氧化應(yīng)激與相關(guān)疾病及其作用機(jī)制

云博，吳景東

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院2015級(jí)中西醫(yī)結(jié)合臨床專業(yè)，遼寧 沈陽(yáng) 110032；2.教務(wù)處）

氧化應(yīng)激的產(chǎn)生是由于機(jī)體受到內(nèi)源性或外源性的傷害后，產(chǎn)生過(guò)多的自由基，釋放出大量的活性氧簇（ROS）等氧化物質(zhì)，而機(jī)體自身抗氧化的能力下降，不能清除蓄積過(guò)多的ROS，致使氧化與抗氧化能力的失衡，機(jī)體的氧化反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出抗氧化的清除能力［1-2］。機(jī)體在正常的生理狀態(tài)下，也會(huì)產(chǎn)生自由基，同時(shí)機(jī)體內(nèi)的抗氧化酶系統(tǒng)會(huì)分泌如超氧化物歧化酶（SOD）等一些抗氧化酶來(lái)清除機(jī)體正常代謝產(chǎn)生的自由基，以此來(lái)保持正常的氧化平衡狀態(tài)，保護(hù)機(jī)體不受氧化損傷［3］。當(dāng)氧化應(yīng)激產(chǎn)生時(shí)，機(jī)體受到氧化損傷后會(huì)造成不同方面的傷害，從而引起多種疾病的發(fā)生。

1 氧化應(yīng)激與相關(guān)疾病

氧化應(yīng)激反應(yīng)造成的過(guò)多ROS會(huì)刺激細(xì)胞引發(fā)過(guò)氧化脂質(zhì)反應(yīng)，使細(xì)胞的功能以及結(jié)構(gòu)遭到破壞，而過(guò)氧化脂質(zhì)產(chǎn)生分解的終末產(chǎn)物如丙二醇（MDA）是公認(rèn)的氧化應(yīng)激標(biāo)志物。SOD、GSH-Px、XOD等均為體內(nèi)的抗氧化酶，MDA細(xì)胞毒性較高，可對(duì)體內(nèi)抗氧化酶起到抑制作用，這些指標(biāo)表達(dá)異常引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)參與了許多臨床疾?。?］。

1.1 氧化應(yīng)激與皮膚損傷 在外界不良因素的刺激下，如紫外線的輻射，皮膚內(nèi)氧化水平會(huì)升高，造成氧化系統(tǒng)的代謝失衡，也由此直接或間接的導(dǎo)致一些皮膚疾病的發(fā)生，如皮膚光老化、皮膚腫瘤、色素性疾病以及創(chuàng)傷的愈合與修復(fù)等［4-7］。氧化應(yīng)激反應(yīng)下ROS過(guò)多而體內(nèi)清除能力下降時(shí)，過(guò)多的自由基可以造成DNA的損傷、誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表達(dá)、影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的表達(dá)以及誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡等，而這些因素都是導(dǎo)致皮膚老化的原因。而在發(fā)生氧化應(yīng)激時(shí)，體內(nèi)的抗氧化酶系統(tǒng)也會(huì)被激活，維持氧化系統(tǒng)的平衡，許多皮膚光老化的實(shí)驗(yàn)中都證實(shí)了皮膚組織內(nèi)的抗氧化酶對(duì)抗氧化應(yīng)激的作用，可通過(guò)提高抗氧化酶類的活性來(lái)對(duì)抗皮膚光老化的治療。用針刺治療皮膚光老化小鼠的實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，與模型組相比，針刺組檢測(cè)到皮膚組織內(nèi)SOD、谷胱甘肽氧化酶（GSH-Px）活性增加，以及MDA含量降低，說(shuō)明針刺可通過(guò)提高抗氧化酶的活性對(duì)抗皮膚光老化作用［8］。在黃褐斑模型小鼠中檢測(cè)到SOD、NO含量顯著降低，MDA含量顯著升高，表明產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，甘草苷能提高小鼠皮膚中SOD活性，降低MDA含量，延緩皮膚黑色素沉積［9］。關(guān)于氧化應(yīng)激在糖尿病皮膚病的研究中顯示，與對(duì)照組和糖尿病組相比，糖尿病皮膚潰瘍組中的MDA升高而過(guò)氧化氫酶（CAT）、SOD、GSH-Px等抗氧化酶的水平卻降低，表明氧化應(yīng)激反應(yīng)參與了糖尿病皮膚潰瘍的發(fā)病過(guò)程［10］。ROS過(guò)多造成的DNA損傷或者DNA修復(fù)的相關(guān)酶系，可活化原癌基因，使信號(hào)分子和基因出現(xiàn)異常，導(dǎo)致細(xì)胞癌變［11］。

1.2 氧化應(yīng)激與高血壓 高血壓是一些高危疾病發(fā)病的重要影響因素之一，它沒(méi)有明確的發(fā)病原因，是由多因素如遺傳、環(huán)境等共同作用所導(dǎo)致的。引起高血壓發(fā)病的因素有很多，氧化應(yīng)激就是其中之一，有研究表明，氧化應(yīng)激在引起高血壓的發(fā)病機(jī)制主要在于血管受到損害［12］。氧化應(yīng)激導(dǎo)致的ROS蓄積，可引發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致血管收縮舒張功能紊亂，不能夠正常調(diào)節(jié)血液流通，血壓隨之升高［13］。機(jī)體內(nèi)氧化系統(tǒng)中產(chǎn)生ROS的主要是NADPH氧化酶、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、脫偶聯(lián)和黃嘌呤氧化酶（XOD）［14］。NADPH氧化酶是目前唯一已知的主要作用為產(chǎn)生ROS的酶類，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可調(diào)節(jié)NADPH氧化酶氧化系統(tǒng)，使血管內(nèi)阻力增加，引起血壓的升高［14］。有研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）有對(duì)抗AngⅡ的作用，使自發(fā)性高血壓（SHR）大鼠中NADPH氧化酶含量下降，間接地證明了高血壓與氧化系統(tǒng)中NADPH氧化酶的關(guān)系［15-16］。eNOS為血管內(nèi)皮細(xì)胞中的重要酶類，在血管氧化受損的過(guò)程中通過(guò)抑制ROS生成來(lái)保護(hù)血管內(nèi)皮，在高血壓疾病中維持血管內(nèi)氧化水平的平衡發(fā)揮重要的調(diào)控作用［17］。Bhatt等［18］研究發(fā)現(xiàn)，與未處理 SHR 大鼠相比，白藜蘆醇治療可減弱SHR大鼠高血壓的發(fā)展，降低H2O2含量，升高SOD活性，使血管舒張正?；?，并阻止eNOS解偶聯(lián)的發(fā)生，結(jié)果表明，早期用白藜蘆醇治療可以降低氧化應(yīng)激，保護(hù)內(nèi)皮功能并減輕SHR高血壓的發(fā)展，并且預(yù)防eNOS解偶聯(lián)可能是白藜蘆醇介導(dǎo)的抗高血壓作用的新機(jī)制。初海霞等［19］在觀測(cè)原發(fā)性高血壓并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者氧化應(yīng)激狀態(tài)中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，原發(fā)性高血壓并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化組體內(nèi)MDA表達(dá)水平顯著增加，而SOD活性降低，說(shuō)明患者在發(fā)病過(guò)程中明顯發(fā)生了氧化應(yīng)激反應(yīng)。有學(xué)者為觀察高血壓患者中氧化應(yīng)激指標(biāo)的改變，在給予臨床高血壓患者黃芪注射液2周后發(fā)現(xiàn)，隨著血壓的降低患者體內(nèi)NO、NOS、SOD與對(duì)照組相比顯著升高，MDA水平顯著降低，表明當(dāng)血壓得到控制時(shí)可改善氧化應(yīng)激反應(yīng)［20］；梁燁等［21］研究發(fā)現(xiàn)，給藥治療高血壓顯效后，隨著血壓降低，SOD、CAT、GSH-Px含量卻明顯升高，說(shuō)明抗氧化酶類通過(guò)抗氧化的作用來(lái)改善患者的高血壓狀態(tài)。

1.3 氧化應(yīng)激與糖尿病 糖尿病已成為威脅人類健康的世界第三大疾病，是一種體內(nèi)血糖含量升高、內(nèi)分泌及蛋白質(zhì)代謝功能紊亂的疾病。糖尿病的發(fā)病原因是體內(nèi)的胰島素分泌量不足以消化產(chǎn)生的糖分或者胰島素抵抗［22］。持續(xù)高血糖狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的含量增多，在AGEs的多種受體中，RAGE最為關(guān)鍵，在糖尿病的發(fā)生中RAGE的含量也同樣增加［23］。AGEs與RAGE的結(jié)合在糖尿病血管病變中具有重要作用，AGEs與RAGE結(jié)合，可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的發(fā)生，激活MAPK等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［24］。胰島素受體（InsR）具有胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的作用，而胰島素受體底物（IRS）起到連接InsR和下游通路的作用，氧化應(yīng)激反應(yīng)下，ROS可刺激IKK，使InsR和IRS的絲氨酸磷酸化，而抑制正常的酪氨酸磷酸化，從而導(dǎo)致胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受阻［25］。陳松等［26］研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿?。═2DM）患者發(fā)病程度越重，則乙醛還原酶1基因表達(dá)下降，患者體內(nèi)脂肪酸代謝受阻，導(dǎo)致大量的ROS產(chǎn)生促進(jìn)了機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激反應(yīng)可使胰島β細(xì)胞功能紊亂而促使胰島素的抵抗，最終導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生［27］。高絲娜［28］在研究糖尿病腎病中發(fā)現(xiàn)，使用白藜蘆醇干預(yù)后，糖尿病組小鼠中核轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）蛋白水平升高，說(shuō)明抗氧化通路Nrf2/ARE被激活，其下游的抗氧化酶蛋白HO-1表達(dá)也隨之升高，從而改善糖尿病腎病小鼠的氧化應(yīng)激狀態(tài)，也間接證實(shí)糖尿病可引起氧化應(yīng)激損傷。

1.4 氧化應(yīng)激與心血管疾病 氧化應(yīng)激所造成的體內(nèi)大量活性氧的蓄積會(huì)影響到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，中樞神經(jīng)的氧化可以引發(fā)多中心血管疾病的發(fā)生，如動(dòng)脈粥樣硬化（AS）、心力衰竭等［29］。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的氧化作用可以通過(guò)改變血管基因功能、促炎癥反應(yīng)發(fā)生或者改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等方式促使AS的發(fā)生［30］。研究顯示，miRNAs在心血管疾病的氧化應(yīng)激反應(yīng)中起調(diào)控作用，可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能紊亂等氧化損傷，促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展［31］。

1.5 氧化應(yīng)激與器官纖維化 纖維化可發(fā)生在人體各個(gè)器官，主要是指體內(nèi)纖維組織的過(guò)度增多、硬化以及形成瘢痕組織，如不控制放任其發(fā)展可導(dǎo)致器官的功能減退以致衰竭，影響人類生命健康。肝纖維化是機(jī)體對(duì)各種致病因素導(dǎo)致的機(jī)體肝損傷的一種損傷修復(fù)反應(yīng)，肝星狀細(xì)胞（HSC）被激活后分化成肌成纖維細(xì)胞，其大量產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），ECM過(guò)度沉積導(dǎo)致肝纖維化［32］。而在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，過(guò)量的ROS可通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活HSC，增加ECM的累積，并且在肝纖維化形成過(guò)程中，肝臟損傷會(huì)進(jìn)一步產(chǎn)生大量的 ROS［32］。魏娟等［33］研究發(fā)現(xiàn)，藥物干預(yù)后肝纖維化得到改善的大鼠肝組織中MDA顯著降低，而抗氧化酶SOD、GSH水平顯著升高，表明降低肝臟氧化應(yīng)激水平可有效抵抗肝纖維化的發(fā)生。腎纖維化的發(fā)生過(guò)程復(fù)雜，多種生長(zhǎng)因子共同參與并促進(jìn)其發(fā)展，以ECM沉積過(guò)多等病理特征而形成，許多慢性腎病最終都將發(fā)展為腎纖維化［34］。彭佳楠［35］采用經(jīng)典單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）手術(shù)進(jìn)行造模，造模21 d時(shí)可見灶狀腎間質(zhì)纖維化，枸杞多糖治療能夠降低UUO模型大鼠MDA水平，增加SOD、GSH等抗氧化酶的含量，還能夠降低TGF-β1的表達(dá)，以此抑制EMT，從而延緩腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展。特發(fā)性肺纖維化的主要特征是普通型間質(zhì)性肺炎、彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，其發(fā)生主要是由反復(fù)的ECM沉積與纖維細(xì)胞擴(kuò)增等原因造成的纖維化［36］。氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生時(shí)，肺泡上皮可分泌多種直接或者間接導(dǎo)致肺纖維化發(fā)生的因子，其中分泌的TGF-β是促使ECM表達(dá)的重要介質(zhì)，而大量ECM的累積則會(huì)導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生［37-38］。心肌纖維化是指心肌成纖維細(xì)胞異常增殖，大量分泌膠原物質(zhì)，ECM異常性積聚在心肌組織中，引起心肌膠原過(guò)量聚集，導(dǎo)致心肌硬化或心臟功能下降，最終導(dǎo)致心力衰竭［39］。易茜［40］對(duì) 44例風(fēng)濕性心臟病患者研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激分子標(biāo)志物NOX2表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生，產(chǎn)生大量的ROS以及炎癥介質(zhì)，引起心臟組織中超氧陰離子生成增多，導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化。

1.6 氧化應(yīng)激與癌癥 陳渝春等［41］研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，癌癥患者組的MDA水平明顯升高，說(shuō)明在癌癥患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激程度是增強(qiáng)的。譚同均［42］研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者血中的MDA含量顯著高于正常對(duì)照組，總抗氧化能力水平顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明癌癥患者體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)而抗氧化能力下降。

2 氧化應(yīng)激導(dǎo)致疾病發(fā)生的機(jī)制

2.1 氧化應(yīng)激與細(xì)胞凋亡 氧化應(yīng)激反應(yīng)下，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，從而使ALK、KRAS以及BAX等細(xì)胞凋亡基因的表達(dá)升高，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)卻下降，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［43］。氧化應(yīng)激促使細(xì)胞凋亡主要與線粒體通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、NF-κB、Bcl-2家族以及caspases家族等在其中的作用機(jī)制有關(guān)［44］。Arriba等［45］研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢霉素A干預(yù)后的豬腎小管上皮細(xì)胞中，線粒體結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致ROS含量增加，并促進(jìn)與細(xì)胞凋亡相關(guān)的事件發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，在高糖環(huán)境中，小鼠腹膜間皮細(xì)胞內(nèi)ROS升高，并且使磷酸化的p38 MAPK水平升高，促進(jìn)了細(xì)胞凋亡［46］。氧化應(yīng)激還可激活NF-κB信號(hào)通路，活化的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)并與C-myc等促凋亡相關(guān)基因相結(jié)合，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，從而促使細(xì)胞凋亡［47-48］。H2O2引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致caspase-3的活性升高，并且其與細(xì)胞凋亡比率成正比，在氧化應(yīng)激反應(yīng)水平降低或抑制caspase-3活性時(shí)，細(xì)胞凋亡反應(yīng)明顯減少［49］。而Bcl-2作用于caspase-3的下游，在凋亡發(fā)生中占據(jù)重要環(huán)節(jié)［44］。Bcl-2家族中有抑制細(xì)胞凋亡因子Bcl-2和促細(xì)胞凋亡因子Bax，兩者協(xié)同作用，Bcl-2屬于機(jī)體自身存在的抗氧化劑，具有抗氧化作用，王蕊［50］的實(shí)驗(yàn)表明，抗氧化劑Tempol組中大鼠與單側(cè)輸尿管結(jié)扎組（UUO）相比，Bcl-2表達(dá)顯著上升，而Bax下降，說(shuō)明經(jīng)過(guò)抗氧化治療的大鼠可通過(guò)對(duì)Bax和Bcl-2的調(diào)節(jié)減少輸尿管梗阻后的腎小管上皮細(xì)胞凋亡。

2.2 氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng) 炎癥可以分為感染性與非感染性兩種反應(yīng)，感染性炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，病原體侵入機(jī)體，激活中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致耗氧量增加，產(chǎn)生大量氧自由基，同時(shí)，病原體入侵導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生后，可促進(jìn)兒茶酚胺的釋放，產(chǎn)生大量氧自由基，由此發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)，可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的炎性浸潤(rùn)，產(chǎn)生大量促炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致組織損傷；此外，氧化應(yīng)激反應(yīng)所導(dǎo)致的細(xì)胞死亡也可激活炎癥細(xì)胞［51］。適當(dāng)?shù)腞OS與炎癥反應(yīng)可以維持機(jī)體的穩(wěn)定，而過(guò)多的氧自由基可以誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，適度的炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體維持完整性，清除外源性和自身變異的抗原有益。然而，終生的抗原/應(yīng)激原暴露使機(jī)體處于慢性氧化應(yīng)激狀態(tài)［52］。薛嘉虹等［53］研究表明，炎癥因子TNF-α可增強(qiáng)NADPH氧化酶的表達(dá)，并抑制抗氧化酶SOD的表達(dá)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，而抑制TNF-α的表達(dá)，可有效地抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)可以引起多種疾病的發(fā)生，如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等。

3 中藥抗氧化應(yīng)激反應(yīng)作用機(jī)制

目前發(fā)現(xiàn)的具有抗氧化作用的中藥中的成分有黃酮類、皂苷類、多糖類以及有機(jī)酸類等。抗氧化作用的中草藥主要是通過(guò)清除體內(nèi)過(guò)多自由基來(lái)恢復(fù)氧化-抗氧化系統(tǒng)的平衡。皂苷類可在絞股藍(lán)、三七、人參等中藥中提取獲得，張聲生等［54］研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷治療前，與對(duì)照組相比，高脂誘導(dǎo)脂肪肝模型組大鼠中羥自由基（·OH）、TNF-α和MDA水平顯著升高，總超氧化物歧化酶（T-SOD）及總抗氧化能力（T-AOC）活性顯著降低，表明大鼠產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，而經(jīng)過(guò)三七總皂苷治療后，模型組-OH、TNF-α和MDA水平顯著降低，而T-SOD、T-AOC活性增強(qiáng)，說(shuō)明三七總皂苷具有抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用。陳宇瓊等［55］的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，受到氧化損傷的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（HAECs）中MDA、NADPH、ROS水平升高，SOD表達(dá)水平下降，而經(jīng)過(guò)黃芪甲苷治療后，MDA、NADPH、ROS水平顯著下降，而SOD表達(dá)水平升高，表明黃芪甲苷具有改善氧化損傷的作用。有研究表明，多種中藥多糖成分被證實(shí)具有抗氧化活性，包括植物多糖、海藻多糖等［56］。Ma等［57］研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖可以通過(guò)下調(diào)高脂喂養(yǎng)小鼠體內(nèi)的SOD、CAT、GSH-Px等抗氧化酶的活性，以及下調(diào)抗氧化物GSH、維生素C和維生素E的水平，抵抗氧化應(yīng)激反應(yīng)。

綜上所述，氧化應(yīng)激通過(guò)多種機(jī)制參與機(jī)體的多種疾病。對(duì)氧化應(yīng)激在機(jī)體不同疾病中的作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，將有利于為相關(guān)疾病找到新的研究和治療靶點(diǎn)；同時(shí)，氧化應(yīng)激還可能參與更多疾病的發(fā)生發(fā)展。對(duì)于中醫(yī)藥抗氧化應(yīng)激方面的作用機(jī)制還有待于深入研究，以期尋求防治疾病效果更好的中醫(yī)藥。

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