益氣活血法在改善急性缺血性腦卒中側(cè)支循環(huán)應(yīng)用中的研究進(jìn)展

李 青，陳亨平

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)(上海 201203)，2.浙江省溫嶺市中醫(yī)院(溫嶺 317500)

主題詞 卒中/中醫(yī)藥療法 側(cè)支循環(huán) 血管新生 @益氣活血法

腦血管疾病日益成為威脅人類健康與生存的主要疾病，第三次全國疾病死因調(diào)查表明，腦血管疾病已超過惡性腫瘤成為人類疾病第一殺手[1]。其中，急性缺血性腦卒中(急性腦梗死)是最常見的卒中類型，占全部的60%～80%[2]，有較高的致殘率和病死率。急性缺血性中風(fēng)[3](Acute ischemic stroke，AIS)是由多種原因造成腦動脈血管堵塞，導(dǎo)致該血管支配區(qū)域腦組織缺血、缺氧而發(fā)生壞死，并產(chǎn)生相應(yīng)神經(jīng)功能缺失的癥狀和體征。AIS病變由缺血中心區(qū)域和周圍半暗帶區(qū)組成。腦梗塞后缺血中心區(qū)血流迅速減少，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞缺血，壞死，功能喪失，梗死周邊半暗帶區(qū)仍有部分血流通過，腦組織未完全壞死。如果該區(qū)域的血流在短時間內(nèi)得到恢復(fù)，腦缺血患者神經(jīng)功能可得到改善[4]。因此，治療AIS的關(guān)鍵是積極開通閉塞血管，改善或恢復(fù)缺血性半暗帶區(qū)血流。腦梗塞治療主要有兩個方面：外周血流恢復(fù)和缺血神經(jīng)元保護(hù)。腦血流的恢復(fù)包括梗塞血管的開放和側(cè)支循環(huán)代償。盡管指南推薦溶栓作為早期血流恢復(fù)的最重要措施，但受到嚴(yán)格的時間窗(3-4.5 h)，適應(yīng)癥和禁忌癥的限制。只有1.6%的缺血性卒中患者能夠及時接受r-tPA溶栓治療[5]。近期研究表明，建立缺血半暗帶側(cè)支循環(huán)可有效減少腦梗死面積，提高神經(jīng)細(xì)胞的存活率，改善預(yù)后[6-8]。

1 AIS與側(cè)支循環(huán)

腦側(cè)支循環(huán)是指腦血流減少時代償性營養(yǎng)缺血腦組織的“內(nèi)源性側(cè)支吻合”[9]。正常狀態(tài)下腦血流充足，側(cè)支血管細(xì)小，當(dāng)腦組織梗塞時，局部血管狹窄或閉塞時，血流壓力增大，側(cè)支血管增粗，開放，血流可以通過擴(kuò)大的側(cè)支吻合到狹窄或閉塞以下的血管，使缺血半暗帶區(qū)得到不同程度的代償[10]。 腦梗死后側(cè)支循環(huán)建立分為三級：一級側(cè)支循環(huán)為Willis環(huán)，是主要的代償途徑，它連接大腦前(頸內(nèi)動脈-大腦中動脈-大腦前動脈)和后(椎-基底動脈)動脈血流；二級側(cè)支循環(huán)為眼動脈、軟腦膜動脈及其他小的吻合支，當(dāng)血流壓力不足以滿足遠(yuǎn)端供血時開放；三級側(cè)支循環(huán)為缺血3～4 d后形成的新生血管，能夠增加腦側(cè)支循環(huán)的數(shù)量和表面積進(jìn)而改善缺血腦組織血流。腦梗塞后，現(xiàn)有的側(cè)支血管快速打開或產(chǎn)生新的側(cè)支，以向缺血性腦組織供血。一級側(cè)支循環(huán)不能滿足時，二級打開，如果仍不滿足，則建立三級側(cè)支循環(huán)。腦梗死后側(cè)支循環(huán)的形成是重要的代償方式，一，二級通常是先天性的，干預(yù)的可能性不大。 如何在臨床上促進(jìn)血管生成，建立三級側(cè)支循環(huán)是缺血性腦卒中的一種新的治療方向[10]。

2 血管新生機(jī)制及治療

腦梗死后新生的血管是通過多種途徑產(chǎn)生的，包括血管再生、血管發(fā)成和側(cè)支血管生長。產(chǎn)生這些新血管的首要目的是增加側(cè)支循環(huán)，作為抗缺血的第一防線。越來越多的證據(jù)表明血管新生在缺血性腦卒中修復(fù)和長期功能恢復(fù)中起著至關(guān)重要的作用。據(jù)報告，毛細(xì)血管發(fā)芽和新生血管在缺血邊界區(qū)持續(xù)生長至少3周。Krupinski等對缺血性腦卒中患者死后腦組織進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)缺血半暗帶存在血管生成，研究還發(fā)現(xiàn)，腦卒中后高水平的新生血管形成有助于患者更好的功能恢復(fù)和長期存活。缺血性腦卒中后血管生成受到多種因素的調(diào)控，尤以VEGF/VEGFR 2和Ang-1/Tie 2的調(diào)節(jié)最為明顯。

血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種最具特異性的血管生成蛋白，與血管內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合調(diào)節(jié)血管生成，是在血管生成中唯一被證明發(fā)揮重要作用的生長因子[11]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體VEGFR 2的mRNA在腦卒中后表達(dá)上調(diào)，具有顯著的促血管生成作用[12]。 Greenberg等[13]發(fā)現(xiàn)，在損傷和缺氧的機(jī)制下，VEGF可顯著促進(jìn)腦卒中后缺血灶的血管生成。

Lin等[14]人指出，在腦卒中誘導(dǎo)后，Ang-1/Tie 2的時間分布與VEGF/VEGFR等其他血管生成基因有很大的不同，即Ang-1/Tie 2在血管發(fā)育后期-血管重塑和成熟過程中發(fā)揮作用。Tie 2受體主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞中，是血管形成和維持的關(guān)鍵。Beck等[15]研究表明，缺血后Ang-1/Tie 2表達(dá)的增加導(dǎo)致新生血管的成熟，從而穩(wěn)定功能腦血管。

目前，西醫(yī)血管新生的方法有他汀類藥物，間充質(zhì)干細(xì)胞移植,人工給予外源性血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，轉(zhuǎn)基因治療等。這些方法雖然實(shí)驗(yàn)研究中取得了一定的成果，但在臨床應(yīng)用中仍面臨諸多局限，如干細(xì)胞來源，基因治療技術(shù)局限，生物治療安全性問題等[16]。與西醫(yī)相比，中醫(yī)具有安全性高，多渠道，多層次，多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，在改善側(cè)支循環(huán)方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。

3 益氣活血與血管新生中醫(yī)認(rèn)識

AIS屬于祖國醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，證屬本虛標(biāo)實(shí)?！鹅`樞·刺節(jié)真邪》曰：“虛邪偏客于身，其入深，內(nèi)居榮衛(wèi)，榮衛(wèi)稍衰，則真氣去，邪氣獨(dú)留，發(fā)為偏枯?！薄稏|垣十書·溯洄集·中風(fēng)辨》云：“中風(fēng)者，非外來風(fēng)邪，乃本氣病也。凡人逾四旬，氣衰之際，或憂喜憤怒，傷其氣者，多有此疾?！碧崾練馓搨j(luò)是中風(fēng)的基本病理?！夺t(yī)林改錯》曰：“人過半百元?dú)庖烟?，氣虛無力推動血行，使之瘀血偏滯于體，乃罹患偏癱”，“半身不達(dá)，虧損元?dú)?，是其本源”“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血虛無氣，必停留而瘀”，說明氣虛血瘀為中風(fēng)的主要病機(jī)。黃燕等[17]，通過對全國23家醫(yī)院4077例缺血中風(fēng)病例研究發(fā)現(xiàn)，中風(fēng)在發(fā)病30 d內(nèi)，風(fēng)證、痰證、血瘀證及氣虛證為主要證候。其中氣虛為中風(fēng)的根本原因，痰證、血瘀證貫穿中風(fēng)疾病的始終。綜上，氣虛血瘀是急性腦卒中病主要病機(jī)。因此AIS治療多以益氣活血為其基本大法。

雖然血管的概念并未直接在中醫(yī)理論中提出，但它包含在“脈，絡(luò)脈，血脈”等含義中，血管新生屬于“生脈、生血、生絡(luò)”范疇?！秲?nèi)經(jīng)》曰：“夫脈者，血之府也?！薄敖?jīng)脈十二者，伏行分肉之間，深而不見……諸脈之浮而常見者，皆絡(luò)脈也?！闭J(rèn)為“脈”是存在于皮肉之間的血管，“絡(luò)脈”為“脈”的細(xì)小分支，類似于微血管或血管側(cè)支。唐容川《血證論》云：“血之運(yùn)，氣運(yùn)之，即瘀血之行，亦氣之行。血瘀于經(jīng)絡(luò)臟腑之間。既無足能，亦無門可出。惟賴氣運(yùn)之?！睔鉃檠畮?，血為氣之母，氣虛則推動無力，脈管失養(yǎng)，血運(yùn)不暢；氣滯則血津不布，瘀血內(nèi)生，腦絡(luò)不通。故治療上應(yīng)以益氣活血為主?！堆C論》亦指出：“然又非祛瘀是一事，生新另是一事也。蓋瘀血去則新血已生，新血生而瘀血自去，其間初無間隔?！别鲅獫u去的同時伴隨著血液生成，血管的發(fā)生，新生的血液使氣血旺行，加速新陳代謝，進(jìn)而加快瘀血的祛除。因此，中醫(yī)益氣活血類中藥可能具有“生脈”作用，即促血管生成作用。這為中醫(yī)藥促進(jìn)治療性血管生成提供了理論依據(jù)。

4 益氣法與血管新生

中醫(yī)認(rèn)為，氣血相互依存，氣可以產(chǎn)生血液，血液的運(yùn)行需要?dú)馔苿樱硗鈿庖材苌j(luò)，絡(luò)生則脈通。根據(jù)“氣血生成”理論，研究發(fā)現(xiàn)益氣中藥能促進(jìn)血管生成。黃芪[18]有效成分黃芪多糖和黃芪皂苷均可增加內(nèi)皮細(xì)胞連接的完整性，還可通過增加NO釋放，抑制細(xì)胞內(nèi)皮素(ET)分泌、抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)血管生成中內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移等保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，而黃芪黃酮則主要通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。黃芪注射液能夠激活缺血再灌注損傷大鼠HIF-1α/VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，上調(diào)HIF-1α和VEGF 的mRNA表達(dá)水平和蛋白表達(dá)水平，增加腦微血管密度，促進(jìn)腦內(nèi)血管新生[19]。人參性微溫，甘，微苦，具有補(bǔ)氣生血、補(bǔ)脾益肺、生津之功效，主要有效成分為人參皂苷、人參多糖和多種活性肽等。對于大腦中動脈閉塞(MCAO)模型大鼠，人參皂苷RH2可減小腦梗死體積，改善神經(jīng)功能，促進(jìn)血管新生[20]。人參皂苷Rg1可以通過上調(diào)大腦中動脈閉塞(MCAO)小鼠模型腦組織VEGF、HIF-1α、VEGFR-2蛋白表達(dá)，促進(jìn)腦梗死后血管新生,恢復(fù)腦梗死后局部血流，改善神經(jīng)功能[21]。

5 活血法與血管新生

活血藥物不僅能促進(jìn)血液循環(huán)，消除血瘀，疏通絡(luò)脈，還能起到祛瘀生新的作用。研究發(fā)現(xiàn)，丹參具有促進(jìn)雞胚絨毛尿囊膜模型(CAM)血管新生的作用[22]。三七三醇皂苷(PTS),是從中藥三七中提取的有效成份,PTS能夠通過激活大腦中動脈梗死(MCAO)模型大鼠Shh信號通路,上調(diào)缺血腦組織VEGF/VEGFR2和Ang-1 /Tie-2系統(tǒng)的表達(dá),增加缺血區(qū)腦微血管密度,改善腦灌注,減小腦梗死體積,改善神經(jīng)功能恢復(fù)[23]。川芎赤芍可通過上調(diào)大腦中動脈缺血再灌注模型大鼠血清中Ang-1的水平及缺血腦組織中HIF-1a mRNA的表達(dá)，促進(jìn)血管新生[24]。川芎揮發(fā)油是川芎中發(fā)揮活血化瘀、行氣止痛作用的重要藥效物質(zhì),其有效成分藁本內(nèi)酯(LIG)可以上調(diào)VEGF/VEGFR相關(guān)mRNA表達(dá)，促進(jìn)血管新生[25]。川芎嗪(TMP)是川芎的有效成分，可促進(jìn)大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(BMECs)增殖、遷移和管腔形成,及提高細(xì)胞基質(zhì)衍生因子-1(SDF-1)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，促進(jìn)血管新生[26]。

6 益氣活血與血管新生

近年來研究顯示，益氣活血類中藥復(fù)方能促進(jìn)氣虛血瘀型急性缺血性卒中患者血管新生，改善腦缺血后側(cè)支循環(huán)，進(jìn)而促進(jìn)缺血后神經(jīng)功能的恢復(fù)。補(bǔ)陽還五湯出自清代王清任，具有補(bǔ)氣，活血，通絡(luò)功效，是治療氣虛血瘀型中風(fēng)經(jīng)典方。臨床研究表明[27]，補(bǔ)陽還五湯能改善急性腦梗死患者血管血流速度，建立缺血半暗帶側(cè)支循環(huán)代償血管,促進(jìn)神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)。在大腦中動脈閉塞大鼠模型中，補(bǔ)陽還五湯能增強(qiáng)缺血半暗帶區(qū)血管生成素(Ang-1)的表達(dá)，促進(jìn)腦缺血后血管生成，減小梗塞面積[28]。馮容等[28]自擬龍蛭湯(補(bǔ)陽還五湯加水蛭、川牛膝)能上調(diào)氣虛血瘀證急性期腦梗死大鼠腦組織血管生成因子HIF-1α、Ang-2，促進(jìn)缺血腦組織血管新生和神經(jīng)功能恢復(fù)。通竅活血湯為清代名醫(yī)王清任所創(chuàng)，具有活血化瘀，醒腦開竅功效。對于急性腦梗死患者，加味通竅活血湯能加快責(zé)任血管血流速度,促進(jìn)建立腦側(cè)支循環(huán)代償,挽救缺血半暗帶[29]。黃年平等[30]，自擬益氣活血通絡(luò)方能夠促進(jìn)血清VEGF水平表達(dá),降低血清MMP-9、NSE水平,改善責(zé)任血管血流速度，建立腦側(cè)支代償血管,促進(jìn)神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)。益氣活血方能上調(diào)氣虛血瘀型急性腦梗死患者血清VEGF、FLK-1水平,促進(jìn)腦梗死后血管新生。

7 小 結(jié)

急性缺血性卒中后側(cè)支循環(huán)的建立能有效的減小缺血半暗帶的梗死灶面積，提高神經(jīng)功能恢復(fù)。中醫(yī)在改善側(cè)支循環(huán)方面具有多渠道，多層次，多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，實(shí)施簡單，安全性高，療效確切等優(yōu)勢。中醫(yī)認(rèn)為氣虛血瘀為AIS的主要病機(jī)，治療上多以益氣活血為基本。中醫(yī)益氣活血法可改善腦缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)，促進(jìn)梗死后血管新生，成為急性缺血性卒中治療新的研究熱點(diǎn)。但目前中醫(yī)藥對AIS側(cè)支循環(huán)血管新生的研究大多局限于中藥單體或中藥某種化學(xué)成分，藥物復(fù)方研究不多，而中藥的優(yōu)勢恰恰在藥物的配伍和復(fù)方。因此，今后相關(guān)研究上需更多側(cè)重中藥復(fù)方的方面。此外，研究大多為體外或動物類實(shí)驗(yàn)，缺乏臨床研究。而實(shí)驗(yàn)研究的最終目的是應(yīng)用于臨床，對人類疾病治療做出貢獻(xiàn)?，F(xiàn)卒中后血管新生研究需進(jìn)一步應(yīng)用于臨床，這才是我們最終目的。相信隨著研究的發(fā)展，中醫(yī)藥能為相關(guān)疾病的臨床治療帶來更好的前景。