調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替吉奧同步治療非手術(shù)老年食管癌的臨床療效

許 濤 景紅霞 曹風(fēng)軍 張 軍 余建云 程雄飛 焦 嬌

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院腫瘤中心，湖北 十堰 442000)

食管癌是我國(guó)高發(fā)腫瘤之一，2009年十堰市城區(qū)居民死因監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，惡性腫瘤是導(dǎo)致居民死亡的重要原因之一，居全部死因第二位，食管癌是主要的惡性腫瘤，死亡率為14.78/10萬(wàn)人〔1〕。本研究調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合單藥替吉奧膠囊口服方案治療老年食管癌患者的臨床療效。

1 材料與方法

1.1入組條件 組織病理學(xué)確診為食管鱗癌；無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，TNM(AJCC 2010 第7版)分期ⅡA～ⅢC期；初治；經(jīng)胸外科會(huì)診不能根治性切除或患者心肺功能及其他基礎(chǔ)疾病影響不能耐受手術(shù)治療或拒絕手術(shù)治療；年齡68～80歲；ECOG評(píng)分≤2分；既往無(wú)腫瘤病史或可能影響治療完成的疾??；預(yù)期生存時(shí)間>3個(gè)月；無(wú)放化療禁忌證；預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月；患者簽署知情同意書(shū)。

1.2臨床資料 收集2010年10月1日至2012年10月1日十堰市人民醫(yī)院診治的食管癌患者71例。將患者按入院順序以隨機(jī)數(shù)字法分為同步放化療組(同步組35例)和單純放療組(單放組36例)，兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

1.3放射治療 采用瓦里安Varian 600直線(xiàn)加速器 6-MV X線(xiàn) IMRT技術(shù)行放射治療。頸段及胸上段采用頭頸肩整體面膜固定，胸中段及下段采用熱塑網(wǎng)狀體模及真空負(fù)壓墊固定體位，所有患者經(jīng)靜脈注射碘海醇造影劑動(dòng)態(tài)掃描，3 mm 層厚連續(xù)掃描，掃描時(shí)囑患者平靜呼吸，獲取定位圖像后在Eclipse計(jì)劃系統(tǒng)內(nèi)勾畫(huà)出病灶及重要功能器官的輪廓。其各靶區(qū)勾畫(huà)標(biāo)準(zhǔn)如下：①原發(fā)腫瘤大體腫瘤體積(GTV)：根據(jù)食管造影、胃鏡和CT檢查結(jié)果共同確定上下界，在胃鏡或食管造影和CT檢查結(jié)果有異時(shí)，以CT檢查為根據(jù)〔2〕。淋巴結(jié)大于5 mm者歸于淋巴結(jié)大體腫瘤體積(GTVnd)范圍。②臨床靶體積(CTV)確定：CTV1在原發(fā)腫瘤GTVnx勾畫(huà)好后，在GTVnx上下方向上外放3.0～3.5 cm，左右前方向外放0.5 cm，后方外放0.3～0.5 cm，遇到縱隔胸膜或椎體相應(yīng)回縮。根據(jù)沈文斌等〔3〕研究結(jié)果，結(jié)合本組均為老年患者，部分患者合并心肺功能不全，未行淋巴引流區(qū)預(yù)防照射，僅行淋巴結(jié)累及野照射，CTV2在陽(yáng)性淋巴結(jié)基礎(chǔ)上外放0.5 cm。③計(jì)劃靶體積(PTV)確定：考慮頸部及胸上段食管癌受呼吸移動(dòng)影響較小和膜體固定較好，結(jié)合本科室情況，于CTV1和CTV2外放0.5 cm為PTV1和PTV2；胸中段及下段受呼吸移動(dòng)影響較大，結(jié)合科室情況，于CTV1和CTV2外放0.8 cm為PTV1和PTV2。④處方劑量及危及器官劑量限制：處方劑量GTV(包括GTVnx及GTVnd)為6 000～6 400 cGy/30次，CTV(包括CTV1和CTV2)5 600～5 800 cGy/30次。98%體積的劑量(PTV1和PTV2)≥目標(biāo)劑量的95%，允許5%體積的劑量(PTV1)≥目標(biāo)劑量的105%，允許3%體積的劑量(PTV2)≥目標(biāo)劑量的110%。危及器官劑量限制：雙側(cè)肺：V5 ≤50%～60%，V20 ≤20%～25%，V30 ≤15%～18%，平均肺劑量(MLD)≤1 500 cGy

表1 兩組一般臨床資料(n)

(若不能同時(shí)滿(mǎn)足條件，優(yōu)先滿(mǎn)足V20和MLD)；心臟 Dmean ≤3 000 cGy，脊髓 Dmax< 4 500 cGy。

1.4化療 同步組患者于放療第1天開(kāi)始，替吉奧膠囊(魯南制藥公司提供，商品名：維康達(dá))60 mg早晚飯后各1次口服，連續(xù)用藥14 d，休息7 d行下1個(gè)周期化療，放療結(jié)束后鞏固化療2～4個(gè)周期?；熐昂髾z查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖，每周復(fù)查1次，并予鎮(zhèn)吐藥減輕惡心嘔吐癥狀。出現(xiàn)Ⅱ～Ⅳ度骨髓抑制予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)支持。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1近期療效 放療結(jié)束后1個(gè)月采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效，測(cè)量指標(biāo)為腫瘤的最長(zhǎng)徑總和。

1.5.2近期毒副反應(yīng) 按照美國(guó)放射治療腫瘤協(xié)作組(RTOG)對(duì)急性放射反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)；化療毒性反應(yīng)按照常見(jiàn)治療不良反應(yīng)(CTCAE)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5.3遠(yuǎn)期療效 所有入組病例在治療結(jié)束后2年內(nèi)至少每3個(gè)月隨訪(fǎng)1次，生存大于2年至少每6個(gè)月隨訪(fǎng)1次。隨訪(fǎng)內(nèi)容包括食管鋇餐、胸部CT、胃鏡、頸部及腹部彩超等。評(píng)價(jià)以下指標(biāo)：總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率。隨訪(fǎng)截止日期：2014年10月1日，全部病例隨訪(fǎng)滿(mǎn)2年，隨訪(fǎng)率100%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，生存率和無(wú)進(jìn)展生存率采用Kaplan-Meier法計(jì)算，Log-rank檢驗(yàn)其差異。

2 結(jié) 果

2.1近期療效 同步組完全緩解(CR)14例，部分緩解(PR)17例，穩(wěn)定(SD)3例，病情進(jìn)展(PD)1例；單放組CR 7例，PR 14例，SD 12例，PD 3例，同步組總有效率88.6%，明顯高于單放組(58.3%，U=-2.787，P=0.005)。

2.2急性毒性反應(yīng) 同步顯著高于組骨髓抑制、惡心嘔吐、放射性食管炎發(fā)生率發(fā)生率較單純放療組高，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；放射性肺炎發(fā)生率，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3遠(yuǎn)期療效 同步組和單放組1年、2年總生存率分別為88.5%、55.9%和70.3%、35.9%，中位生存時(shí)間為30個(gè)月和18個(gè)月，總生存率Log-rank檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.174，P=0.023)，見(jiàn)圖1。同步組和單放組1、2年無(wú)進(jìn)展生存率為65.4%、42.7%和40.9%、16.0%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為20個(gè)月和11個(gè)月，Log-rank檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.382，P=0.020)，見(jiàn)圖2。

表2 兩組急性毒性反應(yīng)比較〔n(%)〕

圖1 同步組與單放組總生存率比較

圖2 同步組與單放組無(wú)進(jìn)展生存率比較

2.4失敗原因 同步組失敗15例，其中局部未控或復(fù)發(fā)10例(66.7%)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5例(33.3%)；單放組失敗25例，其中局部未控或復(fù)發(fā)16例(64.0%)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移9例(36.0%)。兩組失敗方式比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.029,P=0.864)。

3 討 論

手術(shù)或同步放化療(根治性或新輔助)是大多數(shù)非Ⅳ期食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。但對(duì)于無(wú)法手術(shù)或因心肺功能較差或其他基礎(chǔ)疾病不能耐受手術(shù)的食管癌患者，可考慮使用根治性同步放化療方案。RTOG8501研究比較根治性同步放化療(氟尿嘧啶+順鉑方案，50 Gy/25次)和單純放療(64 Gy/32次)，同步放化療組在局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)期生存明顯優(yōu)于單純放療〔4〕，但局部失敗仍高達(dá)50%，因而RTOG提出了進(jìn)一步提高放療劑量。INT0123研究比較同步放化療高劑量組(氟尿嘧啶+順鉑方案，64.8 Gy)和低劑量組(化療方案同前，50.4 Gy)，在局部控制、中位生存和遠(yuǎn)期生存兩組無(wú)顯著差異〔5〕。上述多項(xiàng)研究奠定了同步放化療(氟尿嘧啶或紫杉類(lèi)+鉑類(lèi)方案，50.4 Gy)在不能手術(shù)非Ⅳ期局限期食管癌治療中的地位〔6,7〕?？紤]到食管癌國(guó)內(nèi)外病理類(lèi)型及種族差異，國(guó)內(nèi)研究推薦食管癌根治性同步放化療時(shí)推薦放療劑量60 Gy左右〔8,9〕。食管癌好發(fā)于55歲以上男性患者〔10〕，老年患者多見(jiàn)，老年食管癌患者出現(xiàn)癥狀就診時(shí)分期較晚，且大部分有吞咽困難，患者一般情況欠佳，且因?yàn)槟挲g等生理因素常合并基礎(chǔ)疾病，多數(shù)老年患者不易耐受鉑類(lèi)聯(lián)合氟尿嘧啶類(lèi)或紫杉類(lèi)為基礎(chǔ)的同步放化療方案。替吉奧膠囊作為新型氟尿嘧啶類(lèi)口服藥物，是由替加氟(FT)、吉美斯特(CDHP)和奧替拉西鉀(OXO)組成的新型復(fù)方制劑。替加氟和兩種生化調(diào)解劑共同發(fā)揮作用，與5-氟尿嘧啶比較，血藥濃度更高，抗癌活性強(qiáng)，藥物毒性小，口服安全方便，理論上更具明顯優(yōu)勢(shì)〔11〕。目前替吉奧在日本已被廣泛用于晚期胃癌、結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤等的治療，在食管癌中的臨床應(yīng)用也有研究，兩項(xiàng)研究〔12,13〕報(bào)道了放射治療聯(lián)合替吉奧順鉑同步放化療治療中晚期食管癌獲得了較好的近期療效及局部控制率。本研究因研究對(duì)象均為老年患者，考慮安全性和可行性，使用替吉奧膠囊單藥口服同步化療。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究比較替吉奧或氟尿嘧啶單藥加同步放療治療中晚期食管癌，替吉奧組有效率89.4%，1年、2年生存率86.1%和64.1%，無(wú)嚴(yán)重放射性食管炎(Ⅲ、Ⅳ級(jí))及血液學(xué)毒副反應(yīng)(Ⅳ度)，兩組間在近遠(yuǎn)期療效上無(wú)明顯差異〔14〕。本研究與上述研究相似，在毒副反應(yīng)方面，嚴(yán)重放射性食管炎和骨髓抑制較上述研究發(fā)生率高，考慮與上述研究患者年齡相對(duì)偏低(小于70歲)，黏膜修復(fù)能力和骨髓儲(chǔ)備功能欠佳有關(guān)，但經(jīng)相應(yīng)處理后均能安全完成治療〔14〕。日本學(xué)者開(kāi)展了放療聯(lián)合替吉奧順鉑同步化療治療局部晚期食管癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其中位生存時(shí)間2.3年，CR率65.2%，上述結(jié)果近期療效明顯優(yōu)于本研究，其嚴(yán)重毒副反應(yīng)為Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制(37.9% vs 17.2%)，考慮與其化療強(qiáng)度有關(guān)，遠(yuǎn)期療效(中位生存時(shí)間30個(gè)月)相似〔13〕。國(guó)內(nèi)學(xué)者開(kāi)展紫杉醇聯(lián)合放療同步治療中晚期食管癌的研究〔8〕，與本研究在總有效率、1、2年生存率、1、2年無(wú)進(jìn)展生存率相近，本組較嚴(yán)重毒副反應(yīng)(Ⅲ、Ⅳ級(jí))發(fā)生率略高，與本組患者年齡偏大有關(guān)，但均能耐受。有研究表明食管癌累及野放療較淋巴結(jié)引流區(qū)預(yù)防照射并未降低療效，可能與累及野照射患者相應(yīng)淋巴結(jié)引流區(qū)同樣能得到不同程度劑量照射，而這些劑量同樣起到預(yù)防作用有關(guān)〔3〕。本研究考慮到老年食管癌患者年齡較大，耐受性相對(duì)較差，調(diào)強(qiáng)放療采用累及野照射，未行淋巴結(jié)引流區(qū)預(yù)防照射。本研究中同步組在近期療效、遠(yuǎn)期療效均明顯優(yōu)于單放組，但同步組在骨髓抑制、惡心嘔吐、放射性食管炎毒副反應(yīng)方面較單放組發(fā)生率高，但兩者在放射性肺炎毒副反應(yīng)相似，上述毒副反應(yīng)經(jīng)積極對(duì)癥處理老年患者可以耐受，且口服藥物方便。

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