復(fù)發(fā)鼻咽癌綜合治療及其進(jìn)展

趙海鷹 李思維

1桂林醫(yī)學(xué)院（廣西桂林541000）；2桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放療科（廣西桂林541000）

鼻咽癌是華南地區(qū)最常見的頭頸部惡性腫瘤之一，隨著醫(yī)療條件的提高，早期鼻咽癌所占比例逐年增高但復(fù)發(fā)未有相應(yīng)下降［1］，以適形調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）為代表的精確治療應(yīng)用于臨床以來，原發(fā)鼻咽癌的治療效果越來越令人滿意，但仍有19%～56%的患者在放療后5年內(nèi)發(fā)生局部復(fù)發(fā)［2］，特別常見于晚期鼻咽癌患者［3］，一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，預(yù)后及其不良，患者的總生存期（overal survival，OS）僅為20個(gè)月［4］。近年來，對(duì)復(fù)發(fā)鼻咽癌再放療總劑量及分割方式的研究取得較大進(jìn)展，此外研究者還探索出了復(fù)發(fā)鼻咽癌再放療嚴(yán)重并發(fā)癥的預(yù)測(cè)模型，關(guān)于新的化療藥物、新的靶向治療及基因治療的研究也正在如火如荼地開展，本文就復(fù)發(fā)鼻咽癌再放療、藥物治療和手術(shù)治療等綜合治療及其研究進(jìn)展進(jìn)展作一篇綜述，以饗讀者。

1 放射治療

1.1 IMRT近年來，一系列的研究結(jié)果表明IMRT明顯提高了復(fù)發(fā)鼻咽癌的局部控制率和生存率。

1.1.1 再放療劑量與分割方式總劑量是決定再放療效果的關(guān)鍵因素。再放療過程中，生物有效劑量每增加1 Gy，局部控制失敗率就降低1.7%［5］。大多數(shù)研究建議至少60 Gy的劑量，因?yàn)樵谠俜暖煏r(shí)該劑量提高局部控制率或生存率。WANG等人的研究表明，對(duì)于早期復(fù)發(fā)鼻咽癌，再放療劑量超過60 Gy時(shí)，5年OS率約為45%，劑量＜60 Gy時(shí)，沒有患者存活超過5年［5］。GUAN等［5］對(duì)654例復(fù)發(fā)性鼻咽癌進(jìn)行了回顧性分析，在研究中，當(dāng)再放療的生物有效劑量（BED）在70 Gy、60～70 Gy和60 Gy時(shí)，早期疾病的5年局部控制率分別為40%、35%和14%。

近年來，放療界對(duì)復(fù)發(fā)鼻咽癌再程放療分割模式也進(jìn)行了進(jìn)一步探究。TIAN等［6］為比較高分割組和低分割組療效及嚴(yán)重不良并發(fā)癥進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的Ⅱ期單中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示高分割有生存優(yōu)勢(shì)。兩組出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥（黏膜壞死、大量出血）風(fēng)險(xiǎn)差異有顯著性，高分割組副反應(yīng)發(fā)生率低。LEE等［7］關(guān)于高分割調(diào)強(qiáng)放療治療局部晚期復(fù)發(fā)鼻咽癌的療效前瞻性研究也得到相似的結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)高分割調(diào)強(qiáng)放療組中位局部無復(fù)發(fā)生存率較常規(guī)分割調(diào)強(qiáng)放療高，治療相關(guān)的出血在高分割放療組略少。從他們的研究結(jié)果來看，治療局部晚期復(fù)發(fā)鼻咽癌，高分割調(diào)強(qiáng)放療比常規(guī)分割調(diào)強(qiáng)放療能達(dá)到更好的局部無復(fù)發(fā)生存率及能顯著降低放療的毒副反應(yīng)。

綜合上述觀點(diǎn)，低劑量（＞60 Gy）、高分割、短療程為復(fù)發(fā)鼻咽癌推薦的最佳放療物理學(xué)模式。

1.1.2 IMRT放療嚴(yán)重并發(fā)癥的預(yù)測(cè)模型TIAN等對(duì)245例行IMRT再放療治療的T3～T4期局部復(fù)發(fā)鼻咽癌患者進(jìn)行回顧性研究。5年局部區(qū)域無復(fù)發(fā)生存率、5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率及5年總生存率較傳統(tǒng)的二維放療明顯提高。然而黏膜壞死、顳葉壞死、顱神經(jīng)病變和牙關(guān)緊閉的發(fā)生率仍較高［3］。IMRT放療嚴(yán)重并發(fā)癥影響患者的生存質(zhì)量，如果能建立IMRT放療嚴(yán)重并發(fā)癥的預(yù)測(cè)模型，放療醫(yī)生將對(duì)行IMRT治療的復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的預(yù)后有更好的把握。TIAN等［3］的研究發(fā)現(xiàn)，與不良預(yù)后相關(guān)的因素有嚴(yán)重晚期并發(fā)癥的發(fā)生、T4期復(fù)發(fā)鼻咽癌及總腫瘤體積＞30 cm3。同時(shí)TIAN在研究IMRT總劑量與分割次數(shù)的理性模式時(shí)提出，腫瘤體積、放療總劑量與分割次數(shù)模式是黏膜壞死與大量出血發(fā)生率的重要預(yù)后因素［6］。KONG等［8］的關(guān)于挽救性IMRT治療根治性的IMRT局部復(fù)發(fā)性鼻咽癌（n=77）的研究中，65%的患者發(fā)生了治療誘發(fā)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（severe adverse effects，SAE），大約35%的患者死于疾病進(jìn)展，53%的患者死于治療誘發(fā)的嚴(yán)重SAE，但不是進(jìn)展，該死因分析指出SAE是最重要的死亡貢獻(xiàn)因素。中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院GUO等［9］關(guān)于IMRT治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌（n=204）的相關(guān)研究提出了預(yù)測(cè)致死性鼻咽壞死的一個(gè)新模型，即女性、放療前壞死、GTV的累計(jì)處方總劑量（≥145.5 Gy）、復(fù)發(fā)的腫瘤體積（≥25.38 cm3）是預(yù)測(cè)致死性鼻咽壞死的因素。

1.2 其他放療技術(shù)

1.2.1 立體定向調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated stereotac?tic radiation herapy，IMSRT）分次立體定向放療憑借其精確而陡峭的劑量梯度來提高腫瘤局部控制率，且更符合腫瘤放射生物學(xué)原理，越來越被廣泛應(yīng)用。KUNG等［12］比較了IMSRT和其他立體定向技術(shù)應(yīng)用于32例復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的劑量學(xué)分布，從腫瘤計(jì)劃靶區(qū)的均勻性和適形性以及重要器官所接受的劑量來看，IMSRT要優(yōu)于其他立體定向技術(shù)，尤其是在保護(hù)腦干、顳葉、視交叉和視神經(jīng)方面更見優(yōu)勢(shì)。

1.2.2 機(jī)器人立體定向體部放射治療該技術(shù)是近年來出現(xiàn)的一種新技術(shù)，已在復(fù)發(fā)鼻咽癌治療上展開了嘗試。DIZMAN等報(bào)道了24例接受SBRT治療的復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的結(jié)局，中位處方劑量為30 Gy/5次，全組的中位生存時(shí)間為22個(gè)月，3年無復(fù)發(fā)生存率、無進(jìn)展生存率和總生存率分別為21%、17%和31%，其中1例出現(xiàn)Ⅲ級(jí)放射性顳葉壞死，1例死于Ⅳ級(jí)黏膜炎和交叉感染［11］。

一項(xiàng)對(duì)90例復(fù)發(fā)鼻咽癌及殘留鼻咽癌患者的研究顯示，由于立體定向放療對(duì)癌組織的高劑量輻射，其治療效果要優(yōu)于傳統(tǒng)的放射療法，3年局部控制率可達(dá)到75.0%，疾病相關(guān)生存率達(dá)57.2%。然而，立體定向放療被證實(shí)在僅在腫瘤體積相對(duì)較小時(shí)（直徑＜3 cm）有效，多數(shù)鼻咽癌復(fù)發(fā)患者表現(xiàn)為廣泛侵犯，這限制了上述有效挽救治療方式的使用［3］。因此，由于對(duì)SRT相關(guān)技術(shù)的缺乏及其適用人群有限，SRT不能推廣使用。

1.2.3 質(zhì)子和重粒子放療質(zhì)子和重離子放療在治療復(fù)發(fā)鼻咽癌方面取得較大研究進(jìn)展，其由于質(zhì)子特有的Bragg峰的優(yōu)勢(shì)而備受關(guān)注，整個(gè)治療過程好比是針對(duì)腫瘤的“立體定向爆破”，對(duì)腫瘤病灶進(jìn)行強(qiáng)有力照射的同時(shí)又有效的避開了正常組織，實(shí)現(xiàn)療效最大化，減少對(duì)健康組織的傷害，特別是在結(jié)構(gòu)復(fù)雜的頭頸部放療中，此種特性有著非常重要的作用，目前已開始應(yīng)用于臨床。

KONG等［12］就碳離子放療治療局部復(fù)發(fā)鼻咽癌進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，完成再程碳離子放療的21例復(fù)發(fā)鼻咽癌患者1年存活率為100%，隨訪3個(gè)月，沒有一例患者出現(xiàn)鼻黏膜壞死等嚴(yán)重毒副反應(yīng)，該治療方式具有較高安全性。LIU等［13］回顧性分析了7例應(yīng)用質(zhì)子放療復(fù)發(fā)鼻咽癌病例，并與IMRT計(jì)劃比較，質(zhì)子放療和IMRT的腫瘤靶區(qū)適形性相似，但重要器官的受量明顯降低。因病灶毗鄰多種重要器官及其劑量耐受的問題是復(fù)發(fā)鼻咽癌再放療治療的難點(diǎn)，而運(yùn)用重離子射線治療復(fù)發(fā)鼻咽癌，則可以對(duì)照射劑量和照射區(qū)域進(jìn)行精準(zhǔn)的控制和計(jì)算，明顯降低鼻咽壞死或大出血的概率。針對(duì)復(fù)發(fā)鼻咽癌的再程放療，重離子射線照射精準(zhǔn)、高效的特點(diǎn)再次得到驗(yàn)證。但質(zhì)子和重離子放療作為一種新的治療技術(shù)，多數(shù)研究建立在小樣本基礎(chǔ)之上，想要進(jìn)一步明確其療效相比于IMRT是否更好、患者治療后對(duì)副反應(yīng)是否耐受，需更多大樣本基礎(chǔ)上的研究。

2 藥物治療

2.1 化療

2.1.1 單純放療vs.放療+化療對(duì)晚期和廣泛的局部復(fù)發(fā)鼻咽癌，聯(lián)合放療和化療，如誘導(dǎo)化療，可通過縮小腫瘤體積增加放療對(duì)靶區(qū)的覆蓋率。據(jù)報(bào)道，對(duì)有顱內(nèi)侵犯的復(fù)發(fā)T4期鼻咽癌，在使用IMRT之前行誘導(dǎo)化療，則其治療后第1年局部控制率可達(dá)75%［14］。更早的研究表明，在行順鉑和5?氟尿嘧啶鞏固化療后行順鉑同期放化療，第1年無復(fù)發(fā)生存率達(dá)42%［15］。這些發(fā)現(xiàn)表明聯(lián)合放化療可能改善局部復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的結(jié)局。

GUAN等［5］進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)同期放化療對(duì)局部復(fù)發(fā)鼻咽癌的療效。在該研究中，同步放化療較單純放療明顯提高3年和5年生存率。亞組分析表明，同步放化療明顯提高5年OS率，特別是在rT3?4、Ⅲ～Ⅳ期、復(fù)發(fā)間隔時(shí)間＞30個(gè)月和腫瘤體積＞26 cm3的復(fù)發(fā)鼻咽癌患者中尤為明顯。該結(jié)果可以從以下幾個(gè)方面得到解釋：（1）同步放化療在腫瘤的早期階段和腫瘤體積較小的rN?PC患者中的療效不明顯；（2）通過縮小腫瘤體積和延遲腫瘤進(jìn)一步增長(zhǎng)，同步放化療可使晚期和腫瘤體積較大的復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的長(zhǎng)期生存獲益。同期化療改進(jìn)的血管分布可以提高藥物的運(yùn)輸，提高放射敏感性和減少鼻咽黏膜壞死。

2.1.2 單純化療VS.放療+化療LIU等［16］的一項(xiàng)關(guān)于局部晚期復(fù)發(fā)鼻咽癌治療的病例對(duì)照研究（單純化療組：n=44；放療+化療組：n=44）表明，兩種治療方法在總生存及腫瘤進(jìn)展時(shí)間上沒有生存差別，但是單純化療組副反應(yīng)輕。因此，雖然復(fù)發(fā)鼻咽癌的主要治療方式是放療，但對(duì)于晚期復(fù)發(fā)鼻咽癌患者、拒絕放療或有放療禁忌證的患者來說，采用單純化療也許其生存獲益更多。

2.1.3 吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP方案）vs.氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑（FP方案）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌對(duì)化療高度敏感但緩解期短，總生存率較低。最近，張力首次比較吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP方案）與氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑（FP方案）治療復(fù)發(fā)鼻咽癌的療效［17］，發(fā)現(xiàn)一線GP方案相較于FP方案，顯著提高了復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的無進(jìn)展生存期，總有效率的巨大差異也表明GP方案帶來的臨床獲益。對(duì)于復(fù)發(fā)鼻咽癌患者，吉西他濱在OS和無進(jìn)展生存期（progression free sur?vival，PFS）方面優(yōu)于氟尿嘧啶。這些結(jié)果顯示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，一線化療方案推薦使用鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案，特別是GP方案。

2.2 靶向藥物治療部分復(fù)發(fā)鼻咽癌患者經(jīng)過放化療治療，療效仍不容樂觀，越來越多學(xué)者開始研究靶向藥物治療復(fù)發(fā)鼻咽癌的效果。對(duì)于鼻咽癌，主要有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）這2個(gè)干預(yù)靶點(diǎn)。尼妥珠單抗是全球首個(gè)以EGFR為靶點(diǎn)的單抗藥物，聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌的總有效率可以達(dá)到90%以上。西妥昔單抗在歐美國(guó)家已成為是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸鱗癌的一線治療藥物。

近年來，復(fù)發(fā)鼻咽癌再程放療引起的并發(fā)癥也令人關(guān)注。GUAN等［18］的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，恩度能減少鼻咽黏膜壞死的發(fā)生，而且不降低總生存率，一定程度上提高了復(fù)發(fā)患者再治療后的生存質(zhì)量。當(dāng)然這需要具有更大樣本量和更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究來補(bǔ)充。放療、化療聯(lián)合靶向治療對(duì)復(fù)發(fā)鼻咽癌的挽救性治療的結(jié)局是令人期待的。

2.3 基因治療隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，基因治療也開始登上歷史舞臺(tái)。MA等［19］的關(guān)于“采用同步放化療（Chemoradio?therapy，CRT）、重組人p53腺病毒（rAd?p53）、CRT+rAd?p53三種方法治療局部復(fù)發(fā)鼻咽癌時(shí)的優(yōu)劣”的新近研究發(fā)現(xiàn)，治療復(fù)發(fā)鼻咽癌，采用CRT+rAd?p53方案可能比單獨(dú)使用rAd?p53或CRT治療更具有效性，且毒副作用更低，提示在常規(guī)放化療基礎(chǔ)上加上基因治療給局部復(fù)發(fā)鼻咽癌患者帶來更多的生存獲益。

3 手術(shù)治療

3.1 手術(shù)治療是一種有效的治療手段局限于鼻咽腔的復(fù)發(fā)鼻咽癌病灶，外科挽救性手術(shù)是一種合理的治療手段。NA′ARA 等［20］的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，5年的總生存率和無局部復(fù)發(fā)生存率分別為51.2%和63.4%。且早期復(fù)發(fā)鼻咽癌（rT1和rT2）在鼻咽癌切除術(shù)后實(shí)現(xiàn)明確切緣的機(jī)會(huì)大大高于晚期復(fù)發(fā)鼻咽癌（rT3、rT4）。癌細(xì)胞涉及切緣的患者局部腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于癌組織靠近切緣的患者，而癌組織靠近切緣的患者局部腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)又明顯高于有明確切緣的患者［21］。挽救性鼻咽癌切除術(shù)的主要目的是實(shí)現(xiàn)病理切緣陰性。癌組織靠近并涉及切緣可導(dǎo)致患者糟糕的局部控制率及生存率。術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者應(yīng)考慮輔助放療。

鼻內(nèi)鏡下手術(shù)，內(nèi)鏡下微波固化術(shù)以及機(jī)器人切除術(shù)損傷較小，可一定程度上減少手術(shù)并發(fā)癥，但對(duì)病例的選擇性較強(qiáng)，一般僅適用于rT1、rT2及部分rT3的患者。NA′ARA等的Meta分析結(jié)果顯示，即使對(duì)于局部晚期的復(fù)發(fā)鼻咽癌，經(jīng)內(nèi)鏡入路的術(shù)式較開放性術(shù)式也能明顯提高5年生存率。YOU等［22］的研究表明對(duì)于有限復(fù)發(fā)的NPC患者，與IMRT相比，采用挽救性鼻內(nèi)鏡下手術(shù)，能有效地使生存時(shí)間與生活質(zhì)量獲益最大化，同時(shí)減小治療相關(guān)的并發(fā)癥與降低醫(yī)療成本。目前的研究結(jié)果是令人鼓舞的。對(duì)各期復(fù)發(fā)鼻咽癌患者來說，經(jīng)鼻內(nèi)鏡鼻咽切除術(shù)治療后的2年生存率高于傳統(tǒng)的開放性手術(shù)［23］。經(jīng)內(nèi)鏡鼻咽癌切除術(shù)是可行的和有效的鼻咽癌復(fù)發(fā)和殘留的手術(shù)方式。

3.2 單純手術(shù)vs.手術(shù)+放療/化療陳卓、邱前輝關(guān)于“內(nèi)鏡手術(shù)治療鼻咽癌殘留或復(fù)發(fā)的臨床療效及生活治療分析”的研究也表明［24］，對(duì)于早期復(fù)發(fā)鼻咽癌，采用ENPG手術(shù)后，術(shù)后加上輔助化療或放化療，會(huì)縮短患者總生存時(shí)間，所以不能、也不必加上輔助化療或放化療。即早期復(fù)發(fā)鼻咽癌行ENPG后，不推薦使用輔助化療或放化療。

3.3 清除鼻咽壞死手術(shù)治療復(fù)發(fā)鼻咽癌的另一個(gè)重要作用是清除鼻咽壞死。CHEN等［25］報(bào)道了在術(shù)中利用帶血管蒂中鼻甲或鼻中隔黏膜瓣對(duì)鼻咽創(chuàng)面進(jìn)行一期修復(fù)的技術(shù)，不僅能恢復(fù)鼻咽黏膜生理功能，而且不額外增加供皮區(qū)的損傷，成功解決了復(fù)發(fā)鼻咽癌傷口愈合困難的難題，同時(shí)減少了術(shù)后頭痛的發(fā)生。外科治療在頸淋巴結(jié)復(fù)發(fā)患者中的作用不容忽視，尤其是單純頸淋巴結(jié)復(fù)發(fā)者，應(yīng)首選外科手術(shù)切除。

4 小結(jié)與展望

目前，復(fù)發(fā)鼻咽癌可供選擇的治療方法有很多，各種手段都有其優(yōu)勢(shì)和明顯的局限性，要根據(jù)患者的腫瘤再分期、身體狀況等，合理地選擇放療、化療、手術(shù)和靶向治療等手段進(jìn)行個(gè)體化治療。如何在腫瘤控制和生存質(zhì)量之間取得平衡是值得今后探索的。

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