2型糖尿病患者工作記憶損傷特點(diǎn)、影響因素研究進(jìn)展

潘政雯，劉安諾，劉鴻雁，蔣燕，朱桂月，陳國紅

(安徽醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，合肥 230032)

2型糖尿病(T2DM)是以胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷為特征的代謝性疾病，隨著社會(huì)發(fā)展和生活方式的改變，其發(fā)病率不斷上升，成為醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的沉重負(fù)擔(dān)[1]。隨著糖尿病發(fā)病率的上升和認(rèn)知心理學(xué)的發(fā)展，T2DM與認(rèn)知功能的關(guān)系、機(jī)制研究成為近年來的熱點(diǎn)。流行病學(xué)研究[2]顯示，T2DM是阿爾茨海默病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且會(huì)加速多領(lǐng)域的認(rèn)知功能(如記憶功能、視空間執(zhí)行功能、抽象功能、注意功能等)損害[3]。工作記憶(WM)是最早在1974年由英國心理學(xué)家Baddeley和Hitch提出，是指個(gè)體在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)中，對(duì)信息暫時(shí)保持與操作的能量有限的記憶系統(tǒng)[4]。在眾多WM理論模型中Baddeley的多成分模型被認(rèn)為是相對(duì)完善和成熟的，且影響最為深遠(yuǎn)。該模型由中央執(zhí)行系統(tǒng)、語音回路、視空間模板和情景緩沖器四部分組成[5]。WM是人類高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)的核心，是學(xué)習(xí)、推理、解決問題和智力活動(dòng)的重要成分[6]，一旦損傷將帶來空間定位困難、不能跟蹤談話內(nèi)容、學(xué)習(xí)新知識(shí)能力下降等一系列不利于患者管理疾病和提高生活質(zhì)量的認(rèn)知問題[7]。目前，T2DM患者的WM損傷特點(diǎn)及影響因素尚不十分明確，從而不能對(duì)其進(jìn)行有針對(duì)性、個(gè)性化的干預(yù)?，F(xiàn)就T2DM患者WM損傷的特點(diǎn)、影響因素研究進(jìn)展做一綜述。

1 T2DM患者WM損傷特點(diǎn)

1.1 T2DM患者WM容量損傷 眾多研究[8～10]通過數(shù)字廣度任務(wù)、N-back任務(wù)發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比T2DM患者的WM容量明顯下降；可能因?yàn)殡S著數(shù)字串的增長，結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和信息數(shù)量的增加，都關(guān)系到更多的注意成分和WM，且向后的數(shù)字廣度任務(wù)需要更多的認(rèn)知資源和更高的操控能力[11]，而糖尿病引起的微血管及腦血管病變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等方面的改變均可導(dǎo)致此類患者信息加工能力、WM容量及認(rèn)知功能下降。此外，WM的正常運(yùn)行建立在其他認(rèn)知功能良好的基礎(chǔ)上，T2DM患者其他認(rèn)知領(lǐng)域的損傷可能會(huì)直接或間接影響其WM容量下降。研究[12]一致認(rèn)為，T2DM患者的認(rèn)知速度、思維靈活性和記憶能力損傷最為嚴(yán)重。認(rèn)知速度及思維靈活性下降可能導(dǎo)致患者對(duì)信息編碼、加工速度下降和存儲(chǔ)容量減少，從而表現(xiàn)出WM容量下降。因此醫(yī)護(hù)人員應(yīng)關(guān)注T2DM患者各個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的功能，既要針對(duì)不同領(lǐng)域的認(rèn)知損害建立個(gè)性化治療護(hù)理方案，同時(shí)也應(yīng)綜合考慮各認(rèn)知領(lǐng)域間的協(xié)同作用。

1.2 T2DM患者語音回路損傷 語音回路主要包含語音儲(chǔ)存和發(fā)音控制兩個(gè)部分，該系統(tǒng)主要負(fù)責(zé)以語言、語音為基礎(chǔ)的信息存儲(chǔ)與控制[6]。對(duì)T2DM患者語音回路的研究多是通過數(shù)字n-back范式進(jìn)行的數(shù)字研究，較少涉及語音及語言，T2DM患者數(shù)字n-back任務(wù)主要有三類結(jié)果。一類結(jié)果顯示[13,14]，T2DM患者在1-back任務(wù)時(shí)語音回路功能弱于正常對(duì)照組。二類結(jié)果顯示[15]，在2-back任務(wù)時(shí)T2DM患者語音回路功能相對(duì)減弱。三類結(jié)果顯示[16]，初診為T2DM的中年患者在0，1，2三種負(fù)荷下的語音回路功能與正常對(duì)照組無差異。另有一項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果顯示[10]，T2DM患者在字母1，2，3-back三種負(fù)荷下的語音回路功能均弱于正常對(duì)照組。幾類結(jié)果的爭議是T2DM患者語音回路是否損傷，在哪種負(fù)荷時(shí)與正常人有差別?？赡芤?yàn)門2DM患者語音回路的損傷程度受到疾病進(jìn)程、血糖控制及并發(fā)癥情況的影響，故在不同研究中表現(xiàn)不同。初診為T2DM的患者相對(duì)而言病程短，受疾病影響??；病程長的患者，長期高血糖狀態(tài)可能引起語言加工相關(guān)的顳上回、角回灰質(zhì)密度降低，從而表現(xiàn)為語音回路功能損傷[17]。

1.3 T2DM患者視空間模板損傷 視空間模板由視覺和空間兩個(gè)成分組成，負(fù)責(zé)視覺和空間信息的加工與存儲(chǔ)[18]。相對(duì)語音回路，對(duì)T2DM患者視覺空間模板的研究偏少且結(jié)果不一致。研究[19]發(fā)現(xiàn)，初診為T2DM的中年患者在視空間2-back任務(wù)時(shí)，視空間WM減弱，且隨著n-back任務(wù)負(fù)荷的增加，患者反應(yīng)時(shí)間依次延長，正確率逐漸下降。而Redondo等[10]通過視空間n-back任務(wù)對(duì)阿爾茨海默病患者、T2DM患者及正常老年人進(jìn)行病例對(duì)照研究，結(jié)果顯示T2DM患者在0，1，2三種負(fù)荷時(shí)視空間WM能力與正常老年人無差異。低負(fù)荷視空間任務(wù)主要是目標(biāo)引導(dǎo)的注意過程，WM成分較少。中高負(fù)荷任務(wù)對(duì)患者的注意能力、監(jiān)控任務(wù)及激活信息的要求增加，T2DM患者的胰島素抵抗可引起神經(jīng)元退行性改變、認(rèn)知靈活性下降，從而視空間信息加工與存儲(chǔ)能力減弱。而正常老年人的認(rèn)知老化也可能導(dǎo)致視空間模板損傷，從而與T2DM患者的差異不顯著。因此，根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果尚不能明確T2DM患者視空間模板損傷情況，這也提醒眾多研究者應(yīng)關(guān)注此類患者的視空間模板研究。

1.4 T2DM患者WM相關(guān)腦區(qū)改變 基于fMRI的數(shù)字n-back組塊實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于正常對(duì)照組，T2DM患者在左額上中下回、右額上下回、額前回、額中回、雙側(cè)額葉腹外側(cè)背外側(cè)、左頂下小葉、右頂上小葉、右側(cè)后頂葉、左側(cè)前扣帶回有不同程度的激活增加或減弱[16,20,13～15]。空間n-back組塊實(shí)驗(yàn)的fMRI顯示，T2DM在右側(cè)島葉、左側(cè)尾狀核及海馬/海馬旁區(qū)激活程度弱于正常對(duì)照組[19]，且另一項(xiàng)基于語言WM的腦成像研究支持了T2DM患者海馬/海馬旁區(qū)激活減弱[21]。這些研究提示，T2DM患者額葉、頂葉、扣帶回、島葉、尾狀核及海馬/海馬旁區(qū)等腦區(qū)存在不同程度的損傷。根據(jù)神經(jīng)回路代償假說的理論[22]推測，T2DM患者腦區(qū)激活增加或減弱表明了一種信息代償機(jī)制，隨著認(rèn)知負(fù)荷的不斷增加T2DM患者相關(guān)腦區(qū)代償性腦激活增加，當(dāng)認(rèn)知負(fù)荷超過患者的處理能力時(shí)，代償失效患者相關(guān)腦區(qū)激活減弱。

2 T2DM患者WM損傷影響因素

2.1 生物學(xué)因素

2.1.1 糖化血紅蛋白與血糖水平 日本老年T2DM患者糖化血紅蛋白水平與其在數(shù)字廣度任務(wù)中的表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)[11]。一項(xiàng)由44例T2DM患者組成的為期8周的飲食干預(yù)研究[23]顯示，在基線水平及干預(yù)結(jié)束后，患者空腹血糖越高，WM越差。高糖化血紅蛋白及血糖不利于T2DM患者WM及其他認(rèn)知功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，高血糖可使大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)纖維束減少，神經(jīng)傳導(dǎo)減慢，學(xué)習(xí)記憶下降，影響腦多元醇通路活性，改變神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)，使長期空間記憶損傷[24,25]。此外，持續(xù)的高血糖會(huì)引起記憶相關(guān)的腦區(qū)如海馬、海馬旁回灰質(zhì)密度降低。

2.1.2 結(jié)合珠蛋白(HP)遺傳表現(xiàn)型 HP分別由HP1和HP2兩個(gè)基因控制，個(gè)體之間可有多種遺傳表現(xiàn)型，它是T2DM患者心血管病變的危險(xiǎn)因素[26]。對(duì)以色列老年T2DM患者[27]和非德裔猶太T2DM患者[28]的研究顯示，HP1-1表現(xiàn)型患者在數(shù)字廣度任務(wù)中的表現(xiàn)比非HP1-1表現(xiàn)型患者差，而德裔猶太T2DM患者在數(shù)字廣度任務(wù)中的表現(xiàn)并未受到HP1-1影響。HP1-1表現(xiàn)型能否作為一種解釋W(xué)M損傷易感性的生物學(xué)機(jī)制，還需要在更多民族中加以證明。

2.2 疾病相關(guān)因素

2.2.1 T2DM病程 T2DM病程也可能是患者WM損傷的重要影響因素。Brady等[29]通過一項(xiàng)對(duì)肥胖青少年T2DM患者認(rèn)知和行為的研究發(fā)現(xiàn)，疾病病程與WM呈負(fù)相關(guān)，即病程越長，WM表現(xiàn)越差。此外，在日本老年T2DM患者中也同樣發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象[11]。病程越長意味著患者處于慢性高血糖狀態(tài)的時(shí)間越長，尤其是血糖控制不佳T2DM患者。慢性高血糖狀態(tài)促使自由基形成、炎癥反應(yīng)及淀粉樣蛋白沉積增多，導(dǎo)致血管損傷和神經(jīng)元退變，影響WM乃至其他認(rèn)知功能[30]。

2.2.2 疾病控制水平 Macander等[31]發(fā)現(xiàn)，疾病控制水平是T2DM患者WM有效性的重要因素，BMI及總膽固醇水平越高，患者的WM效能越低。這可能因?yàn)楦連MI會(huì)導(dǎo)致額葉神經(jīng)異常，不利于完成更高的認(rèn)知任務(wù)，且血脂異?？赡軐?dǎo)致動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致血管疾病，不利于認(rèn)知健康[32]。Gatlin等[30]對(duì)67例中老年T2DM患者疾病嚴(yán)重性與認(rèn)知功能的研究發(fā)現(xiàn)，患者并發(fā)癥、藥物使用數(shù)量與WM任務(wù)得分呈負(fù)相關(guān)，并發(fā)癥及藥物使用量多意味患者疾病預(yù)后不良、血糖控制不佳，從而加速患者皮層下腦缺血改變及腦萎縮進(jìn)程。加強(qiáng)T2DM患者自我管理，預(yù)防和管理T2DM相關(guān)并發(fā)癥，是降低此類患者WM缺陷的重要舉措。

2.3 人口學(xué)因素 影響T2DM患者WM的因素主要包括經(jīng)濟(jì)水平、種族及年齡。Berg等[12]發(fā)現(xiàn)，落后的經(jīng)濟(jì)影響非裔美國T2DM患者的WM，較低收入的患者教育水平低、健康素養(yǎng)差，對(duì)認(rèn)知及WM損傷關(guān)注度低，很難在WM損傷初期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)，此外這類患者很難獲得初級(jí)衛(wèi)生資源，更無法獲得便利的醫(yī)療服務(wù)及處方藥物導(dǎo)致疾病控制不良，易過早發(fā)生各種急慢性并發(fā)癥，加劇WM損傷[33]。一項(xiàng)787例T2DM患者參加的種族與認(rèn)知功能關(guān)系的橫斷面研究[28]顯示，德裔猶太患者WM強(qiáng)于非德裔猶太患者。德裔猶太人具有預(yù)防T2DM相關(guān)并發(fā)癥的遺傳因素，認(rèn)知下降作為T2DM患者的一個(gè)并發(fā)癥對(duì)此類患者影響較小。年齡是影響T2DM患者WM的一個(gè)重要因素，年齡增長加速了腦白質(zhì)改變、大腦體積萎縮，造成患者WM及其他認(rèn)知功能損害，而非全面性智力減退。

綜上所述，T2DM患者存在WM容量、語音回路及視空間模板損傷的特點(diǎn)，T2DM患者的糖化血紅蛋白、血糖水平、結(jié)合珠蛋白遺傳表現(xiàn)型、糖尿病病程、疾病控制水平、經(jīng)濟(jì)水平、種族、年齡等因素均是WM損傷的影響因素。國內(nèi)外已有較多對(duì)WM及其訓(xùn)練的研究，但糖尿病WM的相關(guān)研究開展較少，且對(duì)T2DM患者WM的研究以橫斷面、病例對(duì)照研究為主，難以獲得WM如何隨疾病惡化而下降與衰退的縱向趨勢，今后應(yīng)加強(qiáng)對(duì)T2DM患者WM的縱向研究，明確T2DM與WM損傷之間的縱向關(guān)聯(lián)。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重視T2DM患者WM的評(píng)估監(jiān)測，早期識(shí)別其損傷跡象。針對(duì)T2DM患者的WM損害特點(diǎn)及身心特點(diǎn)，開展形式多樣的、科學(xué)有效的WM訓(xùn)練并在具體實(shí)施中不斷改進(jìn)完善。