益氣活血法防治帕金森病的探討

劉建春 ，張紅珍 ，李俊蓮 ，李艷花 ，張海飛 ，馬存根

（1.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西晉中030619； 2.山西大同大學(xué)腦科學(xué)研究所，山西大同037009；3.大同市第五人民醫(yī)院，山西 大同037009）

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）退行性疾病。PD病理上表現(xiàn)為黑質(zhì)和紋狀體部位多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元的進(jìn)行性變性丟失和路易小體（lewy bodies，LBs）的形成。臨床癥狀以姿勢步態(tài)不穩(wěn)、肌強(qiáng)直、運動遲緩、靜止性震顫等為特征，部分患者可能會出現(xiàn)自主神經(jīng)功能、精神和睡眠障礙等非運動癥狀［1］。因PD的發(fā)生與年齡相關(guān)，隨著人口老齡化的加劇，PD的發(fā)病率及患病率逐年增高，這必將成為重要的社會問題。

臨床現(xiàn)有的抗PD藥物，如美多巴等，雖然能改善疾病的癥狀，但是存在不同程度的副作用，且不能阻止或延緩疾病的進(jìn)程。中醫(yī)藥具有多靶點、多層次、多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)的獨特優(yōu)勢，通過整體調(diào)節(jié)能改善病人的臨床癥狀，延緩PD的發(fā)展。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PD發(fā)生的根本是氣血虧虛，氣虛會導(dǎo)致血液瘀滯，應(yīng)用益氣活血的方劑可改善臨床癥狀［2］。補(bǔ)陽還五湯作為益氣活血的代表方劑，可補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)，通過抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元等多重途徑有效緩解PD患者運動癥狀與非運動癥狀，減輕患者的痛苦，在預(yù)防和治療PD方面顯示出巨大的潛力。

1 益氣活血法防治帕金森病的理論依據(jù)

分析古今文獻(xiàn)，帕金森病屬中醫(yī)學(xué)“顫震”“振掉”“顫證”等范疇。PD平均發(fā)病年齡在60歲左右，高齡患者多以氣血虧虛為本。明代張三錫于《醫(yī)學(xué)六要》中提出：“頭搖屬風(fēng)屬火，高年病后辛苦人，多屬虛，因氣血虛而火犯上鼓動也?！薄端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》說：“人之所有者，血與氣耳?！边@些充分表明了氣血的重要性。清代高鼓峰在《醫(yī)宗己任編·顫振》中寫到：“大抵氣血俱虛，不能榮養(yǎng)筋骨，故為之振搖，而不能主持也?！蓖瑫r還提出治療時“須大補(bǔ)氣血”。進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)震顫發(fā)病的主要原因是氣血虧虛?？傊?，PD發(fā)生的根本病因是氣血虧虛，氣虛則陽氣也虛；氣為血之帥，氣虛則血液瘀滯；血液運行需要陽氣的推動，陽虛也將引起血液瘀滯［2］。因此，氣血虧虛型老年患者通過益氣活血、溫陽通脈，可使血脈通暢，陰陽平衡，其自身抗病防病能力就可增強(qiáng)［3］。

益氣活血的代表方劑補(bǔ)陽還五湯出自清代王清任所著的《醫(yī)林改錯》。原書描述此方專治“因虛致瘀”之證，即因氣血虧虛、經(jīng)絡(luò)瘀阻而導(dǎo)致的瘀證。原方組成：生黃芪120 g，當(dāng)歸尾6 g，赤芍4.5 g，地龍3 g，川芎3 g，桃仁3 g，紅花3 g。該方的要義在于補(bǔ)氣通絡(luò)而非祛瘀，方中黃芪為主藥，用量是其他藥的數(shù)十倍，重用生黃芪以補(bǔ)氣，取其力專性走，周行全身，使氣旺則推動血液運行，祛瘀而不傷正；輔以當(dāng)歸、川芎、赤芍、桃仁、紅花、地龍，使氣旺血行，瘀祛絡(luò)通，達(dá)到補(bǔ)氣活血通絡(luò)的作用。醫(yī)家應(yīng)用補(bǔ)陽還五湯治療各系統(tǒng)疾病，其中應(yīng)用最多的是腦血管疾病、周圍神經(jīng)損傷、阿爾茨海默?。╝lzheimer′s disease，AD）、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）、重癥肌無力、PD等各種神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］。

2 補(bǔ)陽還五湯防治PD的現(xiàn)代研究

PD的病因仍不清楚。但研究顯示，多數(shù)致病因素最終都和炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡級聯(lián)反應(yīng)等過程有關(guān)［5］?，F(xiàn)代藥理研究表明補(bǔ)陽還五湯具有抗炎抑炎、抗氧化應(yīng)激和神經(jīng)保護(hù)等作用。

2.1 抗炎抑炎作用

慢性炎性反應(yīng)是AD、MS及肌萎縮側(cè)索硬化等神經(jīng)退行性疾病的重要病理特征［6］。諸多證據(jù)表明，炎性反應(yīng)及膠質(zhì)細(xì)胞的活化參與了多巴胺（DA）能神經(jīng)元的變性及PD的疾病發(fā)展過程［7-8］。

PD發(fā)展過程中的炎性反應(yīng)是由固有免疫和適應(yīng)性免疫共同介導(dǎo)的。固有免疫是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫系統(tǒng)的第一道防線，適應(yīng)性免疫是另一種防御機(jī)制，包括T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫和B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫［9］。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的固有免疫細(xì)胞，具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)毒性雙重作用。在生理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞在腦內(nèi)起到免疫監(jiān)視作用。當(dāng)微環(huán)境發(fā)生改變后，小膠質(zhì)細(xì)胞接受刺激信號，CD45受體及主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ的表達(dá)數(shù)量增多，分化為M1型和M2型兩種狀態(tài)。M1型膠質(zhì)細(xì)胞可分泌多種促炎因子和活性氧簇，使神經(jīng)元的損傷加重；M2型膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生IL-4、IL-10及一些神經(jīng)營養(yǎng)因子等而起到神經(jīng)保護(hù)作用［10］。但在病理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞異?；罨?，分泌促炎因子的M1型膠質(zhì)細(xì)胞占優(yōu)勢，激活了NF-κB信號通路，引起神經(jīng)元變性死亡，變性或死亡的神經(jīng)元又會進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞，如此形成惡性循環(huán)，使PD的病理進(jìn)程加重［11-12］。星形膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活也能通過釋放炎癥因子，導(dǎo)致神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞損傷［13-14］。體外實驗表明膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子對多巴胺能神經(jīng)元也有一定的殺傷作用［15-16］。

在PD發(fā)展過程中，伴隨著小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，腦中有T淋巴細(xì)胞浸潤。有研究顯示，參與PD炎性反應(yīng)的T淋巴細(xì)胞主要是CD4+T淋巴細(xì)胞［17］，其產(chǎn)生的激活作用最明顯的炎性細(xì)胞因子為INF-γ 及 TNF-α，通過死亡受體（FAS-Fasl）的信號通路間接誘導(dǎo)DA能神經(jīng)元凋亡?？梢姡z質(zhì)細(xì)胞活化及其隨之而來的炎癥反應(yīng)在黑質(zhì)和紋狀體DA能神經(jīng)元退行性病變過程中起至關(guān)重要的作用。我們前期的實驗研究表明，抑制炎性M1膠質(zhì)細(xì)胞和NF-κB信號通路可能成為保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元、治療 PD 的有效方式［18-19］。

IL-6的水平可作為疾病損傷程度的良好指標(biāo)，在正常生理條件下腦組織中IL-6水平較低，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病時大量產(chǎn)生［20］。實驗研究證實，補(bǔ)陽還五湯可能是通過降低腦卒中模型大鼠血清及腦組織中炎性因子TNF-α、IL-6和NF-κB的含量，降低腦組織ROS水平而發(fā)揮保護(hù)作用［21］。補(bǔ)陽還五湯通過抑制動脈粥樣硬化模型小鼠NF-κB的活化，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，發(fā)揮抗炎和抗動脈硬化的作用［22］。補(bǔ)陽還五湯可以通過增強(qiáng)自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠CD4+CD25+、CD4+IL-10+T細(xì)胞表達(dá)，抑制炎性因子IL-1β、IL-17、TNF-α、IFN-γ 的釋放，抑制化學(xué)趨化因子CCL-20、MIP-1α的表達(dá)，促進(jìn)抗炎性細(xì)胞因子IL-10的釋放，使炎性Th1型細(xì)胞轉(zhuǎn)化為抗炎的Th2型及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，抑制炎性反應(yīng)，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫的作用［23］。

2.2 抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是機(jī)體在遭受各種有害刺激時，由活性氧（reactive oxygen species，ROS）自由基介導(dǎo)的，氧化應(yīng)激參與多種神經(jīng)變性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。在正常生理條件下，ROS的產(chǎn)生與機(jī)體的抗氧化能力處于動態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng)這個平衡被破壞時會發(fā)生氧化應(yīng)激［24］。神經(jīng)元因其高氧耗和高脂肪含量，比其他臟器對氧化應(yīng)激更為敏感［25］。研究表明氧化應(yīng)激在PD的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用［26］。線粒體的改變和多巴胺在黑質(zhì)和紋狀體的氧化代謝會使PD患者腦內(nèi)ROS產(chǎn)生增多。此外，由于PD患者腦內(nèi)慢性神經(jīng)炎癥的存在，引起小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞也會產(chǎn)生ROS［27］。ROS可以促進(jìn) α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-Syn）的聚集，α-Syn的聚集會導(dǎo)致線粒體功能改變，使ATP生成減少和ROS的產(chǎn)生增多，ROS增多進(jìn)一步促進(jìn)α-Syn的聚集，如此形成一個惡性循環(huán)，最終引起多巴胺神經(jīng)細(xì)胞的死亡［28-29］。

機(jī)體也有很多保護(hù)機(jī)制，例如超氧化物歧化酶（SOD）能使過氧化氫氧化，解除對細(xì)胞的毒害作用；谷胱甘肽抗氧化系統(tǒng)包括還原型谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等，是體內(nèi)重要的抗氧化應(yīng)激防御系統(tǒng)。實驗證實，加味補(bǔ)陽還五湯能升高兔血清超氧化物歧化酶水平［30］。補(bǔ)陽還五湯精簡方可調(diào)節(jié)腦缺血后GSH、GSH-Px的表達(dá)，從而發(fā)揮抗氧化作用［31］。補(bǔ)陽還五湯能顯著增強(qiáng)糖尿病周圍神經(jīng)病變大鼠血中GSH-Px活性，有效降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［32］。

2.3 多巴胺神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)再生

PD的主要病理改變?yōu)橹心X黑質(zhì)致密部和紋狀體區(qū)DA能神經(jīng)元進(jìn)行性變性丟失。大量實驗表明補(bǔ)陽還五湯有效成分有多巴胺神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)再生作用。

2.3.1 多巴胺神經(jīng)保護(hù) 補(bǔ)陽還五湯可有效改善中風(fēng)后遺癥“氣虛血瘀”大鼠能量代謝障礙，提高腦組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺等的含量，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［33］。黃芪甲苷可降低MPP+誘導(dǎo)的SHSY5Y和PC12細(xì)胞的損傷，顯著增加多巴胺神經(jīng)元數(shù)量和腦內(nèi)TH的表達(dá)量［34］。黃芪多糖能提高PD模型大鼠酪氨酸羥化酶含量，減少黑質(zhì)中炎性因子含量［35］。川芎嗪能改善MPP+誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元的損傷，增加黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元數(shù)量和中腦Bcl-2 表達(dá)，有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用［36］。

2.3.2 促進(jìn)神經(jīng)再生 神經(jīng)再生主要是指神經(jīng)元軸突的再生。影響神經(jīng)再生的主要原因是神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTFs）的缺乏以及抑制因子的存在。研究表明補(bǔ)陽還五湯促進(jìn)神經(jīng)再生既可通過促進(jìn)NTFs類物質(zhì)的表達(dá)，也可通過降低神經(jīng)抑制因子的表達(dá)改善局部神經(jīng)生長微環(huán)境，最終誘導(dǎo)NSC增殖、遷移及定向分化［37］。補(bǔ)陽還五湯可通過上調(diào)缺血腦組織中NGF、GDNF的表達(dá)，使GAP-43、PSD-95表達(dá)增加，促進(jìn)腦缺血后大鼠神經(jīng)元突觸重塑［38］。還可通過增加海馬血管內(nèi)皮生長因子VEGF陽性和胎兒肝激酶Flk1在缺血腦組織中SVZ和皮質(zhì)陽性細(xì)胞數(shù)，促進(jìn)缺血性腦卒中的神經(jīng)功能恢復(fù)［39］。補(bǔ)陽還五湯可能通過促進(jìn)大鼠腦梗死后神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化及遷移，改善實驗性腦梗死大鼠神經(jīng)功能缺損［40］。

3 益氣活血法治療PD的臨床應(yīng)用

張燦灼［3］在臨床上采用補(bǔ)氣活血、溫陽通脈的方法配合頭皮電針及西醫(yī)療法治療PD患者30例，用國際通用的帕金森病綜合評分量表（UPDRS）進(jìn)行療效評定，PD患者服用中藥補(bǔ)陽還五湯治療期間，對左旋多巴類藥物副作用易于耐受，明顯提高了臨床療效，顯著改善了臨床癥狀。彭根興［41］將2011年12月-2013年12月在該院門診和住院的PD患者45例，隨機(jī)分為治療組和對照組，對照組21例根據(jù)患者病情的需要，給予安坦、美多巴、金剛烷胺等治療，治療組24例在此基礎(chǔ)上加服補(bǔ)陽還五湯，1劑/d，分2次口服，共治療1個月。結(jié)果治療組治療后帕金森綜合評分量表（UPDRS）評分優(yōu)于對照組，治療組的有效率大于對照組。

4 結(jié) 語

世界各國PD流行病學(xué)資料顯示，大部分國家PD發(fā)病率及患病率與年齡呈正相關(guān)，隨著人口老齡化的加劇，PD的發(fā)病率及患病率逐年增高。PD仍是一種無法治愈的影響老年人身心健康的神經(jīng)退行性疾病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人老則元氣虛弱，精、氣、血、津液不足，元氣虛則血運不暢，瘀血阻滯于脈絡(luò)，氣血虧虛是PD發(fā)生的根本。益氣活血的代表方劑補(bǔ)陽還五湯，具有補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)的功效，其通過抗炎抑炎、抗氧化應(yīng)激、DA能神經(jīng)元保護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)再生等多重途徑可有效緩解PD患者運動癥狀，減輕非運動癥狀，減輕患者的痛苦，在預(yù)防和治療PD方面顯示出巨大的潛力。

研究發(fā)現(xiàn)，許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦缺血、MS、PD等呈現(xiàn)相似的病理和重疊的臨床表現(xiàn)，都與小膠質(zhì)細(xì)胞活化及隨之而來的氧化應(yīng)激、神經(jīng)元凋亡有關(guān)。所以，抑制炎性M1膠質(zhì)細(xì)胞和NF-κB信號通路以及抗氧化應(yīng)激，可能為PD治療提供新靶點。在我們的前期研究中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯能轉(zhuǎn)化Th1型炎性T細(xì)胞為抗炎的Th2型及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，抑制炎性反應(yīng)，具有治療MS/EAE的潛能［23］。我們迫切需要從補(bǔ)陽還五湯的作用機(jī)制展開研究，為益氣活血法防治PD提供深層次的、科學(xué)的依據(jù)。