抗病毒治療對慢性丙型肝炎合并2型糖尿病預后的影響

張愛平，楊江華，王文節(jié)，盛皓宇，侯為順，喻艷林

(皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 感染性疾病科，安徽 蕪湖 241001)

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)所導致的肝臟炎癥疾病，是一種在我國及世界范圍的常見疾病，不同性別、年齡、種族人群均對HCV易感。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球HCV的感染率高達2.8%，約1.85億人感染HCV，每年因其感染導致的死亡病例約為35萬例[1-3]。由于HCV感染具有隱匿性，早期癥狀輕微，大多患者就診時已進展為慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)。HCV感染可引起肝細胞反復或持續(xù)發(fā)生炎癥和壞死,從而激活肝星狀細胞，引起肝纖維化，最終導致肝硬化形成。HCV感染還可引起糖代謝紊亂、胰島素抵抗，導致2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的發(fā)生[4]?？共《局委熓悄壳爸委烠HC的基礎,能有效抑制HCV的復制，減輕肝臟炎癥和壞死,達到抗肝纖維化的目的。然而，過去研究認為，T2DM是CHC抗病毒治療的相對禁忌證。為進一步觀察抗病毒治療對CHC合并T2DM的預后影響，本文回顧性分析我院2008年1月～2015年10月期間CHC合并T2DM患者標準抗病毒治療后的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取在弋磯山醫(yī)院門診和住院部的患者作為研究對象，其中CHC合并T2DM患者20例為研究組，20例非合并T2DM的CHC患者為對照組。研究組中男12例，女8例，年齡32～72歲，平均(56.05±10.78)歲；對照組中男11例，女9例，年齡31～70歲，平均(50.64±9.68) 歲。2組患者性別、年齡、生化指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 入組標準 ①CHC的診斷符合2015年由中華醫(yī)學會肝病學分會和中華醫(yī)學會感染病學分會修訂的《丙型肝炎防治指南》[5]；②T2DM的診斷符合中國醫(yī)學會糖尿病學分會制定的《中國2型糖尿病防治指南(2013年)》 中相關診斷標準[6]；③排除其他肝炎病毒感染、藥物性及酒精性肝損害、肝硬化和其他精神性、器質(zhì)性嚴重病變者，且無干擾素及利巴韋林應用禁忌證。

1.3 方法 2組均給予聚乙二醇干擾素(pegylated interferon, Peg-IFNα)聯(lián)合利巴韋林(ribavirin,RBV)治療48周，Peg-IFNα-2a(派羅欣,上海羅氏制藥公司生產(chǎn))使用皮下注射的方式，按照1周注射1次，一次注射135～180 μg的劑量進行治療；利巴韋林分散片使用口服的方式，按照2～3次/天，一次口服 200～300 mg的劑量,共計治療48周。對于合并T2DM患者，在控制飲食及運動等綜合治療的基礎上，予胰島素(諾和銳30R，諾和諾德制藥有限公司)干預；后期根據(jù)檢查結果，適當調(diào)整Peg-IFNα-2a、RBV及胰島素的劑量并對癥處理。

1.4 觀察指標及療效判斷標準

1.4.1 觀察指標 觀察2組患者的臨床癥狀，檢測并分析2組0、4、 12、 48周時HCV RNA水平和持續(xù)病毒學應答率、血液生化指標(ALB、ALT、TBIL、GGT)、肝纖維化標記物(LN、CIV、HA、CG)及空腹血糖情況。療程結束后隨訪12周。

1.4.2 療效判定標準 觀察2組患者治療后的效果，將其分為4個標準：快速應答(rapid virological response，RVR)：治療4周后，患者臨床癥狀和生化指標基本恢復正常。完全應答(complete virological response，CVR)：療程結束后，患者的臨床癥狀和生化指標恢復正常，丙型肝炎病毒核糖核酸呈陰性。持續(xù)應答(sustained virological response,SVR)：患者的臨床癥狀和生命指標基本恢復正常，在治療后24周，患者的血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶指標正常，丙型肝炎病毒核糖核酸呈陰性。無應答(null response，NR)：患者的臨床病情癥狀和生命體征沒有改善，患者的血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶指標、丙型肝炎病毒核糖核酸指標沒有變化。

2 結果

2.1 2組治療前后一般情況及病毒學應答 治療后2組患者臨床病情癥狀(如乏力、納差、腹脹等)、肝功能等均有不同程度的改善(見表1)。研究組治療前有5例(25.0%)肝纖維化異常,對照組有7例(35.0%)肝纖維化異常，經(jīng)抗病毒治療后，肝纖維化指標較前改善(見表2)，治療前后差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。研究組HCV RNA下降水平及病毒學應答與對照組差異無統(tǒng)計學意義(見表3)。治療過程中，2組患者均出現(xiàn)輕度骨髓抑制，但通過調(diào)整Peg-IFNα-2a及RBV的用量，無1例停藥。

表1 2組治療前后血液生化指標

項目組別治療前治療后 d±sd配對t/ZPALB/(g/L)研究組39．68±5．0944．18±5．004．50±4．944．070．001對照組42．70±4．7446．38±3．423．68±5．183．180．005TBIL/(μmol/L)研究組25．04±29．7517．56±7．887．48±31．450．28?0．77對照組18．94±18．2915．41±6．503．53±17．330．08?0．94ALT/(U/L)研究組98．15±61．9749．50±28．8845．65±66．793．260．004對照組104．60±93．8434．80±22．1169．80±82．493．92?0．00GGT/(U/L)研究組92．30±58．2070．50±68．2521．80±71．821．360．19對照組73．25±73．8842．05±35．5931．20±71．832．25?0．024

注：秩和檢驗*P<0.05。

表2 2組治療前后肝纖維化指標

項目組別治療前治療后 d±sd配對t/ZPLN/(mg/mL)研究組136．89±91．2655．32±47．4281．56±47．263．860．018對照組87．82±20．3532．54±5．6155．28±19．837．380．00CIV/(mg/mL)研究組67．42±22．5926．91±11．6340．52±18．354．940．008對照組54．08±25．0330．48±20．3623．60±9．296．720．001HA/(mg/mL)研究組162．25±40．8182．47±36．8184．78±27．192．02?0．043對照組251．33±96．3199．68±42．11151．65±70．035．730．001CG/(μg/mL)研究組7．60±3．403．84±2．073．75±1．366．190．003對照組5．64±1．682．64±0．413．00±1．395．700．001

注：秩和檢驗*P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

表3 2組病毒學應答率(HCVRNA<103copies mL)[n(%)]

組別nRVRCVRSVR研究組209(45．0)16(80．0)13(65．0)對照組2011(55)18(90．0)15(75．0)χ20．400．780．48P>0．05>0．05>0．05

2.2 2組治療前后血糖變化情況 2組治療過程中血糖前后差異無統(tǒng)計學意義(見表4)。研究組中有3例(15.0%)患者4周后空腹血糖下降，之后2例(10.0%)患者血糖升高，但經(jīng)過臨床調(diào)整胰島素及繼續(xù)抗病毒治療，48周后基本恢復治療前的水平。部分SVR患者2例(15.4%)空腹血糖明顯改善，1例胰島素減量使用，1例停用胰島素，通過飲食及運動控制血糖。對照組治療過程中血糖無明顯改變,無新發(fā)糖尿病。由此可見，抗病毒治療對CHC合并T2DM患者安全有效。

表4 2組血糖變化情況 mmol/L

3 討論

丙型肝炎起病隱匿，慢性化率高，一旦發(fā)生慢性肝炎后，HCV RNA滴度開始穩(wěn)定，病毒很難自發(fā)清除。CHC患者中有20%～30%可進展為肝硬化，進一步發(fā)生肝癌等嚴重肝臟疾病。目前，丙型肝炎最有效的抗病毒方案是Peg-IFNα-2a聯(lián)合RBV[7]。盡早抗病毒治療可以清除或抑制體內(nèi)的HCV，改善或減輕肝損害、緩解肝纖維化、阻止進展為肝硬化或肝癌。

HCV感染可引起肝功能損害，滅活胰島素的能力下降，形成高胰島素血癥，從而導致胰島素抵抗(insulin resistance,IR)，使葡萄糖的攝取及利用降低，致血糖升高。胰島B細胞進一步通過分泌更多的胰島素來降血糖，進而導致胰島B細胞功能衰竭，進一步加重IR。這是CHC引起T2DM最主要的機制。此外，HCV的基因分型、暴飲暴食、肥胖等也可導致與代謝相關的顯性基因表達，引起T2DM。我國較常見的HCV基因型為HCVlb及2a，而基因1型和3型患者更易發(fā)生IR[8-9]。然而，目前CHC合并T2DM的療效仍有爭議，臨床上尚未明確表明抗病毒治療與T2DM病情是否存在一定的影響。本文回顧性分析CHC合并T2DM的患者抗病毒療效，并和單純性CHC的患者進行治療對比，研究組SVR為65%，與對照組差異無統(tǒng)計學意義。療程結束后，2組血液生化指標、肝纖維化標記物指標均較前改善(P<0.05)，2組TBIL和研究組GGT治療前后對比差異無統(tǒng)計學意義，可能是由于本研究樣本量較少。研究組治療前空腹血糖為(7.96±2.34)mmol/L,治療后為(8.03±1.36)mmol/L，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結果表明，抗病毒治療不僅延緩肝病進展，改善肝纖維化[10]，而且不會升高血糖水平。這可能由于抗病毒治療清除或抑制體內(nèi)的HCV，減輕了HCV對體內(nèi)胰島素信號轉(zhuǎn)導的干擾，使胰島素的敏感性增加，改善胰島素抵抗所致。

綜上所述，對于CHC合并T2DM的患者，抗病毒治療是安全有效的，但在治療中要關注血糖水平，并根據(jù)變化進行調(diào)整才能保證治療效果。本文屬回顧性研究，研究中尚未考慮基因分型對結果的影響，且本文觀察病例數(shù)相對較少，有待通過擴大樣本量，更好地驗證本文結果。

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