中美及歐盟藥品批準前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作的對比分析

北京市藥品認證管理中心（100053）王延亮

（接2月下）

CDE根據(jù)技術(shù)審評意見、現(xiàn)場檢查報告和藥品檢驗結(jié)果，形成綜合意見，連同有關(guān)資料報送CFDA。CFDA根據(jù)綜合意見，做出審批決定。

省級藥品監(jiān)督管理機構(gòu)負責(zé)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、仿制藥、補充申請等的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查：各省級藥品監(jiān)督管理機構(gòu)在收到企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請后，由其直屬的藥品認證或?qū)徍瞬轵灢块T組織核查組，實施現(xiàn)場檢查。

省級藥品監(jiān)督管理部門在完成現(xiàn)場檢查后，在規(guī)定時間內(nèi)將形成綜合評定結(jié)論的現(xiàn)場檢查報告及相關(guān)材料移交總局CDE。CDE依據(jù)技術(shù)審評意見、藥品注冊研制現(xiàn)場和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告、樣品檢驗結(jié)果，形成綜合意見，連同有關(guān)資料報送CFDA審批。

綜上分析，對于藥品的批準前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，美國實行單級管理和兩級審閱：負責(zé)cGMP現(xiàn)場檢查的法規(guī)事務(wù)辦公室，并不屬于CDER管轄，而是直屬于局長辦公室，最終結(jié)論由CDER的執(zhí)法辦公室作出，現(xiàn)場檢查和最終結(jié)論不是由同一部門或人實施和作出，這樣可以防止和糾正檢查員產(chǎn)生的個人偏見或錯誤。歐盟與美國不同，實行兩層機構(gòu)和三種程序：凡是通過EMA集中程序?qū)徳u的藥品可以在整個歐盟范圍內(nèi)上市銷售，這為制藥企業(yè)、申請人提供了很多便利條件，節(jié)約了時間；歐盟成員國互認程序是基于各成員國對上市藥品的審評要求基本一致這一前提，簡化了審評程序，以加速新藥進入多國市場。歐盟藥品注冊與藥品GMP檢查的協(xié)作機制與FDA相似。中國實行兩級管理（國家級和省級），參加技術(shù)審評的人員很少能夠參與現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場檢查員對企業(yè)申報資料了解不夠全面，現(xiàn)場檢查員的結(jié)論幾乎就是最終決定，省級機構(gòu)檢查員的能力水平和執(zhí)法尺度不統(tǒng)一有可能會直接影響檢查結(jié)果。

3 檢查的主要內(nèi)容及關(guān)注點

3.1 美國藥品批準前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的主要內(nèi)容及關(guān)注點 美國FDA主要通過藥品化學(xué)、生產(chǎn)及控制（CM&C）的審查以及對藥品生產(chǎn)和生產(chǎn)設(shè)施的現(xiàn)場檢查，來保證藥品的質(zhì)量和生產(chǎn)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（cGMP）。FDA的藥品批準前檢查的主要內(nèi)容和關(guān)注點在于：核實藥品申報提交數(shù)據(jù)的真實性和準確性，評估生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備是否符合cGMP要求和具備商業(yè)批產(chǎn)品的生產(chǎn)能力。

FDA檢查員對包括原料藥在內(nèi)的各種產(chǎn)品生產(chǎn)，統(tǒng)一采用質(zhì)量系統(tǒng)、設(shè)備設(shè)施系統(tǒng)、原材料系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)、包裝和貼簽系統(tǒng)、實驗室控制系統(tǒng)等六大系統(tǒng)進行檢查，其中以質(zhì)量系統(tǒng)為重點。FDA對于六大系統(tǒng)的GMP檢查方式都是企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立經(jīng)過批準的SOP，以及遵守執(zhí)行SOP產(chǎn)生的記錄。在確認真實的前提下，現(xiàn)場重點檢查“SOP-記錄-實際操作”、申報資料與現(xiàn)場和原始數(shù)據(jù)的一致性等方面。

3.2 歐盟藥品批準前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的主要內(nèi)容及關(guān)注點 歐盟檢查的特點是檢查與產(chǎn)品注冊的批準從制度上形成一個整體，批準前檢查是集中審評產(chǎn)品注冊的先決條件。歐盟藥品批準前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查以藥品的生產(chǎn)處方、工藝過程和質(zhì)量控制為核心，重點核實申報生產(chǎn)藥品試生產(chǎn)批文件與申報資料是否可靠、準確和一致，查看生產(chǎn)過程是否符合GMP，檢查驗證資料，關(guān)注點在產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險。如有取樣要求，現(xiàn)場取樣并封存樣品。檢查時特別關(guān)注藥品審查員審查資料時提出的疑問，必要時審查員可參與檢查。

3.3 我國藥品批準前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的主要內(nèi)容及關(guān)注點 CFDA頒發(fā)的《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則》明確規(guī)定了生產(chǎn)現(xiàn)場檢查總的原則和要點。總的原則是生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實地確證，以及對生產(chǎn)過程中原始記錄進行審查。檢查要點分為機構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施設(shè)備、原輔料和包裝材料、樣品批量生產(chǎn)過程以及質(zhì)量控制實驗室五個部分。現(xiàn)場檢查時重點放在申報資料和接受檢查資料真實性，批量生產(chǎn)與質(zhì)量控制過程中與核定的處方、工藝和質(zhì)量標準的一致性，生產(chǎn)企業(yè)是否具有商業(yè)化批量生產(chǎn)的能力等方面。此外，現(xiàn)場檢查對過程控制、公共系統(tǒng)、人員、物料管理等GMP要素也給予充分關(guān)注，同時在生產(chǎn)過程中抽取樣品，強調(diào)抽取過程的同時檢查生產(chǎn)過程，重視生產(chǎn)工藝驗證。

從內(nèi)容上來講，中美及歐盟三者的藥品批準前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查：都要求申報資料與現(xiàn)場檢查資料的真實性，不容忍弄虛作假的行為；都要求與申報資料進行核對，我國藥品注冊現(xiàn)場核查更強調(diào)一致性；都要求在GMP規(guī)范下生產(chǎn)，但FDA更注重GMP的符合性，生產(chǎn)設(shè)施GMP檢查的通過是藥品申報批準的前提。

歐盟的批準前檢查以申請藥品的生產(chǎn)處方、工藝過程和質(zhì)量控制為核心，除非申請企業(yè)同時申請藥品生產(chǎn)許可證或上次GMP檢查已經(jīng)到期。歐盟法令2001/83/EC規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)獲得生產(chǎn)許可證，藥品上市應(yīng)經(jīng)審批頒發(fā)藥品上市許可證。生產(chǎn)許可證由各成員國批準，在歐盟內(nèi)通行的上市許可證由EMA頒發(fā)，限于某成員國國內(nèi)的上市許可證由該成員國批準。上述模式與我國國家藥監(jiān)部門頒發(fā)的藥品注冊證，各省頒發(fā)生產(chǎn)許可證的管理模式很類似，有區(qū)別的只是我國不存在省內(nèi)通行的藥品注冊證。

（未完待續(xù)）