益氣活血法治療肺纖維化的方藥淺探

王明杰 王麗娟 楊晗 孫中莉 王飛

摘要：多種彌漫性肺間質(zhì)性疾病在晚期均可呈現(xiàn)肺纖維化的病理改變，以特發(fā)性肺纖維化多見(jiàn)。筆者通過(guò)總結(jié)近年中醫(yī)對(duì)于肺纖維化的研究，發(fā)現(xiàn)肺纖維化的中醫(yī)辨證中多有氣虛血瘀的改變，因此進(jìn)一步探索了益氣活血法的方藥治療肺纖維化的相關(guān)進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：肺纖維化;益氣活血法;補(bǔ)陽(yáng)還五湯

中圖分類(lèi)號(hào)：R2561? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ? 文章編號(hào)：1007-2349（2018）05-0054-03

多種彌漫性肺間質(zhì)性疾病在晚期均可呈現(xiàn)肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）的病理改變，以特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）較多見(jiàn)。特發(fā)性肺纖維化是一種原因不明、漸進(jìn)性、肺部彌漫纖維化伴蜂窩囊樣改變?yōu)樘卣鞯募膊?。組織纖維化本是創(chuàng)傷愈合和組織修復(fù)的重要組成部分，然而它的持續(xù)激活對(duì)機(jī)體卻是有害的。肺部大量成纖維細(xì)胞病理性增殖、細(xì)胞外基質(zhì)成分的過(guò)度積聚，嚴(yán)重?fù)p害肺的正常功能。患者臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難伴刺激性干咳、限制性通氣功能障礙、低氧血癥等。隨著病情持續(xù)進(jìn)展，最終因呼吸衰竭而死亡。流行病學(xué)資料表明，患者診斷后中位生存期僅2到3年，死亡率幾乎與惡性腫瘤無(wú)異。西醫(yī)治療以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑為主，治療效果不理想且不良反應(yīng)明顯;新藥吡非尼酮有一定療效，但是價(jià)格不菲;尼達(dá)尼布尚未于中國(guó)上市，獲取困難。中醫(yī)學(xué)中雖然無(wú)本病的完全對(duì)應(yīng)的病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)多可將其歸為“肺痿”、“肺痹”等疾病范疇[1]，病位主要在肺，和肝、脾、腎有關(guān)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，多由虛、痰、毒、瘀等病因[2]，引起氣虛血瘀、肺氣虧耗、痰瘀互結(jié)、毒損肺絡(luò)、痹阻肺絡(luò)等病機(jī)改變[3]，其中氣虛[4]、血瘀[5]是其重點(diǎn)病機(jī)。近年來(lái)以益氣活血法為指導(dǎo)，使用中藥治療肺纖維化的臨床及實(shí)驗(yàn)研究均取得了一定的成果。

1 益氣活血法與肺纖維化

1 .1 .益氣活血法人體的氣與血都源于脾胃所化生的水谷精微和腎中之精，在生成、輸布、運(yùn)行等方面關(guān)系密切?！峨y經(jīng)·二十二難》：“氣主呴之，血主濡之?！睔鈱訇?yáng)，主動(dòng)，主煦之，具有推動(dòng)激發(fā)固攝等作用;血屬陰，主靜，主濡之，具有營(yíng)養(yǎng)滋潤(rùn)的作用。又《難經(jīng)本義》：“氣中有血，血中有氣。氣與血不可須臾相離，乃陰陽(yáng)互根。”說(shuō)明氣與血就如同陰與陽(yáng)，具有互根互用的關(guān)系。無(wú)氣則血無(wú)以化生，無(wú)血?jiǎng)t氣無(wú)以依存。這種關(guān)系即為所說(shuō)的“氣為血之帥”，“血為氣之母”。所以，當(dāng)氣與血有一方出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，必定會(huì)影響另一方。若氣虛則氣的推動(dòng)溫煦血液的功能減弱，血液可因之運(yùn)行不暢而澀滯成瘀;血瘀則不僅本身失去了血的濡養(yǎng)功能，還會(huì)影響正常血的濡養(yǎng)載氣的功能，則可使氣行郁滯，日久耗損致虛。故氣虛與血瘀多并存，相互影響;益氣主要以藥物補(bǔ)益臟氣虛衰，活血主要以藥物行血通脈，散血消瘀。然而益氣太過(guò)可致氣壅滯澀，活血太過(guò)易耗氣動(dòng)血。故益氣與活血，二法合一，則益氣而不滯中，活血而不傷正，破中寓補(bǔ)，補(bǔ)中有行。即使單純氣虛，適當(dāng)配伍活血藥，也可助藥通行，防補(bǔ)藥之滯;單純血瘀，配伍補(bǔ)氣藥，也能通利血脈，防活血耗氣。故對(duì)于氣虛兼血瘀的病人，在治療時(shí)當(dāng)益氣活血并用，則事半功倍。

1 .2. 確立益氣活血法治療肺纖維化肺纖維化為一種病程較長(zhǎng)的肺臟慢性損耗性疾病。臨床上肺纖維化患者多因病久而呈現(xiàn)肺氣虛的癥狀，從而也容易導(dǎo)致血瘀的形成，正如《臨證指南醫(yī)案》言：“凡經(jīng)主氣，絡(luò)主血，久病血瘀”。故根據(jù)臨床表現(xiàn)及“久病多虛”、“久病多瘀”的理論，可提出氣虛血瘀是其重要病機(jī)。現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)肺纖維化的相關(guān)臨床表現(xiàn)及其研究，也提出了如下觀點(diǎn)。張秀等[6]根據(jù)“百病生于氣”的觀點(diǎn)提出氣的病變是肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病根源，肺間質(zhì)纖維化的病位初期在肺，久則五臟同病;李水芹等[7]認(rèn)為“血病（主要是血瘀和血虛）”是肺纖維化發(fā)展演變的關(guān)鍵，貫穿于肺纖維化始終，“理血”可有效改善血液循環(huán)，抑制結(jié)締組織代謝，延緩病情發(fā)展。李霞等[8]研究《黃帝內(nèi)經(jīng)》治肺痹的思想，提出治療肺纖維化應(yīng)以補(bǔ)氣為首，活血化瘀通絡(luò)貫徹始終的治療思想。龐立健等[9]等提出重癥肺纖維化過(guò)程中，“肺虛”、“絡(luò)瘀”為其主要病機(jī)?；竦萚10]應(yīng)用知網(wǎng)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中的高級(jí)檢索，依標(biāo)準(zhǔn)確定文獻(xiàn)49篇，統(tǒng)計(jì)分析后認(rèn)為肺纖維化的證素組合包含1到4種證素，其中雙因素組合最多，而雙證素組合則以“氣虛+陰虛”和“氣虛+血瘀”最多，從虛實(shí)而言，“虛實(shí)夾雜”的證素組合占到4754%，就整體證素組合來(lái)看，排列在前幾位的分別是：“氣虛+陰虛”、“氣虛+血瘀”、“氣虛+血瘀+陰虛+痰濁”。

據(jù)此，可認(rèn)為氣虛血瘀為肺纖維化中的一個(gè)重要病機(jī)，并且貫穿肺纖維化病程的始終。根據(jù)“虛則補(bǔ)之，實(shí)者瀉之”的原則，可將益氣活血法作為治療肺纖維化的一基本方法。

2 以益氣活血法治療肺纖維化的方劑

2 .1. 經(jīng)典方劑王清任的補(bǔ)陽(yáng)還五湯（黃芪、赤芍、桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、地龍）具有補(bǔ)氣，活血，通絡(luò)之功效。臨床常用于治療腦血管意外后遺癥、冠心病、小兒麻痹后遺癥等屬氣虛血瘀者。在長(zhǎng)期的實(shí)踐基礎(chǔ)上，運(yùn)用其益氣活血的功效治療肺纖維化，取得了一定療效。

楊晗等[11-12]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)博萊霉素致大鼠肺纖維化能夠有效地控制大鼠肺指數(shù)的增加，抑制肺泡炎癥和肺纖維化;還可以通過(guò)抑制病理肺組織ERK1/2（細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶）、p-ERK（磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶）表達(dá)以調(diào)控肺纖維化中的ERK通路，進(jìn)而抑制其產(chǎn)生的促增殖作用。陳寶華[13]將30名 COPDⅡ～Ⅲ級(jí)穩(wěn)定期合并肺間質(zhì)纖維化，中醫(yī)辨證屬氣虛血瘀證的患者隨機(jī)分為對(duì)照組（予沙美特羅/丙酸氟替卡松粉吸入）及試驗(yàn)組（除上述方法外，同時(shí)口服補(bǔ)陽(yáng)還五湯）;3 個(gè)月后結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床-影像-生理評(píng)分和分項(xiàng)評(píng)分均較對(duì)照組降低（P<005）。魏瑜[14]采用補(bǔ)陽(yáng)還五湯辨證加減，治療雙下肺間質(zhì)性炎癥伴纖維化的典型病例，連續(xù)治療 7 個(gè)月后患者咳嗽、喘息等癥狀明顯改善。譚支奎[15]等用補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減配合西醫(yī)抗感染、糖皮質(zhì)激素、吸氧等治療特發(fā)性肺纖維化27例，6個(gè)月后觀察療效，顯示補(bǔ)陽(yáng)還五湯組效果優(yōu)于單純西藥治療組。

2 .2 .現(xiàn)代方劑根據(jù)益氣活血法的思想，現(xiàn)代醫(yī)家依據(jù)經(jīng)方加減，自創(chuàng)了如益氣化纖湯（黃芪、虎杖、水蛭等）、抗肺纖膠囊（人參、冬蟲(chóng)夏草菌絲、桃仁、黃芪）、肺痹通方（黃芪、紅景天、生地黃、炙甘草、旋覆花、海浮石、三棱、莪術(shù)、黃芩、威靈仙、干姜）、中藥復(fù)方（由太子參、黃芪、浙貝、當(dāng)歸、川芎、赤芍、鱉甲等十三味中藥組成）等中藥方劑，經(jīng)實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí)了益氣活血法的療效。

蔡望喜等[16]運(yùn)用益氣化纖湯觀察博萊霉素致大鼠肺纖維化后的大鼠肺泡巨噬細(xì)胞和肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞中TGFβ1- mRNA（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1-mRNA）表達(dá)率，發(fā)現(xiàn)其顯著降低，作用可能與其能降低 TGF-β1的表達(dá)，抑制纖維化的發(fā)展進(jìn)程有關(guān)。陳云鳳等[17]發(fā)現(xiàn)抗肺纖膠囊可通過(guò)阻斷 NF-κB（核因子κB）的活化，抑制 TGF-β1等促炎、促肺纖維化的細(xì)胞因子表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控從肺泡炎癥到肺纖維化的進(jìn)程，是其抗肺纖維化的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。樊茂蓉等[18]發(fā)現(xiàn)肺痹通方可能通過(guò)調(diào)節(jié) MMPs（基質(zhì)金屬蛋白酶）/ TIMPs（基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子）比例，減少 LN（血清層粘連蛋白）以及Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維的表達(dá)，從而延緩肺纖維化進(jìn)程。徐艷玲等[19]采用中藥復(fù)方治療IPF患者，將患者隨機(jī)分為對(duì)照組（常規(guī)劑量給予潑尼松片、抗氧化劑口服）與治療組（前者基礎(chǔ)上加用中藥復(fù)方），結(jié)果表明中藥復(fù)方加西藥能更有效改善IPF患者的臨床癥狀與肺功能狀況。陳云鳳等[20]采用抗肺纖膠囊治療肺腎氣虛兼瘀阻肺絡(luò)型IPF患者，治療組患者服用抗肺纖膠囊，對(duì)照組患者服用強(qiáng)的松片。結(jié)果表明抗肺纖膠囊具有一定的改善IPF患者呼吸困難、肺功能等作用。韓克華等[21]采用肺痹通方治療肺間質(zhì)纖維化38例，顯效4例，有效28例，無(wú)效6例，總有效率達(dá)8421%，表明肺痹通能顯著改善患者的臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量，控制或延緩病情發(fā)展。

上述對(duì)肺纖維化的臨床治療中，多辨證使用補(bǔ)陽(yáng)還五湯或其它益氣活血的方劑，配合西醫(yī)的基本方法進(jìn)行治療，其效果較單獨(dú)應(yīng)用西醫(yī)治療更好。說(shuō)明中醫(yī)辨證治療肺纖維化確有良效，除治療作用外，還可減少某些西藥（如激素）的使用量。而且通過(guò)中藥的辨證論治，還可以治療西藥引起的水鈉潴留、骨質(zhì)疏松、代謝紊亂等副作用。

3 以益氣活血法治療肺纖維化的藥物

依據(jù)益氣活血的思想，現(xiàn)代醫(yī)家經(jīng)過(guò)對(duì)一部分具有益氣（如黨參、黃芪、太子參、甘草等）、活血（如丹參、當(dāng)歸、川芎、全蝎、三七等）的藥物研究發(fā)現(xiàn)，具有益氣和（或）活血的藥物對(duì)于肺纖維化的治療都具有一定的作用。張偉等[22]觀察益氣類(lèi)藥物（黨參、黃芪）對(duì)博萊霉素致大鼠肺纖維化的作用及其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其與潑尼松均可下調(diào)大鼠肺組織中TNF-α（腫瘤壞死因子-α）和IL-8（白細(xì)胞介素-8）的表達(dá)，延緩肺纖維化的發(fā)展且效果較潑尼松更好。 欒增強(qiáng)等[23]認(rèn)為活血類(lèi)中藥或其單體如丹參、當(dāng)歸、水蛭、地龍、川芎嗪、姜黃素、三七總皂苷等具有不同機(jī)制的抗肺纖維化作用。戴令娟等[24]將博萊霉素致肺纖維化的大鼠使用丹參、黃芪、雷公藤、氫化可的松、硫唑嘌呤治療，結(jié)果表明丹參治療肺纖維化有肯定的療效，黃芪對(duì)肺纖維化具有一定療效?；竦萚25]收集CNKI中主治IPF的文獻(xiàn)，篩選后運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用在前三位的藥物組合分別是三七、太子參、麥冬、百合，甘草、炙甘草、杏仁、桔梗、干姜，黨參、全蝎、巴戟天、法半夏，三組藥物中雖然具體用藥有差別，但均是補(bǔ)虛、活血化瘀通絡(luò)藥物的組合。說(shuō)明肺纖維化的處方用藥多以“益氣活血”為主。

4 結(jié)語(yǔ)

肺纖維化作為一種發(fā)病率逐年增加的慢性損耗性疾病，嚴(yán)重著威脅人民的生命健康以及生活質(zhì)量。中醫(yī)藥以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在防治肺纖維化的方面取得了不可忽視的效果。對(duì)于肺纖維化辨證屬氣虛血瘀型，合理運(yùn)用益氣活血的方藥可明顯改善病人的癥狀，減輕病人的痛苦，改善病人生活質(zhì)量。其療效的進(jìn)一步證實(shí)與提高有待于科研工作者繼續(xù)進(jìn)行大量的臨床及實(shí)驗(yàn)研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉東振，鄧紅園肺間質(zhì)纖維化中醫(yī)研究進(jìn)展[J].四川中醫(yī)，2013，31（6）：151-153

[2]劉曉明，張偉從毒、虛論述肺間質(zhì)纖維化的病因病機(jī)[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，30（4）：306-308

[3]朱維懿，姚楚芳肺纖維化中醫(yī)治療進(jìn)展[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2012，28（11）：979-980

[4]鄭建，朱雪，王麗芹，等從氣虛論治肺纖維化[J].中醫(yī)藥信息，2013，30（04）：1-3

[5]考希良，張偉從瘀探討肺間質(zhì)纖維化中醫(yī)病因病機(jī)[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2012，27（10）：1250-1251

[6]張秀，王振興，楊昆，等從“百病生于氣”論治肺間質(zhì)纖維化[J].山東中醫(yī)雜志，2016，35（4）：275-277

[7]李水芹，王振興，康雯霖，等從“血”論述肺纖維化中醫(yī)發(fā)病機(jī)理[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2017，（20）：56-58

[8]李霞，楊光，宮曉燕歷代醫(yī)家關(guān)于肺痹的論述[J].中醫(yī)雜志，2012，8：711-713

[9]龐立健，臧凝子，王琳琳，等肺間質(zhì)纖維化重癥病機(jī)內(nèi)涵（肺虛絡(luò)瘀）初探[J].中華中醫(yī)藥雜志，2013，28（12）：3497-3499

[10]滑振，呂曉東，龐立健，等基于現(xiàn)代文獻(xiàn)的肺纖維化中醫(yī)證候及證素特征數(shù)據(jù)挖掘[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，9：1188-1191

[11]楊晗，王飛，楊昆補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)博萊霉素所致肺纖維化大鼠肺組織ERK表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2017，32（4）：1727-1730

[12]楊晗，王飛，王全林，等補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)博萊霉素所致肺纖維化大鼠肺指數(shù)及肺組織病理的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20（22）：142-146

[13]陳寶華補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療慢性阻塞性肺疾病合并肺間質(zhì)纖維化的臨床觀察[D].成都中醫(yī)藥大學(xué)，2013

[14]魏瑜韓樹(shù)人運(yùn)用補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療肺間質(zhì)纖維化的臨床經(jīng)驗(yàn)[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，5：486-488

[15]譚支奎，田正鑒田正鑒教授運(yùn)用補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減方治療特發(fā)性肺纖維化療效觀察[J].四川中醫(yī)，2014，32（10）：113-114

[16]蔡望喜，尹杉杉，常建方中藥益氣化纖湯抗大鼠肺纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，26（3）：263-316

[17]陳云鳳，扈曉宇，高堂玲抗肺纖膠囊對(duì)肺纖維化大鼠肺組織NF-κBmRNA、ICAM-1、TGF-β1的影響[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，33（01）：53-56

[18]樊茂蓉，李艷艷，張瓊，等肺痹通方對(duì)肺纖維化大鼠膠原蛋白及相關(guān)因子的影響[J].中醫(yī)雜志，2013，54（21）：1859-1862

[19]徐艷玲，趙克明，鄭忻，等中藥復(fù)方治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的臨床研究[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，8（12）：1226-1228

[20]陳云鳳，劉洪，李群英，等補(bǔ)肺益腎、化瘀通絡(luò)法治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的臨床研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2014，29（9）：3030-3032

[21]韓克華，于樂(lè)泳，王增祥肺痹通治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化38例[J].光明中醫(yī)，2014，29（8）：1673-1674

[22]張偉，鄭建，朱雪，等益氣類(lèi)中藥對(duì)肺纖維化大鼠模型肺組織中TNF-α、IL-8的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2014，32（10）：2311-2313

[23]欒增強(qiáng)，曹文富活血化瘀中藥防治肺纖維化研究現(xiàn)狀[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2011，27（5）：354-355

[24]戴令娟，侯杰，蔡后榮中藥和中西藥結(jié)合治療肺纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，2：130-132

[25]滑振，龐立健，趙仲雪，等基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)治療特發(fā)性肺纖維化組方規(guī)律分析[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2015，12：1533-1537