肺纖毛黏液結(jié)節(jié)性乳頭狀腫瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張玉娜，劉波，任永昌，甄宏偉，葉濤，馬莉莉

(臨沂市中心醫(yī)院，山東臨沂 276400)

肺的纖毛黏液結(jié)節(jié)性乳頭狀腫瘤(CMPT)是新近定義的一種低級(jí)別腫瘤，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道均較少，導(dǎo)致對(duì)此病變的認(rèn)識(shí)不足。本研究通過對(duì)1例肺纖毛黏液結(jié)節(jié)性乳頭狀腫瘤的臨床表現(xiàn)、鏡下特點(diǎn)、免疫組化染色分析及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討該腫瘤的臨床病理特點(diǎn)及診斷、鑒別診斷要點(diǎn)。

1　臨床資料

患者女，67歲，因“刺激性咳嗽”，行胸部CT檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)左肺下葉團(tuán)片狀高密度灶，邊緣示分葉征象。CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢懷疑CMPT，遂行肺葉部分切除送檢病理。大體檢查：肺組織一葉，大小11 cm×9 cm×5 cm，支氣管斷端長(zhǎng)0.5 cm。距支氣管斷端4 cm處周圍肺組織內(nèi)見一腫物，腫物大小2 cm×1.8 cm×1.5 cm，切面灰白色，質(zhì)中。送檢標(biāo)本經(jīng)4%甲醛固定，石蠟包埋，常規(guī)4 μm切片，分別行HE和免疫組化染色。鏡下結(jié)果顯示：腫瘤與周圍組織邊界不清，見基底細(xì)胞、纖毛細(xì)胞和黏液細(xì)胞呈乳頭狀瘤樣增生。乳頭表面有黏液附著，周邊區(qū)域見肺泡腔擴(kuò)張并充滿黏液。部分腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁生長(zhǎng)，形成腺樣結(jié)構(gòu)，類似肺腺癌中的貼壁生長(zhǎng)型。腫瘤呈結(jié)節(jié)狀分布。總體來看，腫瘤細(xì)胞形態(tài)較溫和，異型性不明顯，不見核分裂象，無壞死，呈良性腫瘤的生長(zhǎng)形態(tài)。腫瘤組織周邊見多少不等的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫組化染色：p63顯示增生的基底細(xì)胞，大部分位于腫瘤的基底部，單層或多層，少部分沿乳頭向上生長(zhǎng)；CK7、CK5/6、CK19、CK8/18、CEA、CA125、EMA均陽性；Ki67部分基底細(xì)胞陽性，纖毛細(xì)胞及杯狀細(xì)胞陰性；CD68顯示黏液湖中漂浮的組織細(xì)胞；TTF-1、SMA、NapsinA、CK20陰性。最終診斷：(左肺下葉)纖毛黏液結(jié)節(jié)性乳頭狀腫瘤。本例患者單純行手術(shù)切除，未進(jìn)行放化療，術(shù)后恢復(fù)良好，至今未見復(fù)發(fā)，目前仍在繼續(xù)隨訪中。

2　討論

CMPT是一種罕見的發(fā)生于外周肺組織的低級(jí)別腫瘤，在2002年由Ishikawa[1]首先提出。由于目前報(bào)道較少，對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，還未歸入2004年第四版世界衛(wèi)生組織肺腫瘤分類中。

近幾年，文獻(xiàn)[2～10]先后散在報(bào)道了26例CMPT病例，其中男13例、女13例，男女性別比例無明顯差異，與是否吸煙無關(guān)，發(fā)病年齡在19～84歲，大多發(fā)生于老年人，但Lau等[6]在2016年報(bào)道了1例年僅19歲的女性患者。大多病例發(fā)病前無明顯體征，往往在體檢中發(fā)現(xiàn)，僅1例是以流感癥狀入院?；颊逤T檢查均發(fā)現(xiàn)外周肺組織毛玻璃影或高密度影(因纖維和黏液成分多少不等而不同)，直徑5～15 mm，多數(shù)懷疑為腺癌。文獻(xiàn)報(bào)道中患者均進(jìn)行手術(shù)切除，術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)外周肺組織中以基底細(xì)胞、纖毛細(xì)胞和杯狀細(xì)胞為主的腫瘤性病變，與周圍組織邊界不清，病變以乳頭狀生長(zhǎng)方式為主，可形成腺樣結(jié)構(gòu)，并見黏液湖形成。纖毛細(xì)胞位于乳頭狀結(jié)構(gòu)的表面，基底部是一致、連續(xù)性較好的基底細(xì)胞，杯狀細(xì)胞穿插于這兩種細(xì)胞之間。部分腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁不連續(xù)生長(zhǎng)，部分區(qū)域取代肺泡上皮細(xì)胞。免疫組化染色：CK7、CEA陽性，TTF-1文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果不一，CK20陰性，而Ki67低增殖指數(shù)，除1例患者結(jié)果顯示黏液腺癌伴發(fā)CMPT外[7]，其余病例均診斷為CMPT。文獻(xiàn)報(bào)道隨訪時(shí)間為2～88個(gè)月，均未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例。本例影像學(xué)表現(xiàn)及術(shù)后病理形態(tài)均與文獻(xiàn)報(bào)道相符，診斷較為明確。

CMPT極易誤診，需與以下幾種疾病相鑒別。①乳頭狀瘤：肺的乳頭狀瘤有鱗狀上皮乳頭狀瘤、柱狀細(xì)胞乳頭狀瘤和混合性乳頭狀瘤3種類型。鱗狀上皮乳頭狀瘤的乳頭表面為分化較好的非角化鱗狀上皮，細(xì)胞成分較為簡(jiǎn)單，鑒別難度不大；柱狀細(xì)胞乳頭狀瘤是由大支氣管黏膜表面的纖毛和無纖毛的柱狀上皮細(xì)胞增生形成，亦可混有不等量的杯狀細(xì)胞；混合性乳頭狀瘤亦可由鱗狀上皮和柱狀細(xì)胞兩種成分混合構(gòu)成。后兩種乳頭狀瘤與CMPT的細(xì)胞組成較為相似，鑒別存在一定難度。根據(jù)發(fā)病部位，乳頭狀瘤發(fā)生于大的支氣管腔內(nèi)，并呈息肉狀突入支氣管腔，其臨床癥狀和X線征象均以氣道阻塞為典型表現(xiàn)；而CMPT則發(fā)生于外周肺組織，也就是支氣管腔外，多無臨床癥狀，CT檢查顯示外周肺組織毛玻璃影或高密度灶，結(jié)合發(fā)病部位及臨床表現(xiàn)鑒別較為明確。②黏液腺癌：癌組織由極度擴(kuò)大的肺泡腔隙構(gòu)成，腔內(nèi)充滿大量黏液，形成黏液湖。分化好的柱狀黏液上皮襯附在增厚的纖維性肺泡壁上。CMPT無包膜，腫瘤及其周邊可見黏液湖形成，部分腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁生長(zhǎng)，也可形成腺樣結(jié)構(gòu)，易與黏液腺癌混淆，并且二者免疫組化表達(dá)相似。但是黏液腺癌缺乏CMPT特征性的纖毛細(xì)胞，而且CMPT的細(xì)胞缺乏黏液腺癌具有的細(xì)胞異型性及核分裂象，Ki67指數(shù)高低差異較大。③乳頭狀腺癌：癌組織主要由高柱狀或立方狀上皮細(xì)胞形成較大的乳頭狀腺管構(gòu)成，可有或無黏液產(chǎn)生，乳頭表面被覆的癌細(xì)胞異型性顯著，核仁明顯，核分裂象常見[11]。而CMPT乳頭表面的細(xì)胞較為溫和，可以此鑒別。④細(xì)支氣管鱗狀上皮化生：此病變化生區(qū)域與CMPT增生的基底細(xì)胞表現(xiàn)相似，而未化生的區(qū)域以纖毛細(xì)胞和黏液細(xì)胞為主，與CMPT的細(xì)胞組成相似。但CMPT的結(jié)構(gòu)比較多樣，以乳頭狀結(jié)構(gòu)為主，可形成腺樣及黏液湖，CT檢查可發(fā)現(xiàn)毛玻璃影或高密度灶，而細(xì)支氣管鱗狀上皮化生往往在影像學(xué)上不見特征性改變，只在顯微鏡下可見并且常為多灶發(fā)生[11]。

纖毛細(xì)胞來源的肺腫瘤通常認(rèn)為是良性的，多發(fā)生于中央氣道。而CMPT雖然也有纖毛細(xì)胞，但多發(fā)生在外周肺組織，對(duì)于它的良惡性目前尚無定論。目前的隨訪未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例，所以多數(shù)人認(rèn)為它是一種良性腫瘤。但仍有部分學(xué)者認(rèn)為CMPT有惡性潛能，理由是：腫瘤破壞肺泡壁彈性纖維的正常結(jié)構(gòu)及完整性；腫瘤沿肺泡壁生長(zhǎng)并替代肺泡上皮；存在跳躍式病灶(提示有肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的可能)；腫瘤與周圍組織沒有明顯的邊界；CEA是陽性的；有微乳頭結(jié)構(gòu)[1]。另一方面，以下臨床病理特征提示CMPT是良性的：標(biāo)記顯示腫瘤細(xì)胞有纖毛細(xì)胞的分化，而纖毛細(xì)胞來源的腫瘤通常被認(rèn)為是良性的；未見核分裂象；未見KRAS基因突變；盡管所有患者都進(jìn)行了手術(shù)切除，但隨訪未見復(fù)發(fā)病例，因目前的隨訪時(shí)間都較短，不能掌握其長(zhǎng)期的生物學(xué)行為[8]。最新的文獻(xiàn)報(bào)道，CMPT中也存在ALK[8]、AKT、EGFR和BRA[10,12]基因突變，雖然這些基因的突變不能說明CMPT是惡性腫瘤，但至少證明它是一種腫瘤性病變，而不是反應(yīng)性增生，對(duì)于它的良惡性仍需長(zhǎng)期的隨訪與更大范圍的后續(xù)研究來確定。