創(chuàng)建我國膀胱癌診療新模式

許傳亮 劉安偉 曾蜀雄 張振聲

膀胱癌的發(fā)病率位于男性實(shí)體腫瘤的第6位，居我國泌尿生殖系腫瘤的首位。近15年來前列腺癌、乳腺癌等腫瘤病死率下降20%～40%，而膀胱癌相關(guān)病死率僅下降5%。目前在膀胱癌診治中面臨的難題集中在以下3個方面：① 膀胱癌早期無創(chuàng)診斷和準(zhǔn)確分期的準(zhǔn)確率低，漏診率高達(dá)17.5%，膀胱鏡檢查作為膀胱癌術(shù)后復(fù)查的主要手段，患者對其依從性較差，其中約20%的患者拒絕接受膀胱鏡隨訪檢查；② 膀胱癌患者經(jīng)尿道手術(shù)后的復(fù)發(fā)率為60%～70%，根治術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)93%，且處理困難；③ 晚期膀胱癌的治療效果差，5年生存率僅為15%。上海長海醫(yī)院許傳亮教授團(tuán)隊開展的《膀胱癌診療新技術(shù)應(yīng)用及發(fā)病機(jī)制研究》項(xiàng)目，在國家重大專項(xiàng)、自然科學(xué)基金、上海市教育委員會重點(diǎn)項(xiàng)目等14個基金的資助下，在孫穎浩院士的帶領(lǐng)下，歷時16年，聚焦早期診斷和隨訪體系的構(gòu)建、手術(shù)方式的創(chuàng)新推廣、精準(zhǔn)治療和發(fā)病機(jī)制的研究3個方面，初步形成了膀胱癌臨床和基礎(chǔ)研究的綜合診療與隨訪體系，為我國膀胱癌臨床診治新模式奠定了理論與實(shí)踐基礎(chǔ)。

在膀胱癌的早期診斷與隨訪體系的構(gòu)建上，鑒于傳統(tǒng)診斷技術(shù)的局限性，將尿脫落細(xì)胞學(xué)與熒光原位雜交（FISH）有機(jī)結(jié)合，顯著提升了尿路上皮癌的診斷敏感度，相關(guān)研究成果被國際頂尖泌尿外科雜志European Urology引用，并得到意大利泌尿外科協(xié)會主席的高度贊賞，認(rèn)為該方法可顯著提高尿路上皮癌的診斷敏感度。膀胱鏡是一項(xiàng)有創(chuàng)的檢查方法，患者的依從性較差，為了改善患者的感受，提升檢查的依從性，通過創(chuàng)新性地采用同步視覺反饋（seeing is believing）、高灌注壓（pressure makes pleasure）、術(shù)中播放音樂（music reduce panic）和研發(fā)連續(xù)沖洗鞘（better irrigation）4項(xiàng)技術(shù)（簡稱SMPI法），減輕了患者在膀胱鏡檢查過程中的疼痛和焦慮，增強(qiáng)了患者術(shù)后膀胱鏡隨訪的依從性，提高了軟鏡檢查過程中的視野清晰度，改善了軟鏡的操控性，提高了病變檢出率?；颊咴谶M(jìn)行膀胱鏡檢查時的疼痛評分由3.3分降至1.2分，隨訪率升至85%。上述系列成果在泌尿外科權(quán)威期刊雜志Journal of Urology述評中得到了肯定，認(rèn)為通過嚴(yán)密的隨機(jī)對照研究，簡單的操作方法也可取得減輕疼痛的良好效果。在術(shù)后并發(fā)癥處理方面，本研究團(tuán)隊在國際上率先開展膀胱軟鏡下逆行留置單J管治療回腸膀胱術(shù)后輸尿管-回腸膀胱吻合口狹窄，并研發(fā)了配套的連續(xù)沖洗鞘，改善了鏡下視野，簡化了操作，與傳統(tǒng)術(shù)式相比，該方法更加便捷、微創(chuàng)、高效。此外，還通過隨機(jī)對照研究證實(shí)，行膀胱腫瘤電切術(shù)前給予口服索利那辛可顯著緩解患者圍術(shù)期尿路刺激癥狀，提高患者對術(shù)后即刻行膀胱灌注的耐受性。

在手術(shù)方式的創(chuàng)新上，約27%～51%行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）后被診斷為T1期的腫瘤在行膀胱全切除術(shù)后被更正為T2期，針對這種分期被低估的情況，本研究團(tuán)隊采用具有自主知識產(chǎn)權(quán)的超聲電子膀胱軟鏡新技術(shù)對膀胱癌進(jìn)行分期診斷。該方法的分期準(zhǔn)確率為95.7%，有望替代診斷性TURBT作為分期診斷的新方法，并于2013年在歐洲泌尿外科年會上就此進(jìn)行交流，該成果也被寫入中國泌尿外科疾病診斷治療指南。本研究團(tuán)隊在國內(nèi)率先將窄帶成像（NBI）、共聚焦等新技術(shù)用于膀胱癌的診斷，顯著提高了膀胱癌的診斷準(zhǔn)確性，尤其對于原位癌、不典型腫瘤，其診斷準(zhǔn)確率提高23%。針對傳統(tǒng)TURBT術(shù)中存在視野盲區(qū)、閉孔反射等問題，本研究團(tuán)隊在國際上率先開展了膀胱軟鏡下膀胱腫瘤鈥激光切除術(shù)，有效避免了由閉孔反射引起的膀胱穿孔、破裂出血，克服了硬鏡下視野盲區(qū)的缺陷；在此基礎(chǔ)上，為了確保切除腫瘤的完整性，便于術(shù)后分期診斷，創(chuàng)新性地提出水?dāng)U張技術(shù)輔助激光切除術(shù)，實(shí)現(xiàn)了安全、高效、準(zhǔn)確、徹底的治療標(biāo)準(zhǔn)，同時為后續(xù)整塊切除（En-Bloc）技術(shù)的誕生和推廣提供了創(chuàng)新依據(jù)。通過以上技術(shù)，經(jīng)尿道微創(chuàng)手術(shù)暫無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率顯著下降；膀胱軟鏡下膀胱腫瘤鈥激光切除術(shù)連續(xù)兩年被寫入歐洲泌尿外科指南，并被寫入Smith’s腔道泌尿外科學(xué)，獲得了德國呂貝克大學(xué)泌尿外科主任、歐洲泌尿外科雜志編委Merseburger的贊賞。在進(jìn)展期膀胱癌治療中，對于肌層浸潤性膀胱癌，根治性膀胱全切除手術(shù)的難度大，術(shù)中出血量多，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高。在膀胱癌根治性手術(shù)方面，針對解剖復(fù)雜、空間狹小的難點(diǎn)，創(chuàng)用了膀胱癌兩段三葉切除術(shù)，兼顧腫瘤切除和功能保護(hù)，實(shí)現(xiàn)膀胱解剖性切除，顯著減少術(shù)中出血量和降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，該成果被寫入《中國機(jī)器人操作規(guī)范與指南》和《中國機(jī)器人輔助根治性膀胱癌切除術(shù)專家共識》。

進(jìn)展期膀胱癌無預(yù)后分層，晚期膀胱癌化學(xué)治療的效果差，且無靶向治療藥物。在膀胱癌的精準(zhǔn)治療和發(fā)病機(jī)制研究方面，首次發(fā)現(xiàn)了內(nèi)輸?shù)鞍?1（IPO11）、胞環(huán)蛋白肌動蛋白結(jié)合蛋白（ANLN）、G2和S期表達(dá)蛋白1（GTSE1）等與膀胱癌預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，這對于實(shí)現(xiàn)膀胱癌患者的危險分層和個體化治療具有重要意義。此外，構(gòu)建了中國人高侵襲膀胱癌細(xì)胞系和多器官轉(zhuǎn)移模型，以此為研究對象，發(fā)現(xiàn)了微RNA-100靶向作用于哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（m TOR）信號通路抑制膀胱腫瘤的增殖，繼續(xù)以m TOR通路為線索，找到了上游的胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶（PI3K）基因，并發(fā)現(xiàn)其靶向藥物Pictilisib可用于膀胱癌的治療，該成果發(fā)表于Clinical Cancer Research。膀胱癌靶向治療的相關(guān)研究獲得多中心認(rèn)可，被Nature子刊等雜志引用65次。

本項(xiàng)目共發(fā)表論文74篇，被科學(xué)引文索引（SCI）收錄32篇，總影響因子100.7，單篇最高10.2，他引337次；制定指南1部，診療規(guī)范2項(xiàng)，3項(xiàng)技術(shù)被寫入歐洲和中國指南，獲國家發(fā)明專利6項(xiàng)。相關(guān)成果已推廣至28個省市86家綜合三甲醫(yī)院，1萬余名患者獲益，培訓(xùn)進(jìn)修醫(yī)師300余人、博士和碩士研究生30余人。

總而言之，本項(xiàng)目可以歸納為早、準(zhǔn)、新、精4個字。早：國際首創(chuàng)尿脫落細(xì)胞學(xué)-原位雜交（Cyto-FISH）結(jié)合技術(shù)用于尿路上皮癌的早期無創(chuàng)診斷，使膀胱癌的早期無創(chuàng)診斷率上升至86%，國際首創(chuàng)SMPI法用于膀胱鏡檢查，使患者膀胱鏡檢查的依從性提升至85%。準(zhǔn)：國際首創(chuàng)超聲膀胱軟鏡用于膀胱癌的分期診斷，分期準(zhǔn)確率為95.7%，率先采用NBI、共聚焦用于膀胱癌的診斷，原位癌的診斷準(zhǔn)確率提高至68%。新：于國際上率先開展膀胱軟鏡下激光腫瘤切除術(shù)，膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率降至21.6%，創(chuàng)用兩段三葉切除術(shù)，使根治性手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率降至19%；在國際上率先采用微創(chuàng)吻合口球囊擴(kuò)張術(shù)用于治療吻合口狹窄，使狹窄緩解率升至72%。精：發(fā)現(xiàn)膀胱癌分子分型標(biāo)志物和靶向治療靶點(diǎn)。