強(qiáng)迫癥的神經(jīng)環(huán)路研究進(jìn)展＊

趙 青，許婷婷，王 振

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心 上海 200030）

強(qiáng)迫癥（obsessive-compulsive disorder，OCD）是一種比較常見(jiàn)的慢性致殘性精神障礙，其典型癥狀表現(xiàn)為強(qiáng)迫思維和/或強(qiáng)迫行為（DSM-5，2013），多數(shù)強(qiáng)迫癥患者均經(jīng)歷慢性、消長(zhǎng)變化的過(guò)程，明知道強(qiáng)迫思維或強(qiáng)迫行為的不必要性、耗時(shí)性，但卻糾纏于其中無(wú)法自拔，常伴有明顯的抑郁及焦慮情緒。強(qiáng)迫癥通常起病于青春期或成年早期，男女性發(fā)病率基本相當(dāng)。世界范圍內(nèi)，強(qiáng)迫癥的終身患病率約為0.8%-3%[1]，影響著全球近5 000萬(wàn)人口，自殺風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群，約1/3的患者因癥狀無(wú)法正常工作，不僅個(gè)人的社會(huì)功能嚴(yán)重受損，也給家庭造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失和精神痛苦，是僅次于抑郁癥、酒精濫用、社交恐懼癥的第四位常見(jiàn)精神障礙。近十幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)強(qiáng)迫癥進(jìn)行了大量的探索，但由于其臨床癥狀復(fù)雜變異，疾病的發(fā)展演變階段各異、共病其它精神障礙等因素的影響，其病因和發(fā)病機(jī)制遠(yuǎn)未闡明。

強(qiáng)迫癥的病因及發(fā)病機(jī)制可能涉及遺傳、神經(jīng)生物、神經(jīng)生理及社會(huì)心理等多個(gè)方面，目前的研究假說(shuō)主要包括單胺類遞質(zhì)假說(shuō)、神經(jīng)免疫異常、分子遺傳機(jī)制及神經(jīng)環(huán)路異常等等。而隨著近年來(lái)神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基于正電子發(fā)射斷層掃描（Positron Emission Computed Tomography，PET）、單光子放射計(jì)算機(jī)斷層掃描（Single-Photon Emission Computed Tomography，SPECT）、磁共振彌散張量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI）、功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等技術(shù)進(jìn)行的動(dòng)物及人類實(shí)驗(yàn)，已經(jīng)成為探索強(qiáng)迫癥病理生理基礎(chǔ)的重要手段。

早在1986年，Alexander即提出強(qiáng)迫癥存在大腦皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)（cortico-striato-thalamocortical，CSTC）環(huán)路異常的假說(shuō)，CSTC環(huán)路即大腦皮層將信號(hào)投射至紋狀體，并通過(guò)蒼白球?qū)⑿盘?hào)傳遞給丘腦，最終反饋回大腦皮層的神經(jīng)環(huán)路[2]，涉及認(rèn)知、情感、動(dòng)機(jī)、運(yùn)動(dòng)等信息的處理，是執(zhí)行個(gè)體行為控制功能的重要結(jié)構(gòu)[3]。近幾十年的影像學(xué)研究均支持該假設(shè)提出的環(huán)路，并在其基礎(chǔ)上進(jìn)一步開(kāi)展深入。

1 CSTC環(huán)路

基底神經(jīng)節(jié)作為大腦的中心灰質(zhì)核團(tuán)，包括尾狀核、豆?fàn)詈恕⑵翣詈思靶尤屎?，其涉及的功能廣泛，例如與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的運(yùn)動(dòng)選擇、準(zhǔn)備和執(zhí)行；言語(yǔ)和空間工作記憶，反應(yīng)抑制、計(jì)劃，以及獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)的過(guò)程，如預(yù)測(cè)誤差、獎(jiǎng)勵(lì)預(yù)期等。直接/間接通路（direct/indirect pathways）理論是目前最廣泛被接受的強(qiáng)迫癥神經(jīng)解剖模型理論，由Saxena等于2000年提出。紋狀體從皮質(zhì)多個(gè)區(qū)域和丘腦底核接受興奮性傳入，其神經(jīng)遞質(zhì)主要包括γ-氨基丁酸，多巴胺，谷氨酸等，經(jīng)過(guò)兩條主要途徑（直接/間接通路）投射到輸出核（蒼白球內(nèi)側(cè)部和黑質(zhì)）[4]。在直接通路中，神經(jīng)纖維直達(dá)基底節(jié)輸出核，然后投射到丘腦及其他皮質(zhì)區(qū)域；在間接通路中，神經(jīng)纖維先投射到蒼白球外側(cè)部及丘腦底核，然后再到達(dá)輸出核、丘腦及其他皮層區(qū)域[5]。直接通路作為自我強(qiáng)化的正反饋通路，在行為的初始和持續(xù)中起作用；而間接通路被認(rèn)為是負(fù)反饋通路，在行為的抑制和行為之間的轉(zhuǎn)換中起作用。根據(jù)該模型理論，前額葉-紋狀體環(huán)路的直接通路相對(duì)于間接通路的過(guò)度興奮導(dǎo)致強(qiáng)迫癥患者對(duì)于刺激的系統(tǒng)捕捉閾值較低，過(guò)度關(guān)注危險(xiǎn)、暴力、衛(wèi)生、次序和性等，從而產(chǎn)生強(qiáng)迫癥狀。

目前眾多的研究表明，強(qiáng)迫癥患者CSTC環(huán)路的代謝、結(jié)構(gòu)和功能均存在異常。利用正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（Positron Emission Computed Tomography，PET）的研究表明，強(qiáng)迫癥患者在眶額回[6]、尾狀核[7]前扣帶回、丘腦[8]及頂葉皮層[9]的葡萄糖代謝水平增高，且眶額回及尾狀核[7]的代謝水平可在成功治療強(qiáng)迫癥后有所下降。結(jié)構(gòu)磁共振方面，大多數(shù)研究顯示，強(qiáng)迫患者前扣帶回的灰質(zhì)體積減小，殼核、尾狀核等紋狀體區(qū)域以及丘腦的灰質(zhì)體積增大，但有關(guān)OFC的體積改變卻存在爭(zhēng)議：大多數(shù)研究結(jié)果認(rèn)為強(qiáng)迫癥患者的OFC灰質(zhì)體積減小[10]，但也有研究顯示OFC的灰質(zhì)體積增加[11]，或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。而強(qiáng)迫癥患者在額葉、功能磁共振的研究結(jié)果表明前額葉-紋狀體環(huán)路是強(qiáng)迫癥的病理生理基礎(chǔ)，但研究結(jié)果也存在爭(zhēng)議，如前扣帶回與腹側(cè)紋狀體間的功能連接可增強(qiáng)[13]，減弱[14]，或無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[15]；眶額回與腹側(cè)紋狀體之間的功能連接可增強(qiáng)[16]或減弱[14]。

目前公認(rèn)的幾條CSTC環(huán)路包括：感覺(jué)運(yùn)動(dòng)環(huán)路（sensorimotor loops），認(rèn)知環(huán)路(cognitive loops)，邊緣（情感）環(huán)路(limbic/affective loops)，包含的大腦皮層分別為感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層、背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）、眶額回（orbital-frontal cortex，OFC）及前扣帶回（anterior cingulate cortex，ACC），在強(qiáng)迫癥中這些區(qū)域的異常均有報(bào)道，且雖然不同環(huán)路分工不同，但強(qiáng)迫癥復(fù)雜的癥狀通常是幾個(gè)環(huán)路共同作用的結(jié)果。

其中，情感/認(rèn)知執(zhí)行環(huán)路是兩個(gè)相互獨(dú)立的神經(jīng)環(huán)路，分別涉及強(qiáng)迫癥的情感、注意和工作記憶、認(rèn)知等功能的損害。具體而言，邊緣情感環(huán)路在獎(jiǎng)勵(lì)預(yù)期、動(dòng)機(jī)及決策中具有核心作用，其中的腦區(qū)受損可改變對(duì)預(yù)期獎(jiǎng)勵(lì)的敏感性，夸大對(duì)威脅的反應(yīng)，并減少對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)的反應(yīng)及激勵(lì)驅(qū)動(dòng)，最終導(dǎo)致強(qiáng)迫癥狀[17]；而認(rèn)知執(zhí)行環(huán)路的異常會(huì)導(dǎo)致被試認(rèn)知功能損害，例如延遲反應(yīng)抑制、注意力轉(zhuǎn)移缺陷，行為規(guī)劃及決策異常及認(rèn)知靈活性不足等。5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）類藥物和認(rèn)知行為治療（CBT）作為治療強(qiáng)迫癥的一線療法，其作用的大腦區(qū)域并不相同，SSRI類藥物可作用于情感環(huán)路，如邊緣系統(tǒng)及基底神經(jīng)節(jié)區(qū)域，改善患者的強(qiáng)迫思維和焦慮情緒；而CBT則作用于認(rèn)知環(huán)路，如背外側(cè)前額葉（DLPFC），改善患者的強(qiáng)迫思維[18]。

關(guān)于強(qiáng)迫癥的異質(zhì)性，各種亞型可能具有不同的神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果，污染/清洗、檢查癥狀維度是強(qiáng)迫癥中較為常見(jiàn)的兩種。其中，污染/清洗癥狀維度的特征在于強(qiáng)烈的回避以及厭惡敏感性的提高，既往研究也表明清洗儀式更多的受情緒相關(guān)的前額-邊緣系統(tǒng)所調(diào)節(jié)，如該維度的強(qiáng)迫癥患者在癥狀激發(fā)時(shí)，其邊緣區(qū)域（腦島、海馬旁回）以及前額葉腹側(cè)部存在活躍性增強(qiáng)[19-20]，腹側(cè)紋狀體與腦島的功能連接增強(qiáng)，且其靜息狀態(tài)下的功能連接強(qiáng)度與污染/洗滌的癥狀嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[21]；而檢查儀式可能與沖動(dòng)相關(guān)的前額-皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)相聯(lián)系[20]，例如既往研究顯示，檢查強(qiáng)迫癥患者在尾狀核、前扣帶回中的活躍性降低[22]。

2 CSTC環(huán)路以外的其它環(huán)路

雖然CSTC環(huán)路在強(qiáng)迫癥中具有十分重要的意義，但卻并不能完全解釋強(qiáng)迫癥存在的癥狀。

（1）恐懼消除環(huán)路

恐懼消除過(guò)程涉及了腹內(nèi)側(cè)前額葉（VMPFC）/眶額回、前扣帶、杏仁核等CSTC環(huán)路以外的區(qū)域[23]，這些區(qū)域間具有非常緊密的聯(lián)系[24]，在情感調(diào)節(jié)中反向激活[25]，在強(qiáng)迫癥的病理機(jī)制中具有十分重要的作用。

杏仁核位于顳葉內(nèi)側(cè)，與海馬前部相連，是恐懼的調(diào)節(jié)中心，既往研究均已證明在癥狀激發(fā)過(guò)程中杏仁核存在過(guò)度活躍[26-27]，且與眶額回之間的正耦合減弱[28]；VMPFC在鞏固恐懼消除學(xué)習(xí)中發(fā)揮著核心作用[29]，與海馬一起參與了對(duì)消除記憶的喚起標(biāo)記[30]。強(qiáng)迫癥患者在恐懼條件化范式中表現(xiàn)出了恐懼消除能力的損害，在恐懼消除訓(xùn)練期間VMPFC的活躍性減弱；在恐懼條件化過(guò)程中，強(qiáng)迫癥患者的海馬及尾狀核活躍性降低；而恐懼消除保持過(guò)程中存在小腦、后扣帶回及殼核的活性改變[31]。

（2）皮質(zhì)-小腦環(huán)路

小腦位于后顱窩內(nèi)，其中央蚓部將兩側(cè)的小腦半球分隔開(kāi)。根據(jù)小腦表面的溝和裂可以將其分為三個(gè)葉（lobe）或十個(gè)小葉（lobule）：即小腦前葉（主要包括Lobule I-V）、小腦后葉（包括Lobule VI-IX）和絨球小結(jié)葉（主要為L(zhǎng)obule-X）。早期解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)小腦與前額皮層的運(yùn)動(dòng)區(qū)域間存在神經(jīng)纖維的連接，從而參與運(yùn)動(dòng)及軀體平衡的調(diào)節(jié),目前越來(lái)越多的研究提示，小腦參與了人類的精神及心理活動(dòng)[32]。在神經(jīng)解剖上，小腦與前額葉皮質(zhì)的運(yùn)動(dòng)區(qū)域、認(rèn)知區(qū)域、皮下結(jié)構(gòu)（如紋狀體、杏仁核）等均存在廣泛的突觸連接[33-35]。研究者[36]曾報(bào)道小腦損傷的患者不僅表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)功能損害，還存在言語(yǔ)流利度、空間記憶以及情感調(diào)節(jié)功能的損害，表明其可能參與了各種高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)及情感過(guò)程[37]。就強(qiáng)迫癥而言，小腦也存在結(jié)構(gòu)和功能的異常：一項(xiàng)大樣本多中心的Mega研究顯示強(qiáng)迫癥患者存在雙側(cè)小腦的灰質(zhì)體積增加[38]；靜息狀態(tài)下，強(qiáng)迫癥患者存在雙側(cè)小腦的自發(fā)活動(dòng)性減弱[39]，與全腦的功能連接強(qiáng)度增加[40]；Stroop任務(wù)態(tài)下，強(qiáng)迫癥患者小腦的激活程度降低，經(jīng)有效行為治療后，激活程度有所增加[41]。

3 強(qiáng)迫癥的腦網(wǎng)絡(luò)異常

隨著方法學(xué)水平的提高和研究的進(jìn)一步深入，單一的環(huán)路異常假說(shuō)遠(yuǎn)不足以解釋清楚強(qiáng)迫癥的病理機(jī)制，研究者們開(kāi)始更多地關(guān)注強(qiáng)迫癥患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)及功能改變。

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)是最早被發(fā)現(xiàn)的腦功能網(wǎng)絡(luò)之一，主要包括后內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回、雙側(cè)頂葉等腦區(qū)；隨后研究者們利用基于盲源分離算法的獨(dú)立成分分析技術(shù)進(jìn)一步分離出執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（execution control network,ECN）、突顯網(wǎng)絡(luò)（salience network,SN）、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（dorsalattention network,DAN）及感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)（sensorimotor network）等多個(gè)功能網(wǎng)絡(luò)，其中執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)通常也被定義為任務(wù)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)，主要包括背外側(cè)前額葉及后頂葉等腦區(qū)，在從事認(rèn)知相關(guān)的任務(wù)中發(fā)揮了重要的作用[42]。而突顯網(wǎng)絡(luò)主要包括島葉及背側(cè)前扣帶回等腦區(qū)，參與了信息過(guò)濾、錯(cuò)誤監(jiān)測(cè)及整合等認(rèn)知過(guò)程[43]。目前已有研究發(fā)現(xiàn)這些網(wǎng)絡(luò)的功能異常與強(qiáng)迫癥的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[40,45]。

此外，F(xiàn)an等人的研究顯示，強(qiáng)迫癥患者不僅存在這些網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的功能連接改變，且默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)-突顯網(wǎng)絡(luò)及突顯網(wǎng)絡(luò)-執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)間的功能連接也顯著增強(qiáng)；且默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)-背側(cè)執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)間的功能連接與焦慮嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[46]。最近一項(xiàng)納入18項(xiàng)研究的meta分析（541例強(qiáng)迫癥vs 572例健康對(duì)照）顯示，強(qiáng)迫癥患者的腦網(wǎng)絡(luò)間及環(huán)路中分別存在廣泛的連接異常，并提出強(qiáng)迫癥患者的三網(wǎng)絡(luò)模型與額葉-紋狀體環(huán)路間存在部分重疊及聯(lián)系，在強(qiáng)迫癥的發(fā)病中共同發(fā)揮作用，構(gòu)成強(qiáng)迫癥的病理機(jī)制模型[47]。

4 藥物對(duì)于強(qiáng)迫癥神經(jīng)環(huán)路的影響

目前有關(guān)強(qiáng)迫癥神經(jīng)環(huán)路的研究結(jié)果并不一致，例如既往研究結(jié)果表明強(qiáng)迫癥患者的腹側(cè)紋狀體灰質(zhì)體積增加[48]或正常[49]，邊緣情感環(huán)路內(nèi)的功能連接增強(qiáng)[14]或減弱[16]，研究結(jié)果的不一致性可能與納入研究對(duì)象的服藥情況及共病情況復(fù)雜，混雜因素眾多有關(guān)，難以說(shuō)明強(qiáng)迫癥本質(zhì)的病理狀態(tài)。

而選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI）類藥物作為目前治療強(qiáng)迫癥的國(guó)際一線藥物，其應(yīng)用不僅改善調(diào)節(jié)情緒、改善臨床癥狀，也可以部分恢復(fù)強(qiáng)迫癥引起的大腦功能改變。縱向研究顯示，SSRI類藥物治療后可減小強(qiáng)迫癥患者的尾狀核、丘腦的灰質(zhì)體積[50]，可以增加皮質(zhì)的血流量及活躍性[51]，增加邊緣情感環(huán)路的功能連接[52]等。此外，動(dòng)物及人類研究表明，SSRI的短期與長(zhǎng)期作用并不相同甚至相反[53-55]。一項(xiàng)橫斷面研究，納入不同用藥狀態(tài)（從未用藥、既往用藥且目前已停藥至少4周、目前正在用藥）的強(qiáng)迫癥患者及健康對(duì)照，發(fā)現(xiàn)既往用藥組及從未用藥組在丘腦、腹側(cè)紋狀體、眶額回的灰質(zhì)體積增加，而正在服藥組在這些區(qū)域的灰質(zhì)體積更接近健康對(duì)照組[56]。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，強(qiáng)迫癥患者不僅存在CSTC環(huán)路及以外多個(gè)區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能異常，還存在大腦不同網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部及網(wǎng)絡(luò)間相互作用的異常，且受到藥物治療的影響。目前，強(qiáng)迫癥的神經(jīng)環(huán)路研究尚未完善，縱向研究分析強(qiáng)迫癥環(huán)路改變的變化軌跡，探索不同表型強(qiáng)迫癥神經(jīng)環(huán)路異常的差異，增加兒童強(qiáng)迫癥的神經(jīng)環(huán)路研究等是未來(lái)強(qiáng)迫癥的研究發(fā)展方向。