肝動脈給藥研究進展

洪偉勇，周雪峰，王金明，元慧嫻

0 引言

肝臟由門靜脈和肝動脈共同供血，正常肝組織主要由門靜脈供血，僅20%～25%來自肝動脈，而肝臟腫瘤的血液供應(yīng)主要來源于肝動脈[1]。在肝動脈內(nèi)注入栓塞劑，使肝動脈閉塞，腫瘤血供減少90%，而對正常肝組織供血影響較?。贿x擇性地將化療藥物注入動脈內(nèi)，可使腫瘤組織中的藥物濃度比周圍正常肝組織高5～20倍；肝動脈化療給藥栓塞使腫瘤細胞缺血壞死，化療藥物可直接殺傷腫瘤細胞，最終達到治療目的[2]。肝臟作為人體的代謝器官，藥物的首過效應(yīng)在肝臟尤為突出，經(jīng)肝動脈給藥的化療藥物進入體循環(huán)的量明顯較少，減少了全身不良反應(yīng)。肝動脈給藥為臨床治療肝癌及其他肝臟疾病提供了新思路。

1 肝動脈給藥方法

肝動脈給藥方法主要包括：①肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)，是指將導(dǎo)管選擇性或超選擇性插入到腫瘤供血靶動脈后，以適當?shù)乃俣茸⑷脒m量的栓塞劑，使靶動脈閉塞，引起腫瘤組織的缺血壞死。該方法是介入治療中晚期原發(fā)性肝癌(HCC)的首選方法，能有效降低HCC的死亡率，控制腫瘤生長，延長患者生存期[3-5]；近年來該技術(shù)越來越被重視，并發(fā)展迅速。②肝動脈栓塞術(shù)(TAE)，可栓塞腫瘤的供血動脈，使腫瘤組織缺血、缺氧壞死，常用的栓塞劑有碘油化療乳劑、明膠海綿顆粒等。TAE具有可重復(fù)性強、定位準確、見效快、并發(fā)癥發(fā)生率低、可多種技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用等優(yōu)點。③肝動脈灌注(HAI)，是通過植入泵將藥物長時間、穩(wěn)定地泵入肝動脈，該技術(shù)在腫瘤肝轉(zhuǎn)移的治療中有較好的應(yīng)用前景[6]。該技術(shù)還可聯(lián)合抗生素治療不宜穿刺的肝膿腫，使患者在短時間內(nèi)痊愈。HAI聯(lián)合經(jīng)皮肝膿腫置管引流治療，可以有效地提高肝膿腫局部抗菌藥物的濃度，還可通過引流促進膿腫吸收[7]。

2 肝動脈給藥臨床應(yīng)用進展

2.1 不能手術(shù)切除的HCC HCC是肝臟中最常見的原發(fā)惡性腫瘤，被認為是全球第五高發(fā)癌癥和第三致死癌癥[8]，HCC主要由慢性乙型肝炎病毒引起，潛伏期長，一旦發(fā)現(xiàn)往往已至晚期，發(fā)病后進展快，死亡人數(shù)每年超過60萬[9]；很多患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤時已無法通過手術(shù)治療。肝動脈給藥治療HCC能有效控制腫瘤生長，有效控制病情，明顯延長患者生存期，其已成為不能切除肝細胞癌治療的首選方法[10]；該方法療效肯定，在介入治療中發(fā)揮重要作用。大量研究表明，采用肝動脈給藥治療HCC，能使化療藥物在腫瘤組織中保持較高濃度，與全身化療相比，能顯著減少化療藥物的不良反應(yīng)[11-15]。若同時給予栓塞劑，可直接阻斷腫瘤的血液供給，腫瘤組織因缺乏血供而壞死，肝動脈栓塞對正常肝組織供血影響不大，不影響正常肝臟組織的功能。TACE治療HCC技術(shù)操作相對簡單，安全性高，療效明顯；由于該方法是微創(chuàng)手術(shù)，因而相比于外科手術(shù)和化療能顯著提高患者的順應(yīng)性[16-17]。

2.2 治療肝內(nèi)膽管細胞癌(ICC) ICC是膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤，發(fā)病率低，約占消化系統(tǒng)惡性腫瘤的3%，但有研究表明，過去30年間全球ICC發(fā)病率由0.32/100 000上升至0.85/100 000，增長了165%[18]，是繼肝細胞癌后最常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤。手術(shù)切除是ICC首選的治療方法[19]，但由于ICC癥狀隱蔽，無特異性，實驗室檢查也無明確的腫瘤標志物，因而早期確診率較低。當發(fā)現(xiàn)患有該疾病時，大多數(shù)都已失去根治切除手術(shù)的機會。介入治療可以延長患者的生存期，延緩疾病的進一步惡化[20-21]。通過肝動脈灌注化療藥物時，病灶局部藥物的濃度是全身靜脈化療的10～30倍，能有效殺滅腫瘤細胞。有研究表明，ICC切除術(shù)后輔助TACE是早期復(fù)發(fā)的一個獨立性保護因素，能顯著改善患者的遠期預(yù)想[22]。通過動脈灌注化療可殺滅部分腫瘤，在局部治療時還可達到全身化療的效果[23]。肝動脈灌注輔助全身化療可以改善晚期ICC患者的治療結(jié)果，相比于純粹化療，能有效延長患者的生存期[24]。

2.3 治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移癌 結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，結(jié)直腸癌患者約50%在病程中發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[25]。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，目前機制尚不明確，手術(shù)切除不理想，全身化療療效差，而肝動脈給藥可選擇性地在治療部位注入化療藥物，使藥物能以高濃度長時間滯留在腫瘤組織內(nèi)，從而抑制腫瘤生長，提高肝轉(zhuǎn)移癌的治療效果[26]。

2.4 治療細菌性肝膿腫 施昌盛等[27]選取32例不宜穿刺引流的細菌性肝膿腫患者，對比分析經(jīng)肝動脈灌注抗生素與靜脈使用抗生素兩種治療方法患者的住院時間、體溫恢復(fù)時間、血象恢復(fù)時間、膿腫液化比例等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)肝動脈灌注抗生素組均優(yōu)于靜脈應(yīng)用抗生素組。肝動脈內(nèi)留置導(dǎo)管灌注抗菌藥物可提高肝內(nèi)病灶周圍的藥物濃度，有利于增強殺菌效果，縮短患者痊愈時間。由此可見，經(jīng)肝動脈輸注抗菌藥物為肝膿腫的治療提供了一種新的簡便、有效的治療方法。

3 肝動脈給藥存在的問題

3.1 術(shù)后復(fù)發(fā) 雖然肝動脈給藥能遏制癌細胞的擴散，但由于癌細胞本身生長速度很快，或在治療過程中正常細胞發(fā)生癌變，以及癌細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性，術(shù)后患者的免疫力持續(xù)低下等原因，經(jīng)肝動脈給藥治療的肝癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的比例很高[28]。該方法治療癌癥不能徹底殺滅癌細胞，導(dǎo)致癌細胞在體內(nèi)殘存，進而侵襲鄰近組織或在其他組織器官中重新生長、繁殖，這是導(dǎo)致癌細胞復(fù)發(fā)的主要原因。但當疾病再次復(fù)發(fā)時，可根據(jù)患者的身體狀況決定是否再次進行手術(shù)切除，或換另一化療藥物進行治療。

3.2 肝功能損害 經(jīng)肝動脈給藥治療肝癌的另一常見并發(fā)癥為急性肝損傷。研究證實，動脈給藥在殺死癌細胞的同時也會對正常肝細胞造成不可避免的傷害，尤其是經(jīng)過反復(fù)多次治療后，可導(dǎo)致患者肝臟硬化加快[29-30]。肝動脈給藥易造成肝功能受損，導(dǎo)致肝臟代謝異常。晚期肝硬化的表現(xiàn)為門脈高壓和上消化道出血，其發(fā)病機制為肝內(nèi)纖維組織增生和肝細胞再生，增生纖維索和再生肝細胞結(jié)節(jié)擠壓，使肝小葉內(nèi)肝竇變窄或閉塞，以致門脈血不易流入肝小葉的中央靜脈或小葉下靜脈，血流淤滯而導(dǎo)致門脈壓力增高。另外，肝內(nèi)淋巴管網(wǎng)被壓迫，導(dǎo)致肝內(nèi)淋巴回流受阻，淋巴管網(wǎng)的壓力增高也能引起門脈壓的增高。一旦血管破裂引發(fā)上消化道出血，可危及生命。術(shù)后實時監(jiān)測患者的肝功能，早發(fā)現(xiàn)早治療，及時給予相應(yīng)藥物治療，盡量避免肝臟進一步受損，可以在一定程度彌補這方面的不足。

3.3 肝動脈給藥技術(shù)的不足 肝動脈給藥治療肝癌的療效可喜，但并非所有患者都可以通過該方法治療，如嚴重肝功能受損患者，可選擇伽瑪?shù)兜确绞街委焄31]。肝動脈栓塞主要誘導(dǎo)腫瘤病灶的局部缺血、缺氧壞死，研究表明，TACE術(shù)后可誘發(fā)血管內(nèi)皮生長因子等促血管生成因子表達明顯增高，而腫瘤周圍的新血管形成和側(cè)支循環(huán)的建立，最終導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。針對這一情況，TACE的中長期療效還需要強化提升[32]。雖然肝動脈給藥技術(shù)已經(jīng)發(fā)展多年，但仍存在不少問題，如：手術(shù)執(zhí)行的科學(xué)規(guī)范化標準尚不夠完善；栓塞藥物的價格比較高昂，可替代藥物選擇較少；輔助手術(shù)的進行與開展仍需不斷完善。該方法目前仍主要用于肝臟腫瘤的治療，應(yīng)積極探索該法與其他方法聯(lián)合應(yīng)用治療更多疾病的可能性。

4 結(jié)論

雖然肝動脈給藥存在一些尚待解決的問題和潛在的風險，如栓塞不完全、肝功能損害等；但該方法給藥能在短時間內(nèi)實現(xiàn)較好的臨床效果，且局部給藥全身不良反應(yīng)小，能有效治療疾病，已獲得普遍認可，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于肝臟疾病的治療。隨著CT造影技術(shù)及相關(guān)設(shè)備的發(fā)展，新興栓塞劑的研發(fā)，經(jīng)肝動脈給藥技術(shù)有望進一步完善，應(yīng)用范圍得到擴大，推動肝臟疾病治療的發(fā)展，最終造?；颊?。