在PTH的靶細胞上人們發(fā)現(xiàn)三種甲狀旁腺激素受體，即PTHr1；PTHr2；PTHrP。其中可與PTH和PTHrP結(jié)合的PTH/PTHrP受體最為重要。PTH主要通過兩條信號途徑發(fā)揮生物學(xué)作用，即環(huán)磷酸腺苷（Cyclic Adenosine monophosphate，cAMP）途徑和磷脂酶C （Phospholipase C，PLC）途徑。與PTH結(jié)合后，PTH受體通過與其相耦聯(lián)的Gs蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi)cAMP增加；另外也可通過 Gp 糖蛋白（glycoprotein，Gp）激活 PLC，再經(jīng)甘油二酯（Diacylglycerol，DG）激活蛋白激酶C和肌醇三磷酸（IP3）IP3，IP3能夠促進細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+庫釋放Ca2+，引起胞內(nèi)游離Ca2+濃度瞬間增加，從而發(fā)揮作用。

2　維生素D和鈣對學(xué)習(xí)記憶的影響

維生素D和鈣與甲狀旁腺激素的功能密切相關(guān)。維生素D3（VD3）又稱鈣化醇，長期以來一直被列入維生素類。皮膚內(nèi)的7-脫氫膽固醇在紫外線照射下轉(zhuǎn)化為VD3，后者在肝臟內(nèi)進一步轉(zhuǎn)化為25-羥VD3，再經(jīng)過腎臟轉(zhuǎn)變?yōu)?1，25-二羥 VD3，才具有生理活性。一系列研究已證明VD3是在機體內(nèi)生成的，并且經(jīng)血液循環(huán)作用于遠端靶器官，具有精確的調(diào)節(jié)機制，故現(xiàn)在也有人將其列為激素類。1，25-二羥VD3的生理功能主要是促進小腸對鈣、磷的吸收，以及骨鈣動員和骨鈣沉積雙重作用。研究表明：25-羥VD3、血鈣、血磷、PTH均是認知功能障礙的獨立危險因素［1］。在人類大腦中廣泛存在著甲狀旁腺激素受體，甲狀旁腺激素可以通過血腦屏障進入腦內(nèi)，在認知功能實現(xiàn)和癡呆防治中發(fā)揮著重要的作用［2］。PTH通過其相關(guān)蛋白質(zhì)抑制鈣通道活動可能有助于維持正常神經(jīng)功能。甲狀旁腺激素還能通過促進維生素D向其活性形式的轉(zhuǎn)換來發(fā)揮神經(jīng)保護的作用。

甲狀旁腺激素調(diào)控的鈣和維生素D對認知功能障礙以及癡呆有重要影響［3-9］，而且大腦中的鈣沉積還與大腦皮質(zhì)前額部位損傷引起的癡呆有關(guān)。對于大多數(shù)老年人而言，血清中羥基維生素D濃度與認知能力有一定的相關(guān)性，在一定范圍呈現(xiàn)出正相關(guān)關(guān)系。血清高維生素D含量的狀態(tài)對中年和老年人的言語情節(jié)記憶有積極的影響［10］。此外，有關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺激素與維生素D的水平相關(guān)，既調(diào)節(jié)鈣含量，又通過反饋回路調(diào)控降低血清維生素D水平、增加甲狀旁腺激素水平。長期的維生素D缺乏，可能誘發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和認知功能減退，使阿爾茨海默病發(fā)病的風(fēng)險增加［11］。當25-羥VD3水平過低時還會導(dǎo)致低鈣血癥，低鈣的血液環(huán)境又促使神經(jīng)和肌肉的應(yīng)激性增加，從而使甲狀腺素升高，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)傳遞功能受到阻礙，進而影響大腦神經(jīng)元的學(xué)習(xí)記憶等認知功能。當大腦中游離鈣蓄積，就可能干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞，導(dǎo)致認知功能障礙。

3　高甲狀旁腺激素對認知功能的影響

有研究表明，低血鈣、高血磷、活性維生素D合成和分泌減少等因素可共同刺激甲狀旁腺分泌過度PTH，還可以引發(fā)多系統(tǒng)損害，其中包括影響患者的認知功能?；颊哐狿TH水平異常增高可引起患者認知功能的下降［1］，而且PTH升高可能會先于學(xué)習(xí)記憶能力的下降以及認知功能的減退［12］。流行病學(xué)調(diào)查也顯示，原發(fā)或繼發(fā)性的甲狀旁腺激素增高都可以引發(fā)學(xué)習(xí)記憶能力的損傷［13］。PTH的分泌過于旺盛引起的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙可能與鈣磷代謝紊亂有關(guān)，此時成骨與破骨的平衡打破，破骨作用占優(yōu)勢，長期下去會引起骨鈣質(zhì)丟失，血鈣量過高，可降低細胞、神經(jīng)和肌肉的興奮性、使患者出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶能力下降、淡漠、嗜睡、意識嚴重障礙等認知功能受損的臨床表現(xiàn)［14，15］。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者通過手術(shù)治療后PTH降低，患者的記憶力以及注意力也可明顯改善［13，16］，進一步證實 PTH 過度分泌對認知功能的影響。

慢性腎臟疾病在血液透析過程中會出現(xiàn)甲狀旁腺激素水平升高、鈣磷代謝紊亂，進而影響認知功能。通過對尿毒癥患者使用兩種不同的血液凈化方式透析效果對比觀察發(fā)現(xiàn)，高通量的血液透析方式對甲狀旁腺激素和血磷有較好的清除效果，對認知功能的改善更顯著［17］。其主要機制包括有效降低血液甲狀旁腺激素含量并改善機體鈣磷代謝。反觀維持性血液透析（MHD）對甲狀旁腺激素和血磷的清除效果較差，治療3個月以上患者血液PTH水平的升高，患者抑郁和焦慮的發(fā)生率也隨之升高，學(xué)習(xí)記憶能力下降，生活質(zhì)量降低［18］。

所以積極降低升高的PTH水平是改善患者的認知功能的重要手段。因為低鈣、高磷、低25-羥VD3水平和高PTH均為認知功能下降的獨立性危險因素，因而糾正鈣磷代謝紊亂、補充維生素D并積極治療原發(fā)疾病有助于保護大腦認知功能。

4　低甲狀旁腺疾病對神經(jīng)功能的影響

值得注意的是甲狀旁腺功能減退時，大腦學(xué)習(xí)記憶功能障礙的概率也會明顯增加，語言和視覺記憶、空間視覺能力都有所降低［19］。PTH的分泌不足，常見于甲狀旁腺激素減低、甲狀腺功能亢進、非PTH依賴性高鈣血癥和結(jié)節(jié)病等。其機制可能是腎臟的磷酸鹽排泄量減少，磷酸鈣沉積于骨，血鈣濃度下降。血鈣的濃度下降過多會導(dǎo)致肌肉神經(jīng)接合處的收縮、松弛反應(yīng)消失、肌肉痙攣及手足抽搐。甲狀旁腺功能減退時血磷含量會有一定升高，可引發(fā)軟組織甚至大腦中鈣沉積，形成多發(fā)、對稱性異位鈣化，好發(fā)于基底核區(qū)、丘腦、小腦齒狀核、雙側(cè)額頂葉［20］，影響神經(jīng)功能。

綜上所述，甲狀旁腺激素除了能對鈣磷代謝進行調(diào)節(jié)之外，還會對神經(jīng)系統(tǒng)的功能，特別是學(xué)習(xí)記憶功能造成影響。甲狀旁腺激素引起的學(xué)習(xí)記憶功能障礙，特別是以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀的甲狀旁腺功能亢進往往容易被忽視，需要引起足夠的重視，通過CT、血PTH、血磷、血鈣等檢測可以得到及時確診和治療。作為影響認知功能的獨立危險因素之一，甲狀旁腺激素過高或過低都會對大腦的學(xué)習(xí)記憶功能產(chǎn)生負性影響，但對于其影響的機制目前還不清楚，三種受體在腦內(nèi)如何分布？不同受體之間作用是協(xié)同還是拮抗？受體如何影響神經(jīng)元鈣化等，都需要進行進一步深入研究。

［1］劉桂凌，李丹丹，王瑞峰，等.腹膜透析并發(fā)甲狀旁腺功能亢進患者的認知功能及其相關(guān)因素分析［J］.臨床腎臟病雜志，2016，16（2）：76-80.

［2］ USDIN TB，GRUBER C，BONNER TI.Identification and functional expression of a receptor selectively recognizing parathyroid hormone，the PTH2 receptor［J］.Biol Chem，1995，270（26）：15455-15458.

［3］ BABINSKA D，BARCZYNSKI M，STEFANIAK T，et al.Evaluation of selected cognitive functions before and after surgery for primary hyperparathyroidism［J］.Langenbeck Arch Surg，2012，397（5）：825-831.

［4］ DOTZENRATH CM，KAETSCH AK，PFINGSTEN H，et al.Neuropsychiatric and cognitive changes after surgery for primary hyperparathyroidism［J］.World J Surg，2006，30（5）：680-685.

［5］ KOWDLEY KV，COULL BM，ORWOLL ES.Cognitive impairment and intracranial calcification in chronic hypoparathyroidism［J］.Am J Med Sci，1999，317（5）：273-277.

［6］ ROMAN SA，SOSA JA，PIETRZAK RH，et al.The effects of serumcalcium and parathyroid hormone changes on psychological and cognitive function in patients undergoing parathyroidectomy for primary hyperparathyroidism［J］.Ann Surg，2011，253（1）：131-137.

［7］ CASELLA C，PATA G，DI BETTA E，et al.Neurological and psychiatric disorders in primary hyper-parathyroidism：the role of parathyroidectomy［J］.Annali Italiani Di Chirurgia，2008，79（3）：157-163.

［8］ JOHANSSON P，ALMQVIST EG，JOHANSSON JO，et al.Cerebrospinal fluid （CSF） 25-hydroxyvitamin D concentration and CSF acetylcholinesterase activity are reduced in patients with alzheimer's disease［J/OL］.PloS ONE，2013，8（11）：e81989-e81989.

［9］ JORDE R，WATERLOO K，SALEH F，et al.Neuropsychological function in relation to serumparathyroid hormone and serum 25-hydroxyvitamin D levels-The Tromso study［J］.J Neurol，2006，253（4）：464-470.

［10］ LAM V，ALBRECHT MA，TAKECHI R，et al.Serum 25-hydroxyvitamin D is associated with reduced verbal episodic memory in healthy，middle-aged and older adults［J］.Eur J Nutr，2016，55（4）：1503-1513.

［11］ BALION C，GRIFFITH LE，STRIFLER L，et al.Vitamin D，cognition，anddementia：A systematic review and meta-analysis［J］.Neurology，2012，79（13）：1397-1405.

［12］ LOURIDA I，THOMPSON-COON J，DICKENS CM，et al.Parathyroid hormone，cognitive function and dementia［J/OL］.PLoS One，2015，10（5）：e0127574.

［13］ GILLI P，DE BASTIANI P.Cognitive function and regular dialysis treatment［J］.Clin Nephrol，1983，19（4）：188-192.

［14］鄭培華.表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的甲狀旁腺疾病誤診分析并文獻復(fù)習(xí)［J］. 臨床誤診誤治，2016，29（10）：44-48.

［15］傅月玥，姜濤.原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的臨床特征研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18（19）：2294－2300.

［16］王瓊.以精神癥狀為表現(xiàn)的甲狀旁腺瘤誤診為老年性癡呆［J］.臨床誤診誤治，2007，20（12）：59.

［17］肖坤陽，高克仁.兩種不同血液凈化方式對慢性腎衰竭尿毒癥患者透析效果的對比觀察［J］. 中國醫(yī)學(xué)裝備，2015，12（10）：88-90.

［18］周剛，孔亞玲，牟洪賓，等.甲狀旁腺激素水平對血液透析患者心理狀態(tài)與生活質(zhì)量的影響［J］. 內(nèi)科，2016，11（5）：677-680.

［19］ AGGARWAL S，KAILASH S，SAGAR R，et al.Neuropsychological dysfunction in idiopathic hypoparathyroidism and its relationship with intracranial calcification and serumtotal calcium［J］.Eur J Endocrinol，2013，168（6）：895-903.

［20］薛彥忠，黃寶榮，聶成福，等.特發(fā)性甲狀旁腺機能減退11例腦內(nèi)鈣化的臨床和計算機斷層掃描［J］. 新醫(yī)學(xué)，1997，28（1）：25-26.