中醫(yī)藥通過調(diào)整腸道微生態(tài)治療潰瘍性結腸炎的研究現(xiàn)狀＊

原文靜，毛堂友，李軍祥＊＊

（1.北京中醫(yī)藥大學 北京 100091；2.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院消化內(nèi)科 北京 100078）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因及發(fā)病機制尚不十分清楚的非特異性炎癥性腸病，是消化系統(tǒng)的常見病之一，其主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)反復發(fā)作的粘液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀，其病變多從直腸開始，呈連續(xù)性、彌漫性分布。UC的發(fā)病率與地區(qū)的經(jīng)濟發(fā)展程度密切相關，以往在歐美等發(fā)達國家較為多見。近年來，隨著我國經(jīng)濟發(fā)展和人民生活水平的快速提升，潰瘍性結腸炎在我國的發(fā)病率逐年上升[1]。據(jù)文獻報道，僅僅是在中國香港地區(qū)，UC的發(fā)病率在十年內(nèi)上升了3倍[2]。

以往公認為UC的發(fā)病與遺傳、感染、免疫、飲食、環(huán)境、精神心理、腸黏膜屏障功能障礙等因素密切相關，近年來，隨著微生態(tài)學的發(fā)展，越來越多研究證實腸道微生態(tài)失衡可能在UC的發(fā)病中發(fā)揮了重要的作用[3-6]。中醫(yī)藥治療UC治療潰瘍性結腸炎具有復發(fā)率較低且能長時間維持緩解、副作用較小的優(yōu)點[7]。隨著近年來研究的深入，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療UC的機制除了抑制機體免疫反應、抗感染之外，還有調(diào)整腸道微生態(tài)[8,9]的作用，這與腸道微生態(tài)與UC關系的論述不謀而合，本文擬對腸道微生態(tài)影響UC的機制和中醫(yī)藥通過調(diào)整腸道微生態(tài)治療UC的研究現(xiàn)狀兩方面進行論述。

1 腸道微生態(tài)失衡影響UC的機制

目前關于腸道微生態(tài)失衡引發(fā)UC的具體機制尚不十分清楚，研究發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)失衡可能通過破壞腸黏膜屏障（包括機械屏障、生物屏障、免疫屏障三種）[10]、基因調(diào)控以及腸肝循環(huán)三種途徑參與UC的發(fā)病。

1.1 腸黏膜屏障受損

腸道微生態(tài)失衡導致腸道內(nèi)致病菌增多，致病菌分泌的腸毒素會使腸道上皮通透性增高[11]，從而破壞腸黏膜的機械屏障，隨之而來的便是腸道上皮細胞能量代謝功能異常[12]，導致腸黏膜生物屏障受到破壞；而當機械屏障受損之后，致病菌會產(chǎn)生一些能誘導腸道炎癥的物質(zhì)，這些物質(zhì)會激活腸黏膜免疫系統(tǒng)，誘導NF-kB激活，同時分泌大量的細胞因子[13]，誘導免疫反應，使腸黏膜對腸道內(nèi)物質(zhì)耐受性降低，腸黏膜免疫屏障被破壞。致病菌增多，腸黏膜三種屏障受損，即所謂的“正氣不足，邪氣亢盛”，可能是UC發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。

1.2 基因調(diào)控

有研究[14]發(fā)現(xiàn)，細菌DNA的CpG基序可以刺激部分免疫細胞產(chǎn)生以TH1型為主的免疫反應。該研究使用DSS結腸炎動物模型，用細菌CpGs處理后，發(fā)現(xiàn)急慢性結腸炎動物模型的病情加重，而在誘導結腸炎開始前，用細菌CpGs處理動物會使結腸炎病情減輕。

1.3 腸肝循環(huán)

腸道微生態(tài)失衡狀態(tài)下，條件致病菌數(shù)量增多，這些致病菌會產(chǎn)生一些誘導腸道炎癥的物質(zhì)，這些物質(zhì)能誘導腸道炎癥，直接破壞腸黏膜屏障，從而導致這些物質(zhì)進入腸肝循環(huán)的量增加[15]，重吸收后對腸道進一步刺激而加重腸道炎癥，或者進一步激活免疫系統(tǒng),造成其他部位的炎性病變。

2 中醫(yī)藥通過調(diào)整腸道微生態(tài)治療UC的研究進展

越來越多研究表明中醫(yī)藥可以調(diào)節(jié)腸道菌群，而且可以通過對UC腸道菌群的調(diào)節(jié)，在治療上取得不錯的療效。本節(jié)將從單藥、復方、灌腸、針灸四個方面論述中醫(yī)藥通過調(diào)整腸道微生態(tài)治療UC的研究近況。

2.1 單藥

目前單味中藥對UC腸道微生態(tài)的研究多采用中藥提取物中的活性成分，梁金花[16]等人采用0.2 mg/L的黃芪多糖對大鼠進行灌胃7天后，對其腸道內(nèi)容物進行腸道菌群的檢測，結果發(fā)現(xiàn)治療后黃芪多糖組所含雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量最多，而與其他治療組相比腸桿菌和腸球菌的數(shù)量最少，與麗珠腸樂治療組相比有統(tǒng)計學意義，證明黃芪多糖對腸道微生態(tài)失衡有較好的調(diào)整作用，且其對腸道微生態(tài)的改善作用優(yōu)于麗珠腸樂；隨后該課題組將中藥組實驗藥物由黃芪多糖調(diào)整為納米級黃芪，亦得出了同樣的結論[17]。馬齒莧對于腸道菌群的調(diào)整作用也是該領域近年來的一個研究熱點，周正[18]在其研究中發(fā)現(xiàn)馬齒莧多糖治療后小鼠腸道菌群數(shù)量發(fā)生明顯改變，且其外周血內(nèi)毒素含量明顯下降。

除此之外，現(xiàn)有研究已證明許多單體中藥都有調(diào)整腸道微生態(tài)的作用，如健脾祛濕類中藥黨參[19]、茯苓[20]，清熱利濕類黃芩[21]、板藍根[22]，補益肝腎類山茱萸[23]、熟地[24]等藥物對腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)具有一定的作用。同時，研究也越來越重視藥對配伍對于腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)作用[25]，但是以上藥物對UC腸道菌群的調(diào)節(jié)作用還有待進一步研究。UC作為中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢病種，單體中藥更以其劑量容易控制、毒副作用容易掌握、治療機制容易明確而更具優(yōu)勢，未來如何在更加科學嚴謹?shù)膶嶒炛?，明確中藥有效成分發(fā)揮治療作用的具體機制，并將其標準化和規(guī)范化，可能是下一步單體中藥在UC研究中面臨的一個挑戰(zhàn)。筆者總結近年來的研究發(fā)現(xiàn)，單體中藥的療效首先是以辯證論治為前提，潰瘍性結腸炎患者的病程冗長，纏綿難愈且極易反復，未來的研究應著重在潰瘍性結腸炎患者不同體質(zhì)人群對單體成分的療效評價，在體質(zhì)學說的基礎上，對于潰瘍性結腸炎患者不同體質(zhì)人群給予不同單藥成分的日常保健治療，可能對于降低復發(fā)率，縮短治療周期有有一定的改善作用。

2.2 復方

復方是中醫(yī)藥治療UC的主要途徑，現(xiàn)代研究已證明許多復方對UC的腸道微生態(tài)有很好的調(diào)整作用，本部分將復方分為經(jīng)方和現(xiàn)代各醫(yī)家經(jīng)驗即古方和今方兩方面對此進行論述。

2.2.1 經(jīng)方

趙秋楓等人[26]在其甘草瀉心湯治療復發(fā)性潰瘍性結腸炎的一項研究中，將復發(fā)性UC患者隨機分入甘草瀉心湯組合美沙拉嗪藥物口服組，在治療前及治療3個月后，對其腸道菌群、IL-6、IL-10進行測定，最終認為甘草瀉心湯可能通過調(diào)整UC腸道菌群或促進血清中抗炎因子和致炎因子向有益的方向轉(zhuǎn)化而發(fā)揮其治療作用。魏文先等人[27]將68例潰瘍性結腸炎患者分為對照組和治療組，對照組選用潑尼松治療，治療組在對照組的基礎上選用烏梅丸加減治療，兩組患者連續(xù)給藥28d，治療后檢測器糞便內(nèi)雙歧桿菌、乳酸菌、大腸桿菌以及血清炎性因子IL-4、IL-10、IL-8、TNF-α含量，證明烏梅丸可以通過調(diào)整UC腸道微生態(tài)、改善炎性因子發(fā)揮治療作用，魏華[28]在其研究中將對照組藥物調(diào)整為5-氨基水楊酸，治療6周后亦得出了同樣的結論。

黃鶴等人[29]研究所用的清腸湯是在白頭翁湯基礎上加減化裁而形成，他們將40只大鼠隨機分為空白對照組、模型組、SASP組（柳氮磺吡啶組）、中藥常規(guī)劑量組、中藥大劑量組和濕熱組，他們的研究除了證明清腸湯在腸道微生態(tài)方面的調(diào)整作用外，同時證明SASP可能通過其它途徑抑制腸道炎癥，其次便是UC辯證中的濕熱證型可能與鏈球菌明顯增加有關。李嘯天等人[30]在其研究將UC患者分為加味柴芍六君組和柳氮磺吡啶腸溶片組，結果證明，兩組大腸桿菌、大腸球菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌均較治療前明顯改善，且加味柴芍六君組變化較西藥組更明顯，其差異有統(tǒng)計學意義，其兩組血清IL-10、IL-1β、TNF-α、IFN-γ均較治療前明顯改善，且中藥組較西藥組變化更明顯（P＜0.05）。值得注意的是，以上兩個研究均采用柳氮磺吡啶作為對照組西藥，而結果卻大相徑庭，考慮其原因可能是與動物實驗的具體操作和治療療程相關，現(xiàn)有研究[31]已證明柳氮磺吡啶有調(diào)整腸道微生態(tài)的作用，只是與中醫(yī)藥相比療效可能相對較弱。

經(jīng)方作為我國中醫(yī)傳統(tǒng)文化的重要組成部分，以其選藥精當、配伍嚴謹、組方得當、療效顯著而得以流傳存世，幾千年的經(jīng)方發(fā)展史奠定了其在中醫(yī)學理論體系中的較高地位，但如何在現(xiàn)代醫(yī)學層面明確其中的多靶點作用機制，以及建立規(guī)范化、標準化的研究方案，將是我們UC研究中必須面對的一個關鍵問題。

2.2.2 現(xiàn)代各家經(jīng)驗

扶正平潰湯主要藥物組成為黃芪、當歸、熟地、白芍、槐花、側柏葉、荊芥、黃芩、黃連、蒼術、茯苓，勾春宏等人[32]將100例UC患者隨機分為扶正平潰組和美沙拉嗪組，在治療前和治療1個月后對其腸道內(nèi)菌群的數(shù)量和種類以及血清內(nèi)致炎因子進行測定，結果顯示，兩組在治療后乳酸桿菌、腸球菌、鏈球菌、雙歧桿菌、類桿菌、葡萄球菌、消化球菌、酵母菌、梭桿菌、大腸桿菌、致炎細胞因子IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α均向有益方向轉(zhuǎn)化，其差異有統(tǒng)計學意義，且兩組間對比差異也有統(tǒng)計學意義，中藥組效果更優(yōu)，之后的幾項研究[33,34]都證明了扶正平潰湯可有效改善UC腸道微生態(tài)失衡，改善臨床癥狀、降低致炎細胞因子的水平。

江城等人[35]將62例輕中度且辯證屬脾虛濕蘊型的UC患者，分為研究組和對照組，對照組29例活動期給予1 g柳氮磺吡啶腸溶片，同時給予柳氮磺吡啶灌腸液保留灌腸，研究組33例患者給予化毒愈腸方（炒白術 15 g、茯苓 20 g、炒薏苡仁30 g、肉豆蔻10 g、蒼術10 g、黃連 6 g、黨參 20 g、地榆 10 g、木香 10 g、陳皮12 g、炒白扁豆30 g、紫蘇10 g、白及15 g、甘草6 g）內(nèi)服，并根據(jù)癥狀隨證加減，同時予化毒愈腸方保留灌腸，組方：白頭翁20 g、苦參30 g、黃連20 g、赤芍20 g、白及20 g、烏藥20 g，甘草20 g等，水煎煮濃縮至120 ml，加入三七粉、青黛、珍珠粉保留灌腸，病情緩解后改為口服方維持治療，并口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，420 mg/次，2次/d，兩組患者同時給予飲食指導，治療6個月后對其癥狀量化分級標準、菌群變化、脾虛濕蘊證癥狀評分、Mayo指數(shù)、復發(fā)情況和安全性進行評價，最終將結果顯示研究組治療后乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量較治療前明顯增加，其差異有統(tǒng)計學意義，對照組治療后菌群無明顯變化，但兩組癥狀積分、脾虛濕蘊證積分、活動度評分均較治療前顯著降低，研究組降低幅度大于對照組（P＜0.05），且研究組完全緩解率和總有效率均明顯高于對照組，研究組無明顯不良反應事件，對照組皮疹3例、肝功能輕度損傷1例，所有患者隨訪12個月，研究組復發(fā)率為42.42%，對照組復發(fā)率為72.42%。該研究運用了綜合評價的方法認為化毒愈腸方可以明顯改善患者臨床癥狀、維持腸道微生態(tài)平衡，且可以減少復發(fā)。

姚惠[36]在其研究中將64例活動期潰瘍性結腸炎患者分為治療組和對照組，對照組選用美沙拉嗪緩釋顆粒；治療組在對照組基礎上予以益氣愈潰方，組方：黃芪15 g、白術9 g、炒薏苡仁30 g、白頭翁15 g、馬齒莧15 g、白及9 g、五倍子6 g、水蛭3 g、木香9 g、烏藥9 g、石榴皮9 g、赤石脂15 g，治療2個療程。與以往研究不同的是，該課題組在腸道菌群、IL-10之外測定了血清中IL-33，IL-33作為IL-1家族的新成員，被認為其表達程度與UC的活動性及嚴重程度呈正相關[37]，最終結果表明，益氣愈潰湯可以通過調(diào)整腸道微生態(tài)，糾正促炎因子IL-33及抑炎因子IL-10的平衡紊亂，提高UC活動期患者的臨床痊愈率。

在UC發(fā)病率逐年上升的大環(huán)境下，現(xiàn)代各醫(yī)家在UC治療方面的諸多建樹也是時代發(fā)展的必然產(chǎn)物，是當今時代中醫(yī)發(fā)展的特色之一，也是我們對祖國醫(yī)學傳承與創(chuàng)新的重要體現(xiàn)，在大量臨床實踐證明療效確切的客觀前提下，同經(jīng)方一樣，如何在現(xiàn)代科學層面明確其復雜的藥理作用、不良反應、毒副作用，讓中醫(yī)藥走向世界以造福更多的UC患者，在明確藥理作用、療效劑量、毒副作用的前提下，以指南為基礎，將不同證型、不同嚴重程度、不同分期的潰瘍性結腸炎患者的中醫(yī)治療進行規(guī)范化，亦或?qū)⒂行У膹头叫纬芍谐伤幃a(chǎn)品，可能將是推動中醫(yī)藥造福廣大潰瘍性結腸炎患者的有效舉措。

2.3 灌腸

中醫(yī)藥治療UC除了口服的方式，其次便是灌腸，灌腸作為治療UC的一個重要方式，隨著近年來研究的深入，也被證明具有調(diào)整腸道微生態(tài)的作用。杜國新[38]的研究主要采用柳氮磺吡啶和中藥組灌腸進行對比，中藥方藥：黃芪30 g、黃柏30 g、苦參30 g、大黃6 g、白及 20 g、丹參 20 g、蒲黃 20 g、白芷 10 g、甘草20 g。結果發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后腸道菌群均明顯改善，與治療前相比有統(tǒng)計學意義，結腸鏡檢查也證實中藥組治療總有效率為90.0%，西藥組治療總有效率64.0%，中藥組改善程度均明顯優(yōu)于西藥組。韓玉娜[39]等人也在動物實驗中證明模型組的腸系膜淋巴結細菌移位率明顯高于正常組和柳氮磺吡啶組，而改良愈瘍方組未發(fā)現(xiàn)細菌移位，再次證明中藥灌腸可能通過改善UC模型小鼠的腸道微生態(tài)而發(fā)揮治療作用。

金晶[40]在其研究中對UC患者分別采用氣藥灌腸和常規(guī)灌腸的辦法分別進行治療，灌腸液以金銀花、地榆、白芍、白頭翁、槐花、秦皮、紅花、川芎、炒白術為主方，氣藥灌腸采用DGY-2A型電腦灌腸儀，利用氣壓將藥液灌入直腸，常規(guī)灌腸組則采用直腸推入的方式注入藥液，治療療程為20d。灌腸前后分別檢查其腸道菌群、血清NO、結腸鏡和糞便常規(guī)+OB，結果顯示，灌腸后兩組患者腸道菌群紊亂程度、血清NO水平均較灌腸前有一定好轉(zhuǎn)，且氣藥灌腸組較常規(guī)灌腸相比，改善幅度更大，其差異有統(tǒng)計學意義，而且氣藥灌腸療法對UC的粘液膿血便和潰瘍病變的治愈率均高于常規(guī)灌腸組。該研究不僅證明了中藥灌腸治療UC的有效性，且以不同的灌腸方式證明氣藥灌腸因為能夠?qū)⑺幰焊鶆蚍植加谡麄€結腸粘膜表現(xiàn)和病灶處，故而效果更優(yōu)。為臨床治療UC尤其是左半結腸型的UC提供了一種更加有效、簡便的辦法。

灌腸療法在我國最早的記載可以追溯到東漢時期張仲景的《傷寒論·辯陽明病脈證并治》，之后在《備急千金要方》、《醫(yī)宗金鑒》、《證治準繩》也有明確的文字記載。中藥灌腸能使藥物直達疾病所在部位的腸道，使藥物在短時間內(nèi)被有效吸收，避免了胃腸道對藥物的作用，同時也避免了肝臟的首過效應，使局部藥物濃度最大化，從而增強藥物的治療效果并減少藥物的副作用，目前許多研究已證明中藥灌腸治療UC臨床取得了不錯的療效，且療效持久、費用較低，有利于臨床推廣及應用。灌腸療法作為活動期潰瘍性結腸炎患者以及難治性潰瘍性結腸炎患者必要的中醫(yī)治療，是潰瘍性結腸炎中醫(yī)治療的重要部分，但在臨床操作過程中存在一些難題，如藥液在腸道保留時間短，部分病人不耐受等，筆者認為解決這些問題的關鍵主要在灌腸方法及灌腸工具的選擇上，從而最大程度提高病人的耐受程度及增長灌腸液保留時間，如何解決好這些問題可能是我們下一步要考慮的重點。

2.4 針灸

韓曉霞[41]在其研究中將39只SD大鼠分為空白組、模型組和電針組，電針組選取足三里、上巨虛、天樞進行治療，在治療前后對其糞便內(nèi)腸道菌群相似性、多樣性、豐度，優(yōu)勢條帶中的主成分和菌種以及回盲部和遠端結腸組織病理形態(tài)學的變化進行檢測，最終認為：①電針能提高大鼠腸道細菌的豐度及多樣性，證明電針對腸道細菌多樣性有良性保護作用。②電針可增加腸道益生菌的含量，減少致病菌的含量，表明電針可以提高腸道益生菌的定植能力，降低致病菌（或疾病相關菌）的定植能力，進而發(fā)揮保護潰瘍性結腸炎腸道微生態(tài)的作用。③除此之外，電針對誘導的模型大鼠一般情況和腸道遠端及回盲部粘膜組織病理改變也有明顯的改善作用。于此同時，侯天舒[42]在其研究中發(fā)現(xiàn)，除了上述結論之外，電針對UC模型大鼠腸道菌群的多樣性和有益菌群的表達均具有良性調(diào)整作用，其中乳酸桿菌、毛螺科菌可能是電針治療潰瘍性結腸炎影響的關鍵細菌。電針對UC模型大鼠尿液中的關鍵代謝物也存在良性調(diào)節(jié)作用，其中3-D-羥基丁酸鈉、馬尿酸和醋酸鹽為電針影響潰瘍性結腸炎的關鍵代謝物，而且電針對腸黏膜具有保護作用，并且可以促進細胞對能量物質(zhì)的利用，這可能是針刺影響腸道微生態(tài)的主要機制。還有研究發(fā)現(xiàn)[43]采用隔藥灸的方法對UC大鼠進行治療后，其腸道菌群有益方向轉(zhuǎn)化，而且其結腸組織中IL-10、TNF-α也較治療前下降，其差異均有統(tǒng)計學意義，表明艾灸可以調(diào)整UC腸道微生態(tài)并改善結腸免疫反應。

目前已有研究[44]證明針灸治療UC療效確切，而且避免了藥物有可能帶來的不良作用，針灸聯(lián)合中藥治療彌補了因患者個體差異所致的療效不理想的情況，是緩解期患者及青少年潰瘍性結腸炎患者治療的不錯選擇，但目前在臨床上，針灸治療UC尚未得到有效推廣，群眾接受度普遍較低，究其原因可能有兩個：1、目前尚無大規(guī)模的相關研究證明針灸治療UC的療效；2、針灸治療對患者的依從性要求較高，這可能是在針灸方面將要面對的兩個重要問題。

3 結語與展望

中醫(yī)藥治療UC的研究無論是在單藥、復方、灌腸，或者針灸方面，均不勝枚舉，但是這些治療方法對于UC腸道菌群的調(diào)節(jié)作用還有待進一步研究。綜上所述，中醫(yī)藥主要通過對UC腸道內(nèi)有益菌和致病菌的良性調(diào)整、修復腸黏膜屏障、防止細菌移位而發(fā)揮其調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的作用，發(fā)病機制方面，腸道微生態(tài)失衡影響潰瘍性結腸炎的發(fā)病機制尚不明確，腸道微生態(tài)失衡作為UC的始發(fā)還是繼發(fā)因素仍不十分清楚；治療方面，中醫(yī)藥在改善UC患者臨床癥狀，降低復發(fā)率，安全性以及改善患者的生活質(zhì)量等方面具有一定的優(yōu)勢，但目前仍缺乏針對中醫(yī)藥通過調(diào)整腸道微生態(tài)治療UC的大樣本、多中心的隨機對照研究，且證據(jù)等級不足；研究方法上，目前研究方法較單一，多用微生物直接培養(yǎng)的方法，但近兩年來，以高通量測序和生物信息分析技術為基礎的宏基因組學的快速發(fā)展為我們臨床研究和治療提供了的新的思路，將有望取得新的突破；辯證論治作為中醫(yī)治療的基本原則，要求我們進行臨床研究時也要將辨病和辯證相結合，以達到最好的治療效果；方藥配伍和劑量的不同對于UC腸道微生態(tài)的影響仍有待進一步研究。值得注意的是，現(xiàn)代研究多集中在發(fā)病機制層面探索不同菌群種類及比例的失調(diào)，從而以相關腸道菌群為靶點進行干預治療，包括口服益生菌、糞菌移植等方式，研究中確實取得了一些效果，然而卻不甚令人滿意，中醫(yī)學認為人是一個整體，各個部分相互影響，筆者在臨床學習中也經(jīng)常受到導師不可“見瘀治瘀”的叮囑，腸道微生態(tài)亦然，腸道微生態(tài)失調(diào)是潰瘍性結腸炎發(fā)病的主要還是次要矛盾目前尚無定論，因此未來明確腸道微生態(tài)失衡在UC發(fā)病中的具體機制，治療上，多靶點作用治療潰瘍性結腸炎，并將新的研究方法應用到研究領域，優(yōu)化提高證據(jù)等級,專病專證用專方，將是我們今后中醫(yī)藥治療UC的方向。1203-12-7.