兒童橫紋肌肉瘤48例臨床診治分析

邱艷麗，趙強(qiáng)，閆杰，曹嫣娜，李杰，王會(huì)娟，靳燕

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院·國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心·天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室·天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060)

橫紋肌肉瘤(RMS)是間葉組織來(lái)源的惡性腫瘤，在兒童顱外實(shí)體腫瘤中僅次于腎母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤位居第3位，與兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤、原始神經(jīng)外胚層瘤同屬于小藍(lán)、圓細(xì)胞腫瘤組[1]。在中國(guó)兒童腫瘤中，RMS約占6.5%[2]，男性發(fā)病率略高于女性，約1.5∶1[3]，RMS最常見(jiàn)的組織學(xué)類型為胚胎型RMS(ERMS)、腺泡型RMS(ARMS)[4]。原發(fā)部位以頭頸部居多，其次為軀干、四肢及泌尿生殖系統(tǒng)。其臨床表現(xiàn)多樣，異質(zhì)性強(qiáng)，預(yù)后與腫瘤原發(fā)部位、大小、壓迫及侵犯周?chē)M織、器官程度、年齡、病理類型有關(guān)[5]。本研究擬回顧性分析RMS患兒的臨床診治特點(diǎn)，以提高臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2007年1月～2013年12月本院收治的RMS病例48例，男30例、女18例，男女之比為1.7∶1；發(fā)病年齡4.6～158.2個(gè)月，中位年齡55.5個(gè)月；發(fā)現(xiàn)異常癥狀至就診2 d～20個(gè)月；均無(wú)家族史。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料完整；經(jīng)病理檢查診斷為ERMS或ARMS；隨訪記錄完整可靠；死亡病例死亡原因與腫瘤有關(guān)。

1.2 診斷方法 收集患兒的病歷資料，分析診斷方法，包括：血、尿、便常規(guī)，胸片、心電圖、兒科血凝常規(guī)；電解質(zhì)、肝腎功能和乳酸脫氫酶；原發(fā)瘤灶部位B超(頭頸部除外)、增強(qiáng)核磁或CT檢查，胸部CT、頭顱MR、全身PET-CT，必要時(shí)行骨掃描(伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí))；骨髓常規(guī)檢查，若血常規(guī)異?；蚬撬璩Ｒ?guī)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，行骨髓活檢病理檢查。若腫瘤長(zhǎng)于眼眶、中耳、鼻腔、鼻竇、鼻咽、顳下窩、翼腭、咽旁區(qū)等腦脊膜旁區(qū)域，行腦脊液檢查；形態(tài)學(xué)、免疫組化等病理組織檢查。預(yù)后良好位置：指眼眶、頭頸(除外腦膜旁區(qū)域)、膽道、非膀胱和前列腺區(qū)泌尿生殖道；預(yù)后不良位置：膀胱和前列腺、肢體、腦膜、背部、腹膜后、盆腔、會(huì)陰部/肛周、胃腸道和肝臟[6]。危險(xiǎn)度分度采用美國(guó)兒童腫瘤研究組(COG)危險(xiǎn)度分組標(biāo)準(zhǔn)[7]。RMS分期：國(guó)際兒科腫瘤研究協(xié)會(huì)根據(jù)治療前基于影像學(xué)制定的臨床分期系統(tǒng)(TNM-UICC)及國(guó)際RMS研究組(IRS)根據(jù)術(shù)后-病理制定的臨床分組系統(tǒng)。

1.3 治療方法 48例患兒均接受手術(shù)、化療治療，其中19例加放療。低?；純喝朐盒幸黄谑中g(shù)切除治療，術(shù)后第0、6、12周給予VCP方案，第3、9、15周給予IEV方案，完成全部化療方案后行局部放療。中、高?；純涸u(píng)估病情，無(wú)法一期手術(shù)者可先行化療或放療降低瘤負(fù)荷后行手術(shù)切除，術(shù)后第0、6、12周給予AVCP方案，第3、9、15周給予IEV方案，第18周給予CV方案+放療；放療采用多次較長(zhǎng)期小劑量治療，放療劑量36～50.4 Gy；第21周行二次手術(shù)，第22、28周給予VCP方案，第34周給予VEP方案，第25、31、37周給予DE*V方案，中?；純和Ｋ帲呶；純豪^續(xù)化療6個(gè)周期后停藥。VCP方案:長(zhǎng)春新堿1.5 mg/m2，第1、8天；環(huán)磷酰胺300 mg/m2，第1～3天；順鉑90 mg/m2，第1天。IEV方案：異環(huán)磷酰胺1.5 mg/m2，第1～5天；依托泊苷100 mg/m2，第1～5天；長(zhǎng)春新堿1.5 mg/m2，第1、8天。AVCP方案：阿霉素30 mg/m2，第1、8天；長(zhǎng)春新堿1.5 mg/m2，第1、8天；環(huán)磷酰胺300 mg/m2，第1～3天；順鉑90 mg/m2，第1天。DE*V方案：放線菌數(shù)D 12 μg/kg，第1～5天；依托泊苷100 mg/m2，第1～3天；長(zhǎng)春新堿1.5 mg/m2，第1、8天。

1.4 隨訪 隨訪至2016年12月，腫瘤轉(zhuǎn)移與未轉(zhuǎn)移患兒生存期為患兒開(kāi)始治療至死亡或最后隨訪的時(shí)間。無(wú)進(jìn)展生存即無(wú)疾病進(jìn)展。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。生存率比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 診斷結(jié)果 腫瘤原發(fā)部位：軀干及四肢23例、眼眶6例、膀胱6例、泌尿生殖系統(tǒng)(除膀胱、前列腺)6例、頭頸部5例、腦膜旁2例；ERMS 40例(83.3%)、ARMS 8例(16.7%)；預(yù)后良好部位17例，預(yù)后不良部位31例；轉(zhuǎn)移13例，其中肺轉(zhuǎn)移4例、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例、骨轉(zhuǎn)移2例；COG分度為低危14例、中危22例、高危12例。臨床分期Ⅰ期17例、Ⅱ期15例、Ⅲ期4例、Ⅳ期12例。

2.2 治療結(jié)果 48例患兒中手術(shù)完整切除42例，未完整切除6例。未完整切除的6例中2例男性患兒腫瘤侵犯尿道內(nèi)口及尿道，家屬拒絕尿道改道手術(shù)，僅行腫瘤部分切除術(shù)；另2例男性患兒腫瘤嚴(yán)重累及膀胱三角區(qū)，無(wú)法完整手術(shù)切除；1例女性患兒腫瘤位于盆腔，明顯擠壓右髂外血管，同時(shí)伴有雙肺轉(zhuǎn)移，無(wú)法完整剝離腫瘤組織；另1例女性患兒腫瘤位于頜面部伴多發(fā)骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移，腫瘤對(duì)化療不敏感，行部分切除術(shù)。6例未完整切除患兒全部死亡，其中2例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，4例腫瘤進(jìn)展。42例完整手術(shù)切除者5年總生存率、無(wú)進(jìn)展生存率分別為83.3%(35/42)、78.6%(33/42)。隨訪至2016年12月，48例患兒生存35例(72.9%)、死亡13例(27.1%)，中位生存時(shí)間為53.5個(gè)月。生存的35例患兒中復(fù)發(fā)2例。48例患兒5年總生存率及無(wú)進(jìn)展生存率分別為72.9%(35/48)、68.7%(33/48)。發(fā)生轉(zhuǎn)移的患兒5年生存率為38.5%(5/13)，遠(yuǎn)低于未轉(zhuǎn)移患兒的5年生存率85.7%(30/35)，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

兒童RMS是間葉組織來(lái)源的惡性腫瘤，惡性程度高，進(jìn)展迅速[3]，在兒童實(shí)體腫瘤中占第4位[8]，是最常見(jiàn)的兒童惡性軟組織肉瘤。目前有兩大系統(tǒng)對(duì)RMS進(jìn)行分期。TNM及國(guó)際RMS研究組(IRS)系統(tǒng)。TNM分期系統(tǒng)基于治療前影像學(xué)異常，根據(jù)腫瘤原發(fā)位置、大小、區(qū)域或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤局部侵犯程度及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行分期，而不需要病理證實(shí)，分期可能不夠準(zhǔn)確。IRS分期系統(tǒng)自1972年至今一直使用。此分期基于手術(shù)的切除范圍但并不包括重要的預(yù)后影響因素，如腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]。因此，結(jié)合IRS術(shù)后-病理分期，有助于危險(xiǎn)度分組[2]。

兒童RMS常發(fā)于頭頸部、泌尿生殖道及四肢，四肢發(fā)病的兒童年齡稍大，且腫瘤多為預(yù)后不良的ARMS；少見(jiàn)的發(fā)病部位包括消化道、胸壁、陰道/肛門(mén)部及腹腔(腹膜后及膽道)[10]。RMS約占0～14歲兒童惡性腫瘤的3.5%，青少年及15～19歲年輕人惡性腫瘤的2%，超過(guò)一半在10歲前發(fā)病。發(fā)病年齡為RMS預(yù)后的影響因素[11]。此外，RMS基本組織學(xué)類型為ERMS和ARMS。ERMS又稱預(yù)后良好型，最常見(jiàn)，大約占RMS的60%，好發(fā)于頭頸部、泌尿生殖道、腹膜后；葡萄簇狀細(xì)胞型和梭形細(xì)胞型均屬于ERMS。ARMS為預(yù)后不良型，約占RMS的20%[3]，好發(fā)于四肢，尤其前臂、股部，其次為軀干、直腸周?chē)?、?huì)陰部，侵襲性強(qiáng)、惡性程度高；剩余20%為未分化型，通常無(wú)肌細(xì)胞分化征象。約80% ARMS存在染色體易位t(2；13)(q35；q14)或t(1；13)(q36；q14)。這兩種易位分別形成了相應(yīng)的融合基因PAX3-FKHR和PAX7-FKHR。其中，PAX3-FKHR融合蛋白與預(yù)后不良相關(guān)[7]。

目前，綜合治療包括化療和手術(shù)，有或無(wú)放療，已經(jīng)成為RMS推薦治療方案[12]。大部分局部RMS經(jīng)過(guò)綜合治療可治愈，5年生存率超過(guò)70%[13]。超過(guò)5年無(wú)病生存的患兒很少?gòu)?fù)發(fā)，大約9%的患兒發(fā)病10年左右出現(xiàn)終點(diǎn)事件，但發(fā)生在預(yù)后不良部位的患兒最初手術(shù)時(shí)局部殘留或診斷時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移的容易復(fù)發(fā)[14]，且預(yù)后較差。發(fā)生轉(zhuǎn)移的患兒中，ERMS較ARMS預(yù)后良，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ARMS患兒預(yù)后更差，應(yīng)給予局部放療治療[15]。大部分RMS患兒接受放療治療(Ⅰ期ERMS除外)以期局部控制及改善預(yù)后。放療的效果受原發(fā)腫瘤局部病灶情況的影響，輔助放療的劑量取決于化療前手術(shù)的完整性及新輔助化療后延遲手術(shù)的情況[1]。相反，相比COG的治療理念，歐洲試圖避免輻射或應(yīng)用較低的輻射劑量。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在保守手術(shù)加近距離放射治療(內(nèi)部放療)提高了患兒預(yù)后[16]。

據(jù)報(bào)道，國(guó)際RMS研究組分組RMSⅠ組、Ⅱ組、Ⅲ組的無(wú)進(jìn)展生存率分別為83%、86%、73%(P<0.05)[17,18]。但Ⅳ期RMS長(zhǎng)期生存率低于30%。在RMS的治療中局部治療很關(guān)鍵并且影響預(yù)后。術(shù)后病理邊緣(微觀完整、微觀不完整、宏觀完全切除)決定了切除質(zhì)量，是危險(xiǎn)分層的要點(diǎn)之一。近年來(lái)，局部RMS最初手術(shù)切除不完整者逐漸局部復(fù)發(fā)，外科手術(shù)和放療有助于局部控制，但各有優(yōu)缺點(diǎn)。當(dāng)疑診RMS時(shí)，最初手術(shù)切除是預(yù)后的重要決定因素。因此，在不影響局部臟器功能的前提下首先考慮完整切除腫瘤。本研究結(jié)果表明手術(shù)范圍明顯影響患兒預(yù)后。

目前國(guó)內(nèi)兒童RMS的預(yù)后尚可，ARMS和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)患兒的療效仍有待提高。采用多種檢查手段早期確診，及早給予臨床干預(yù)。對(duì)于就診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及檢測(cè)預(yù)后不良因素存在時(shí)積極通過(guò)多學(xué)科協(xié)作綜合治療策略應(yīng)用，以期進(jìn)一步改善兒童RMS的遠(yuǎn)期預(yù)后。

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