不同劑量頸復(fù)湯聯(lián)合倍他司汀對(duì)老年頸性眩暈患者血漿ET-1及CGRP水平的影響

秦德芳 劉 軍 張澤舜 霍泳林 盧梓鴻 馬 丁 李 麗

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006)

頸性眩暈又稱椎動(dòng)脈壓迫綜合征、椎動(dòng)脈缺血綜合征，其具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但患者多數(shù)存在椎動(dòng)脈顱外段供血障礙。相關(guān)研究顯示〔1～4〕，內(nèi)皮素(ET)-1和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的表達(dá)與頸性眩暈的發(fā)病及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。目前臨床上治療頸性眩暈的方法主要有手術(shù)治療和藥物治療，老年頸性眩暈患者普遍身體各項(xiàng)機(jī)能下降明顯，對(duì)于手術(shù)的耐受性較差，因此藥物治療是老年頸性眩暈患者的首選治療方式。頸復(fù)湯是可用于治療頸椎病、頸性頭痛、頸性眩暈的中藥湯劑，具有活血通絡(luò)、平肝潛陽、補(bǔ)腎益精的功效。倍他司汀是一種組胺類藥物，常用于治療內(nèi)耳眩暈癥和缺血性腦血管病或高血壓所致直立性眩暈。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示〔5〕，頸復(fù)湯聯(lián)合倍他司汀對(duì)老年頸性眩暈患者具有較好的臨床療效，但對(duì)于頸復(fù)湯的具體劑量尚無統(tǒng)一定論，且相關(guān)研究較少。本研究旨在探討不同劑量頸復(fù)湯聯(lián)合倍他司汀對(duì)老年頸性眩暈患者血漿ET-1及CGRP水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年7月至2017年4月在廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院接受治療的105例頸性眩暈患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均有典型的頸性眩暈臨床癥狀，即眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視覺障礙等，且扭轉(zhuǎn)頭部后眩暈感明顯加重；②經(jīng)顱多普勒超聲檢查顯示存在一定程度的椎基底動(dòng)脈供血不足；③均經(jīng)X線片檢查確診；④發(fā)病時(shí)間在24 h以內(nèi)；⑤年齡≥60歲；⑥患者及其家屬對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)研究中相關(guān)藥物過敏者；②合并有急性腦梗死、腦出血等其他腦部疾病者；③合并有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病和惡性腫瘤者；④存在嚴(yán)重意識(shí)障礙者；⑤合并有動(dòng)脈粥樣硬化等影響ET-1及CGRP表達(dá)的疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為倍他司汀組、頸復(fù)湯組、頸復(fù)湯低劑量組、中劑量組、高劑量組，每組21例。各組的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究符合醫(yī)院珠海醫(yī)院倫理委員會(huì)的相關(guān)規(guī)定，并已獲得批準(zhǔn)。

表1 各組的一般資料比較

1.2藥物制備 頸復(fù)湯以葛根為君藥，并輔以川芎、羌活、地龍、地鱉蟲、水蛭五味藥材。低劑量組上述藥材的依次配比為：3∶1∶1∶1.5∶1.5∶1.5，中劑量組為6∶2∶2∶3∶3∶3，高劑量組為：12∶4∶4∶6∶6∶6。所有藥材均符合中國藥典2015年版中的相關(guān)規(guī)定〔6〕。配好藥方后進(jìn)行常規(guī)煎煮，并進(jìn)行裝袋，每袋150 ml。

1.3治療方法 對(duì)血壓和血糖不穩(wěn)定的患者進(jìn)行調(diào)整血壓，控制血糖等常規(guī)治療。倍他司汀組給予鹽酸倍他司汀片(上海中西三維藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020866，規(guī)格：4 mg)治療，口服，2片/次，3 次/d，連續(xù)治療1 w。頸復(fù)湯組給予低劑量配比的頸復(fù)湯治療，口服，1袋/次，2次/d，連續(xù)治療1 w。頸復(fù)湯低劑量組、中劑量組、高劑量組分別給予低劑量、中劑量、高劑量配比的頸復(fù)湯聯(lián)合鹽酸倍他司汀片治療，用法用量參照倍他司汀組和頸復(fù)湯組。叮囑所有患者在治療期間盡量臥床休息，同時(shí)飲食以清淡為主，每天對(duì)頸部熱敷2次，每次30 min，每天佩戴頸托2次，每次2 h。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)〔7〕在治療前、治療后1 d采用經(jīng)顱多普勒超聲(TC-8080型經(jīng)顱多普勒超聲血流分析儀，德國EME公司)檢測患者的椎基底動(dòng)脈血流情況，同時(shí)綜合患者的臨床表現(xiàn)對(duì)其進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：基本痊愈：患者無眩暈感，且頭痛、視力模糊等臨床癥狀消失，可以下床進(jìn)行自由活動(dòng)， 經(jīng)顱多普勒超聲顯示椎基底動(dòng)脈血流無異常。 顯效：患者基本無眩暈感，頭痛、視力模糊等臨床癥狀基本消失，可以自行下床進(jìn)行緩慢活動(dòng)，經(jīng)顱多普勒超聲顯示椎基底動(dòng)脈血流明顯改善。有效：患者仍存在輕微的眩暈感，頭痛、視力模糊等臨床癥狀部分消失，可在他人的協(xié)助下下床進(jìn)行活動(dòng)，經(jīng)顱多普勒超聲顯示椎基底動(dòng)脈血流無明顯改善。無效：患者眩暈感依然明顯存在甚至加重，且頭痛、視力模糊等臨床癥狀無明顯改善或加重，難以下床，經(jīng)顱多普勒超聲顯示椎基底動(dòng)脈血流無改善。總有效率=(基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。治療后1 d對(duì)所有患者的進(jìn)行血尿常規(guī)、肝、腎功能、凝血功能等常規(guī)檢查， 記錄患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4.2血漿ET-1及CGRP水平檢測 在治療前、治療后1 d抽取所有患者的清晨空腹靜脈血5 ml，肝素抗凝，4℃ 3 000 r/min離心10 min，取上清液，置-20℃環(huán)境下保存待測。采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿ET-1及CGRP水平，試劑盒均購于上海藍(lán)基生物科技有限公司，操作流程均嚴(yán)格遵循試劑盒操作指南，檢測酶標(biāo)儀為日本 BIO-RAB公司生產(chǎn)的百樂酶標(biāo)儀。

1.4.3評(píng)分量表 在治療前、治療后1 d采用王楚懷的《改良的頸性眩暈癥狀與功能評(píng)分量表》(下文簡稱眩暈評(píng)分)和頭暈殘障量表(DHI)評(píng)價(jià)患者的眩暈狀況〔8〕。眩暈評(píng)分主要從三個(gè)方面進(jìn)行評(píng)定，分別為眩暈程度、病情對(duì)生活及工作影響、患者的心理和社會(huì)適應(yīng)程度，滿分為30分，得分越低代表患者的病情越嚴(yán)重。DHI主要從軀體、情感、社會(huì)功能這三個(gè)方面來評(píng)價(jià)眩暈對(duì)患者身體狀態(tài)、情緒、日常生活的影響，總分為100分，得分越高代表眩暈對(duì)患者的負(fù)面影響越嚴(yán)重。

2 結(jié) 果

2.1各組療效比較 高劑量組、中劑量組、低劑量組的總有效率兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，高劑量組、中劑量組的總有效率均顯著高于倍他司汀組及頸復(fù)湯組，低劑量組的總有效率顯著高于頸復(fù)湯組(P<0.05)，倍他司汀組與頸復(fù)湯組的總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組療效比較〔n(%),n=21〕

與倍他司汀組比較：1)P<0.05；與頸復(fù)湯組比較：2)P<0.05

2.2各組患者血漿ET-1及CGRP水平比較 各組治療前血漿ET-1及CGRP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后1 d各組血漿ET-1水平均下降，CGRP水平均上升(P<0.05)；治療后1 d，高劑量組ET-1水平低于其他各組，CGRP水平高于其他各組(P<0.05)；中劑量組ET-1水平低于低劑量組、頸復(fù)湯組、倍他司汀組，CGRP水平高于低劑量組、頸復(fù)湯組、倍他司汀組(P<0.05)；低劑量組ET-1水平低于頸復(fù)湯組、倍他司汀組，CGRP水平高于頸復(fù)湯組、倍他司汀組(P<0.05)；頸復(fù)湯組與倍他司汀組ET-1及CGRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組血漿ET-1及CGRP水平比較

與倍他司汀組比較:1)P<0.05；與頸復(fù)湯組比較:2)P<0.05；與低劑量組:3)P<0.05；與中劑量組比較:4)P<0.05；與治療前比較:5)P<0.05；下表同

2.3各組患者眩暈評(píng)分以及DHI評(píng)分的比較 各組治療前眩暈評(píng)分以及DHI評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后1 d各組DHI評(píng)分均下降，眩暈評(píng)分均上升(P<0.05)；治療后1 d，高劑量組DHI評(píng)分顯著低于其他各組，眩暈評(píng)分顯著高于其他各組(P<0.05)，中劑量組DHI評(píng)分顯著低于低劑量組、頸復(fù)湯組、倍他司汀組，眩暈評(píng)分顯著高于低劑量組、頸復(fù)湯組、倍他司汀組(P<0.05)；低劑量組DHI評(píng)分顯著低于頸復(fù)湯組、倍他司汀組，眩暈評(píng)分顯著高于頸復(fù)湯組、倍他司汀組(P<0.05)；頸復(fù)湯組與倍他司汀組的眩暈評(píng)分及DHI評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 各組患者眩暈評(píng)分以及DHI評(píng)分的比較分,n=21)

2.4各組患者不良反應(yīng)比較 高劑量組出現(xiàn)1例口干，中劑量組出現(xiàn)1例皮膚瘙癢，倍他司汀組出現(xiàn)1例胃部不適，其余各組均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，各組的不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

眩暈是頸性眩暈患者最主要的臨床表現(xiàn)，除此之外患者還會(huì)出現(xiàn)頭暈、惡心、頸部不適及平衡失調(diào)等癥狀，當(dāng)患者改變體位尤其是扭轉(zhuǎn)頭部時(shí)會(huì)出現(xiàn)眩暈加重，重者可發(fā)生猝倒，少部分患者會(huì)出現(xiàn)意識(shí)障礙。頸椎骨質(zhì)增生、頸椎間盤退變、頸椎錯(cuò)位、血管病變、生理曲度改變、慢性勞損、外傷和炎癥等一系列因素均能壓迫椎動(dòng)脈，引起供血不足，進(jìn)而發(fā)生頸性眩暈〔9〕。老年頸性眩暈患者普遍患有長期的頸椎性疾病，并且多伴有基礎(chǔ)疾病，手術(shù)耐受力差，目前依然多數(shù)采取藥物治療。

本研究結(jié)果可見頸復(fù)湯聯(lián)合倍他司汀比兩種藥物單獨(dú)使用的療效更加明顯，能夠更好地改善患者的眩暈狀態(tài)和椎基底動(dòng)脈血流情況，與梁芳等〔10〕研究結(jié)果類似。中醫(yī)認(rèn)為頸性眩暈屬本虛標(biāo)實(shí)證，寒性凝滯、寒邪入侵可導(dǎo)致經(jīng)脈發(fā)生收縮痙攣，進(jìn)而出現(xiàn)疼痛感。同時(shí)，寒邪可減緩血流速度，甚至導(dǎo)致血液凝滯，進(jìn)而出現(xiàn)陽脈寒凝、氣血瘀滯、陽氣不達(dá)、脈絡(luò)不利，最終導(dǎo)致髓海失養(yǎng)，引發(fā)眩暈。頸復(fù)湯主要由葛根、川芎、羌活、地龍、地鱉蟲、水蛭等藥材組成，其中葛根具有升陽止瀉、生津止渴、活血化瘀、舒筋活絡(luò)等功效。川芎能起到活血祛風(fēng)、行氣止痛等作用。羌活具有利關(guān)節(jié)、祛風(fēng)濕、散表寒的功效。地龍具有清熱、通絡(luò)、利尿等功效。地鱉蟲具有破瘀血、續(xù)筋骨的作用，常用于治療血瘀經(jīng)閉、跌打損傷及癥瘕腫塊。水蛭具有通經(jīng)、逐瘀、破血等功效。頸復(fù)湯由上述藥物按一定配比熬成，具有補(bǔ)腎益精、平肝潛陽、活血化瘀的作用。倍他司汀為組胺類藥物，具有擴(kuò)張毛細(xì)血管，改善微循環(huán)，舒張心血管、腦血管的作用，尤其是對(duì)椎底動(dòng)脈系統(tǒng)有較強(qiáng)的改善作用，同時(shí)倍他司汀還可以對(duì)兒茶酚胺的縮血管功能產(chǎn)生抑制作用，降低動(dòng)脈壓〔11〕。另外本研究顯示，高劑量組、中劑量組、低劑量組的總有效率兩兩比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這可能是因?yàn)轭i性眩暈的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中的總有效率納入了基本痊愈、顯效、有效，因此對(duì)于療效尚可的治療方案優(yōu)劣程度的區(qū)分度不是很高。

ET-1是一種強(qiáng)力的內(nèi)源性血管收縮物質(zhì)，具有強(qiáng)烈的收縮血管作用。CGRP是目前發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的內(nèi)源性血管舒張物質(zhì)，可通過降低細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度、 cAMP通路介導(dǎo)、激活K+-ATP酶細(xì)胞通道等多種途徑起到擴(kuò)張血管的作用〔12〕。在健康人體內(nèi)，血管內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌血管舒張因子和收縮因子來對(duì)血管平滑肌的舒縮進(jìn)行調(diào)節(jié)，正常情況下血管舒張因子和收縮因子是處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，然而在機(jī)體發(fā)生相關(guān)病變的情況下，縮血管因子水平出現(xiàn)上升且血管舒張因子出現(xiàn)下降〔13〕。本研究結(jié)果提示各種治療方案均能改善血漿ET-1、CGRP水平，且高劑量組的改善效果最好，但最佳劑量仍需進(jìn)一步的臨床實(shí)踐予以明確。眩暈評(píng)分及DHI評(píng)分均是臨床上評(píng)價(jià)眩暈的常用標(biāo)準(zhǔn)，可在一定程度上反映患者眩暈的程度。本研究發(fā)現(xiàn)，各種治療方案均能改善患者的眩暈程度，且高劑量組的效果最佳，這可能與高劑量組能更好地改善患者血漿ET-1、CGRP水平有關(guān)。高劑量的頸復(fù)湯不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較好的安全性。

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