聚乳酸及其聚合物在醫(yī)學領(lǐng)域中的應(yīng)用現(xiàn)狀*

程 磊，金 健,2△

1.遵義醫(yī)學院(遵義市563000)；2.成都大學附屬醫(yī)院(成都 610000)

聚乳酸(polylactic acid,PLA)又稱聚丙交酯，是以乳酸為主要原料的聚合物。PLA在生產(chǎn)過程中無污染，且可以生物降解，實現(xiàn)在自然界中的循環(huán)，因此是目前應(yīng)用廣泛的綠色高分子材料。由PLA制成的產(chǎn)品除具有生物降解的優(yōu)點，還具有良好的生物相容性、耐熱性、可塑性，因此用途十分廣泛，不僅用于醫(yī)學領(lǐng)域，還可用于電子領(lǐng)域、一次性用品領(lǐng)域等。醫(yī)療領(lǐng)域是PLA及其復(fù)合物較早開展應(yīng)用的領(lǐng)域。目前已在骨外科、胸外科、頜面外科、腫瘤的靶向治療等領(lǐng)域進行了廣泛的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用。本文就PLA及其聚合物在安全及生物相容性、3D打印、藥物載體、醫(yī)用材料等方面的研究與應(yīng)用進行綜述。

1 PLA及其聚合物安全性、生物相容性的研究

1.1 心血管材料

廣泛應(yīng)用在基礎(chǔ)實驗及臨床中的材料除PLA外，還有聚左旋乳酸(poly-L-lactic acid，PLLA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]。既往傳統(tǒng)的房間隔缺損封堵器由鎳鈦合金制造，但不能在體內(nèi)降解。有研究[1]通過自主設(shè)計PLLA房間隔缺損封堵器進行材料及相關(guān)性能的體外測試，顯示PLLA房間隔缺損封堵器的性能在體外測試中均符合封堵器要求，具有安全、可降解的特點。另有研究[2]在PLLA支架基礎(chǔ)上融入無定型磷酸鈣納米顆粒，制備成新型小血管支架，放入小型豬的冠脈內(nèi)，發(fā)現(xiàn)支架植入前后血常規(guī)、生化指標無明顯變化，支架周圍未見心肌梗死灶及炎性細胞浸潤，表明這種新型PLLA聚合物可降解支架，也具有良好的安全性、通暢性及生物相容性。

1.2 口腔材料

在口腔材料運用方面將羥基磷灰石與PLLA聚合，可很好改善羥基磷灰石質(zhì)地脆、機械性能差等不足。體外實驗[3]還顯示，PLLA羥基磷灰石生物材料與牙周細胞具有良好的細胞相容性。

1.3 骨外科支架

在骨外科，骨形態(tài)發(fā)生蛋白Ⅱ(BMP-2)在骨發(fā)育與重建中具有重要作用。有研究[4]合成了一種新的BMP-2(特指P24)，加入PLGA構(gòu)建了一種仿生復(fù)合支架材料，植入實驗老鼠體內(nèi)，結(jié)果表明P24/PLGA支架可在體內(nèi)誘導更有效的異位骨形成，在體內(nèi)具有良好的兼容性。另一方面，通過制備PLLA-硅酸鹽活性纖維網(wǎng)支架，在體外研究與人類骨原性肉瘤細胞和人類脂肪干細胞結(jié)果證實，這種PLLA聚合物支架對細胞不具有細胞毒性，且具有促進細胞黏附和增殖的能力[5]。

2 3D打印的應(yīng)用

2.1 內(nèi)科疾病治療

3D打印是各專業(yè)目前的研究熱點，同時在醫(yī)學領(lǐng)域也備受關(guān)注，在醫(yī)學生物材料的選擇上，PLA也成為3D打印中應(yīng)用較多的原材料。在糖尿病治療中， 胰島細胞移植是一個很有吸引力的策略。然而，胰島移植仍面臨移植后功能喪失、對免疫抑制劑的持續(xù)需要等一些問題。為克服以上局限性，有研究[6]以PLA為原材料，研究了一種新穎的3D打印和功能化封裝系統(tǒng)，用于胰島或胰島細胞的皮下移植。在動物實驗中，該裝置保護了被封裝的胰島免受急性缺氧的影響，并保持其功能。

2.2 新型骨科支架的研發(fā)

在創(chuàng)傷骨科移植研究中，3D打印的PLA支架與人類骨髓基質(zhì)細胞生物相容性極佳，可用來提供個性化手術(shù)患者的治療。另外，在活體中使用3D羥基磷灰石-PLA打印復(fù)合支架在增加血管束、促進骨愈合方面具有更大的優(yōu)勢。這種新穎的方法可能是修補骨缺損和促進骨組織工程臨床轉(zhuǎn)化的橋梁[7-8]。此外，目前還成功地研制了3D打印的PLA羥磷酸石-絲質(zhì)復(fù)合骨夾，與原有PLA羥磷酸石骨架相比，PLA羥磷酸石-絲質(zhì)復(fù)合骨夾顯示了良好的機械穩(wěn)定性和較高的生物相容性，且減少手術(shù)時間[9]。有研究[10]設(shè)計和制造一種3D打印的PLA和b-磷酸鈣的頸椎融合器，在活體動物實驗中顯示出較高的匹配程度、優(yōu)良的機械性能，具有良好的應(yīng)用前景。

2.3 靶向治療

在腫瘤靶向治療中，以PLA為原材料，將3D打印的眼腫瘤模型進行立體定向放射治療，有助于規(guī)劃過程，從而達到關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的精確定位[11]。

3 藥物載體

3.1 誘導和促進骨愈合

PLA及其聚合物也參與藥物載體的制備，在促進骨愈合、防止皮膚疤痕、治療炎癥疾病、腫瘤的化療等方面也發(fā)揮了重要的作用。在骨組織工程中，將BMP-2與PLGA膜結(jié)合，可逐步釋放BMP-2,可有效誘導骨形成[12]。另外，富含hGMSCs(牙齦間葉細胞干細胞)和CM(羧甲基纖維素)3D-PLA支架表現(xiàn)出更好的骨原性能力，體外轉(zhuǎn)錄分析揭示了在三維PLA+CM+hGMSCs組中骨化和骨化調(diào)節(jié)基因的形成。結(jié)果表明，3D-PLA+CM+hGMSCs能夠支持其在骨再生醫(yī)學中的應(yīng)用，特別是在修復(fù)顱骨缺損方面[13]。最近，胰島素越來越被認為是骨生成不可缺少的因素，但由于活性時間短和釋放不受控制，其在骨再生中的應(yīng)用受到限制。有研究將胰島素、納米羥基磷灰石(nano-hydroxyapatite/collagen，nHAC)、PLGA合成復(fù)合支架，在體外細胞實驗中發(fā)現(xiàn)，載有胰島素的nHAC / PLGA復(fù)合支架對骨髓間充質(zhì)干細胞的黏附和增殖以及向成骨細胞的分化具有良好的生物學功能。其復(fù)合支架的優(yōu)化骨再生能力在實驗兔體內(nèi)下頜骨缺陷中也得到了證實[14]。

3.2 納米治療

隨著納米治療逐步興起，有關(guān)PLGA納米粒子的研究也越來越多。具有三維納米結(jié)構(gòu)的電紡PLGA載體，能防止皮膚肥厚性疤痕形成[15]。在炎性腸道疾病的發(fā)展中，細胞因子和趨化因子是主要參與者。磷酸鈣-PLGA納米粒子可有效將siRNA傳遞到上皮細胞和免疫細胞的細胞質(zhì)中，從而通過RNA干擾誘導活躍的基因沉默，在炎癥部位將特定的目標基因擊潰，能夠有效改善小鼠的腸道炎癥[16]。

3.3 參與癌癥治療

在肝癌的治療中，由PLGA-琥珀酸酯-表柔比星-基質(zhì)細胞衍生因子受體組成肝靶向藥物傳遞系統(tǒng)(cx-epnp)。體外細胞培養(yǎng)顯示，cx-epnp對人肝癌細胞具有顯著的細胞毒性，能有效抑制腫瘤生長，并可能減少對各系統(tǒng)的副作用[17]。另外，丹參酮ⅡA作為中國傳統(tǒng)藥用植物丹參的活性成分，它也具有抗癌癥的特性。在丹參酮ⅡA被裝入了甲氧基聚乙二醇-PLGA-聚-l-賴氨酸-循環(huán)精氨酸納米顆粒后，動物實驗證實了這種聚合物納米粒子可以延長釋放時間，有效抑制了肝癌在體外和體內(nèi)的發(fā)展[18]。針對結(jié)腸癌的研究中，將阿霉素與PLGA制備成納米顆粒，對動物結(jié)腸癌異種移植模型可明顯延長抗腫瘤功效[19]。此外，還有將阿霉素-PLGA納米顆粒與微泡連接在一起，成功制造出了載阿霉素微泡復(fù)合體，在低強度聚焦超聲照射下，可明顯增強藥物釋放率，不僅在腫瘤組織中增強了藥物濃度，還可保護健康組織免受毒性的影響，同時提高腫瘤的治療效果，未來可用于腫瘤化療的臨床研究[20-21]。目前，抗體介導的靶向治療已成功地應(yīng)用于乳腺癌治療中。有研究[22]構(gòu)建了人類表皮生長因子受體-2抗體-共軛超聲造影劑與PLGA和氟化溴作為內(nèi)部材料，實現(xiàn)了診斷與治療的整合。在體外動力學模型實驗中，利用PLGA納米粒子可控制藥物的劑量和釋放特性，從而達到改善臨床化療的治療效果[23]。體外試驗結(jié)果表明，針對卵巢癌治療制備的加載紫杉醇的葉酸-PLGA聚合物納米粒子，使紫杉醇的半抑制濃度有明顯降低。另一方面，在體內(nèi)的結(jié)果表明，PLGA納米粒子提高了紫杉醇的腫瘤抑制效率。這些發(fā)現(xiàn)表明，紫杉醇裝載的葉酸-PLGA納米顆粒是一種成功且安全的治療方案[24]。利用索拉非尼和PLGA制備的納米顆粒，在動物實驗中，與純索拉非尼相比，索拉非尼-PLGA納米顆粒在體內(nèi)的再生時間有顯著提高，在抑制腫瘤生長方面更有效，這可能與增加了索拉非尼的治療可耐受劑量有關(guān)[25]。

3.4 炎癥疾病治療

PLGA作為藥物載體，在治療炎癥疾病中也發(fā)揮了重要作用。在骨髓炎的治療中，體外對葡萄球菌的細菌研究表明，用抗生素裝載的PLGA-磷酸鈣顆粒能夠抑制菌膜的形成，同時還能使已形成的菌膜惡化，從而使這種攜帶抗生素的PLGA復(fù)合物成為進一步研究骨髓炎的潛在候選者[26]。哮喘是一種慢性氣道炎癥，病因復(fù)雜，孟魯斯特作為一種口服的的二線藥物，將它封裝在PLGA可吸入的多孔顆粒中，可提高肺內(nèi)的滯留時間和濃度[27]。同樣將治療肺動脈高血壓的內(nèi)皮受體抑制劑-波生坦制備成吸入的可控釋放PLGA聚合物膠體，體外噴霧顯示，比傳統(tǒng)藥物溶液更能在肺內(nèi)沉積，并可降低藥物的負面影響[28]。

3.5 參與疫苗研發(fā)

最近有研究[29]在埃博拉疫苗DNA的表面裝載PLGA-聚賴氨酸納米粒子，既保護疫苗的DNA不受核酶降解，又增強細胞的DNA轉(zhuǎn)染，可實現(xiàn)高效防護埃博拉病毒。

3.6 增強藥物療效

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種很好的血管生成細胞因子，它可促進缺血性心臟病患者心臟的新血管化。作者將VEGF封裝在PLGA中，形成VEGF納米粒子，其介導性增加了VEGF對缺血性心臟病治療的血管生成和治療效果[30]。在白內(nèi)障的治療中，N-乙酰半胱氨酸由于其抗氧化和氧化應(yīng)激特性而被研究作為一種藥物分子，它被封裝在PLGA聚合物后，增加了藥物的生物可利用性。這項研究可能有助于使得治療白內(nèi)障的藥物具有更好的反應(yīng)性和穩(wěn)定性[31]。

4 醫(yī)用內(nèi)固定材料的應(yīng)用

PLA與其聚合物因其可降解性、良好的生物相容性、可塑性及優(yōu)良的機械性能等優(yōu)點，在各種內(nèi)固定手術(shù)中應(yīng)用廣泛。商業(yè)輕型聚丙烯網(wǎng)狀物在疝氣上廣泛應(yīng)用;在婦科領(lǐng)域也有類似的結(jié)構(gòu)和材料。有研究[32]制備了一種純聚乳酸編織網(wǎng)，并將其結(jié)構(gòu)和性能與聚丙烯進行了比較。動物實驗結(jié)果顯示，在聚乳酸編織網(wǎng)的表面，新組織的生長速度要比聚丙烯的速度快,且具有明顯的強度和靈活性，其組織黏附性也較好。在針對股骨頭缺血性壞死的治療中，制備的骨形態(tài)發(fā)生蛋白-血管內(nèi)皮生長因子-PLGA-磷酸氫鈣支架可提高核心減壓手術(shù)的治療效果，對股骨頭缺血性壞死的治療有潛在的應(yīng)用價值[33]。胸部創(chuàng)傷的治療中，對于肋骨骨折的患者，采取PLLA肋骨釘內(nèi)固定手術(shù)，與克氏針加鋼絲固定、保守治療組對照，PLLA肋骨釘具有操作簡單、并發(fā)癥少、無需二次手術(shù)等優(yōu)點，可縮短術(shù)后機械通氣時間及ICU治療時間[34]。國外病例報道了在13歲兒童胸壁腫瘤切除術(shù)后，植入PLA假體材料，隨訪顯示胸壁輪廓對稱且穩(wěn)定的，病人順利康復(fù)[35]。有研究[36]表明，使用PLA共聚物鋼板修復(fù)骨折的29例眼眶骨折患者中，大多數(shù)未出現(xiàn)并發(fā)癥，且操作簡易。對下頜骨骨折患者分別采用PLLA可吸收內(nèi)固定板和金屬鈦板內(nèi)固定治療，結(jié)果表明PLLA可吸收內(nèi)固定板術(shù)后并發(fā)癥更少，可避免二次手術(shù)，減輕患者痛苦[37-38]。

5 其他應(yīng)用

5.1 預(yù)防疤痕

PLA及其聚合物在減少疤痕形成、防止粘連等方面也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。椎板切除術(shù)后的硬膜外疤痕形成會影響手術(shù)后減壓的效果。絲裂霉素C已被證明對硬膜外疤痕有顯著的抑制作用。制備的絲裂霉素C-PLA控釋膜能顯著減少硬膜外纖維化，使膠原沉積顯著減少，有望成為預(yù)防硬膜外疤痕形成的一種治療方法[39]。茶素酸酯是綠茶中的一種主要的聚酚類化合物，可調(diào)節(jié)細胞因子的分泌，并在傷口愈合過程中激活皮膚細胞。利用電紡技術(shù)制備了PLGA和茶素酸酯組成的合成膜，在動物實驗中，這種PLGA合成膜可通過上皮細胞的增殖和新的毛細血管的生成加速傷口愈合[40]。

5.2 防止術(shù)后粘連

手術(shù)后周圍組織的粘連在臨床中很常見。在Ⅱ區(qū)屈肌腱損傷修復(fù)中，PLA防粘連膜具有良好的預(yù)防肌腱粘連的作用。在腸粘連的患者中，通過應(yīng)用PLA和透明質(zhì)酸鈉兩者對比，PLA防粘連凝膠對腹部手術(shù)后預(yù)防腸粘連有明顯作用，且預(yù)防粘連效果優(yōu)于透明質(zhì)酸鈉[41]。

6 總結(jié)與展望

醫(yī)療領(lǐng)域不僅是PLA及其共聚物應(yīng)用最早的領(lǐng)域，也是目前研究及應(yīng)用較廣泛的領(lǐng)域之一。對PLA及其聚合物的研究，在3D打印、藥物載體、內(nèi)固定材料及其他諸多方面取得了豐碩的成果。但PLA價格較高，且相當部分的研究僅停留在基礎(chǔ)方面。因此，作為可降解高分子材料，不僅要加強PLA及其聚合物在新功能、新領(lǐng)域的研究，也要注重解決實際問題，實現(xiàn)從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的有效轉(zhuǎn)換。從長遠來看，PLA的可降解性、生物相容性，也符合環(huán)保、可持續(xù)發(fā)展的理念，未來將會在醫(yī)療領(lǐng)域有更廣闊的應(yīng)用前景。