樹突狀細(xì)胞參與免疫性血小板減少癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展①

趙淑敏　李建平　馮建明　李文倩

(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西寧810000)

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樹突狀細(xì)胞參與免疫性血小板減少癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展①

趙淑敏李建平②馮建明②李文倩②

(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西寧810000)

免疫性血小板減少癥(Immune thrombocytopenia，ITP)是一種免疫異常介導(dǎo)的出血性疾病，主要表現(xiàn)為外周血中血小板減少，皮膚、黏膜及內(nèi)臟出血，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚未完全明了。ITP是臨床上最常見的自身免疫性出血性疾病，故有必要對其發(fā)病機(jī)制深入研究，以便指導(dǎo)臨床治療。目前ITP的發(fā)病機(jī)制主要涉及：(1)經(jīng)典的體液免疫機(jī)制即ITP患者體內(nèi)產(chǎn)生了針對血小板膜表面糖蛋白的自身抗體，介導(dǎo)血小板在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中被巨噬細(xì)胞破壞，導(dǎo)致血小板減少；(2)ITP患者細(xì)胞免疫方面亦存在諸多異常，如細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Cytotoxic T lymphocyte，CTL)直接介導(dǎo)血小板破壞，T輔助細(xì)胞(T helper cells，Th)中Th1細(xì)胞極化、Thl/Th2比例增高，Th17細(xì)胞(T helper cells 17，Th17)過度增殖活化，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cells，Treg)數(shù)量異常及功能障礙等均參與了ITP的發(fā)??；(3)樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells，DCs)作為強(qiáng)有效的抗原呈遞細(xì)胞(Antigen presenting cells，APC)發(fā)揮抗原提呈功能，依次活化T、B細(xì)胞，再依賴單核巨噬細(xì)胞及釋放的細(xì)胞因子共同破壞血小板和巨核細(xì)胞，導(dǎo)致血小板破壞增多和生成減少，參與了ITP的發(fā)病。盡管DCs數(shù)量不足外周血單個核細(xì)胞的1%，但DCs是連接固有免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答的紐帶，在調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)答中起著十分重要的作用。近年來ITP發(fā)病機(jī)制中有關(guān)DCs的研究越來越多，本文擬從DCs在ITP發(fā)病機(jī)制中的作用做一綜述。

1DCs的分類

1973年Steinman最先在小鼠脾臟中發(fā)現(xiàn)了DCs，后來Vanoohis在人類外周血中也發(fā)現(xiàn)了這種細(xì)胞。DCs是目前已知功能最強(qiáng)大的專職APC，可攝取、加工抗原，激活初始T細(xì)胞，激發(fā)抗原特異性的免疫應(yīng)答和免疫耐受。近幾年，DCs生物學(xué)方面最大的發(fā)現(xiàn)是，它并不是單一的細(xì)胞類型，而是骨髓造血譜系及細(xì)胞來源等多種細(xì)胞的混合。DCs分為髓樣DC(Myeloid dendritic cells，MDC)，即DCl；漿細(xì)胞樣DC(Plasmacytoid dendritic cells，PDC)，也稱為DC2[1，2]。DC1來源于髓系祖細(xì)胞，表面具有CD11b、CD11c、BDCA1(也稱DC1c+DC)、 BDCA3(也稱DC141+DC)等表位分子，是人體主要的APC，以未成熟DCs形式存在，可分泌白介素-12(Interleukin-12，IL-12)，分泌的IL-12能促進(jìn)T細(xì)胞向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化并激活CTL介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。DC2來源于淋系祖細(xì)胞，具有CD123、BDCA2 和CD2等表位分子，其中根據(jù)CD2表達(dá)含量分為CD2highPDC和CD2lowPDC兩個亞群[3]，DC2形態(tài)類似于漿細(xì)胞，具有較弱的APC功能，而在病毒及細(xì)菌感染時通過Toll樣受體7(Toll-like receptor 7，TLR7)及TLR9介導(dǎo)，產(chǎn)生大量的干擾素(Interferons，IFNs)，因此也被稱為I型IFNs生成細(xì)胞[4]，其分泌的IFNs具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)T細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

2ITP中DCs對T細(xì)胞的作用

2.1T細(xì)胞亞群比例失常和功能異常在ITP中的作用T細(xì)胞亞群比例失常和功能異常是導(dǎo)致ITP發(fā)病的重要因素。近年來，T細(xì)胞異常在ITP發(fā)病機(jī)制中所起的作用愈發(fā)受到重視。T細(xì)胞異常大致可分為T細(xì)胞亞群平衡失調(diào)及細(xì)胞因子異常與CTL直接溶解血小板。

根據(jù)細(xì)胞因子產(chǎn)生和生物學(xué)功能的不同，將T細(xì)胞分為Th1、Th2、Th17 和Treg這4個細(xì)胞亞群，它們均屬于CD4+T細(xì)胞。Th1和Th2是維持免疫穩(wěn)態(tài)的主要亞群，Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ、IL-2 和TNF-α等細(xì)胞因子，可以活化巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和CTL，促進(jìn)細(xì)胞免疫和遲發(fā)型超敏反應(yīng)。Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等細(xì)胞因子，可以促進(jìn)B細(xì)胞分化、成熟和增殖，并誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體[5]，且可抵抗細(xì)胞外抗原，引起速發(fā)型超敏反應(yīng)，介導(dǎo)體液免疫。Thl和Th2亞群互有抑制作用，一般認(rèn)為ITP是一種Th1優(yōu)勢疾病，郭新紅等[6]研究證實ITP患者Th1亞群明顯升高，Th2亞群降低，治療后Th2亞群升高，血小板計數(shù)增加。此外，這些異常的免疫細(xì)胞通過分泌不同的細(xì)胞因子發(fā)揮作用，細(xì)胞因子異常在ITP中同樣起著非常重要的作用，在ITP患者中Th1類細(xì)胞因子(IL-2、IFN-γ)分泌增高，Th2類細(xì)胞因子(IL-4、IL-5)分泌減少。Treg是一種高表達(dá)表面標(biāo)記CD25和轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白的細(xì)胞亞群，在外周免疫耐受的維持中發(fā)揮重要作用，它具有免疫抑制和免疫無能兩大特性，該細(xì)胞活化后可抑制CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的活化、增殖和免疫功能[7，8]。研究表明，在ITP患者中存在Treg數(shù)量和功能的異常，與健康對照組相比，慢性ITP患者Treg免疫抑制活性受損[9，10]。Th17細(xì)胞是一個以產(chǎn)生IL-17為特征的新型CD4+T細(xì)胞亞群，Zhang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，ITP患者Th17細(xì)胞數(shù)量升高。RORγt是影響Th17細(xì)胞分化發(fā)育的特異性轉(zhuǎn)錄因子，其過度表達(dá)與血小板自身抗體的產(chǎn)生相關(guān)。郭寧紅等[12]研究表明，Treg和Th17細(xì)胞在細(xì)胞分化和生物學(xué)效應(yīng)方面都存在著相互拮抗的動態(tài)平衡關(guān)系，這種平衡對維持正常免疫應(yīng)答，防止自身免疫疾病具有非常重要意義。

自O(shè)lsson等[13]首次提出CTL介導(dǎo)的血小板破壞參與ITP發(fā)病以來，CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用在ITP發(fā)病機(jī)制中的作用研究越來越多。Zhao等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在沒有可識別抗血小板抗體存在的患者中，其CTL介導(dǎo)的血小板溶解高于健康對照組，緩解期患者CTL介導(dǎo)的血小板溶解與正常對照組無顯著差別。Zhang等[15]用ITP患者純化的CD8+T細(xì)胞與自體血小板共同培養(yǎng)，證實了CD8+T細(xì)胞通過細(xì)胞毒途徑介導(dǎo)血小板的破壞這一作用。

2.2ITP中DCs對T細(xì)胞的作用T細(xì)胞肩負(fù)著細(xì)胞免疫功能，其中包括激活T、B細(xì)胞的輔助功能、直接殺傷靶細(xì)胞的細(xì)胞毒作用、釋放各種細(xì)胞因子激活周圍細(xì)胞發(fā)揮免疫效應(yīng)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)以及免疫調(diào)節(jié)功能等。T細(xì)胞在發(fā)揮上述免疫功能之前要經(jīng)過一個在胸腺組織內(nèi)的分化成熟過程和抗原與輔助分子的激活過程。而T細(xì)胞的激活至少需要兩個信號，第一信號由T細(xì)胞受體(T-cell receptor，TCR)識別位于自身APC表面的主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ(Major histocompatibility complex Ⅱ，MHCⅡ) -抗原肽復(fù)合體，上調(diào)CD154的信號激活，從而與APC表面的CD40作用，引起更多的共刺激分子產(chǎn)生；第二信號為共刺激信號，主要為APC表面的B7配體家族成員(CD80與CD86)與T細(xì)胞表面的受體CD28和CTLA-4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4)分子結(jié)合。由此可見，T細(xì)胞的激活需要APC的參與，DCs作為強(qiáng)有效的APC更是參與了此過程。而DCs的成熟是免疫起始的關(guān)鍵[16]，體內(nèi)多數(shù)DCs處于不成熟狀態(tài)，低水平表達(dá)共刺激分子(CD40、CD54、CD80和CD86)，激活初始型CD4+T細(xì)胞反應(yīng)的能力弱。為了激活T細(xì)胞，DCs需要經(jīng)歷從成熟然后遷移至脾臟和淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū)域，在此接受抗原刺激信號將抗原呈遞給T細(xì)胞的過程，通過這個過程，DCs從抗原捕獲細(xì)胞轉(zhuǎn)向抗原呈遞細(xì)胞。且在細(xì)胞成熟過程中，抗原捕獲能力下降，細(xì)胞表面共刺激分子(CD40、CD80、CD86)及MHC表達(dá)增加，因此成熟的DCs能表達(dá)豐富的MHC分子，上調(diào)共刺激分子的表達(dá)，分泌趨化因子和類炎癥因子(IL-6 、TNF-α)，這些均可以決定T細(xì)胞極化的類型[17]。由上可推斷，阻斷共刺激信號的傳遞可抑制T細(xì)胞的激活，或成為治療ITP的新思路。Mehling等[18]研究發(fā)現(xiàn)在ITP患者外周血中初治組PDC的數(shù)量較治療組及正常對照組均升高，PDC可促進(jìn)Th0向Th2分化，致Thl/Th2比例失衡。研究表明ITP患者外周血DCs高水平表達(dá)CD80、CD86[18-21]，CD80 主要誘導(dǎo)Th1 細(xì)胞分化，對Th2 細(xì)胞分化也有影響，CD86 是促使Th0 細(xì)胞向Th2 細(xì)胞分化的協(xié)同刺激因子。綜上可知，CD80、CD86的高表達(dá)可使DCs呈遞抗原功能增強(qiáng)、T 細(xì)胞過度活化、啟動強(qiáng)烈的自身免疫反應(yīng)，在ITP的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)，ITP患者中DCs將T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Treg的能力降低[21]，Treg數(shù)量的減少，致使細(xì)胞免疫抑制功能下降，從而免疫耐受平衡被打破，使T細(xì)胞激活，加之B細(xì)胞活化、增殖產(chǎn)生自身抗體，引起機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫功能紊亂，使血小板破壞加速，參與了 ITP 的發(fā)生。

3ITP中DCs對B細(xì)胞的影響

3.1B細(xì)胞異常在ITP中的作用B細(xì)胞是來源于骨髓的多能干細(xì)胞，成熟B細(xì)胞可在周圍淋巴器官接受抗原刺激，在Th細(xì)胞、APC及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子的作用下活化、增殖并分化為合成和分泌抗體的漿細(xì)胞。因此，B細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的改變導(dǎo)致過多抗自身抗體的產(chǎn)生是自身免疫性疾病發(fā)生的主要體液免疫機(jī)制。目前認(rèn)為，B細(xì)胞異常產(chǎn)生的抗血小板抗體是ITP發(fā)病的主要因素之一。B細(xì)胞異常時產(chǎn)生針對血小板膜糖蛋白(如GPⅡb/Ⅲa)的自身抗體增多，巨噬細(xì)胞破壞血小板增加，引起血小板減少[23]。研究表明，ITP患者B細(xì)胞分泌的抗GPⅡb/Ⅲa水平增高及B細(xì)胞活化因子(B-cell activating factor，BAFF)增加，BAFF是新近發(fā)現(xiàn)的TNF超家族成員，其可促進(jìn)B細(xì)胞存活、維持生發(fā)中心反應(yīng)和T細(xì)胞的活化，參與自身免疫耐受及免疫應(yīng)答的破壞，進(jìn)而引起血小板數(shù)量減少，在ITP發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

3.2ITP中DCs對B細(xì)胞的影響DCs既可以間接通過T細(xì)胞的調(diào)節(jié)也可直接促進(jìn)B細(xì)胞增殖產(chǎn)生抗血小板抗體[24]。Dubois 等[25]發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞生發(fā)中心內(nèi)可檢測到CD40+DCs，這與DCs可以調(diào)節(jié)B細(xì)胞的分化與免疫球蛋白的分泌結(jié)論一致；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)DCs也能與B細(xì)胞形成細(xì)胞簇，通過CD40-CD40L耦聯(lián)、上調(diào)B7分子等途徑直接刺激B細(xì)胞產(chǎn)生大量免疫球蛋白M(Immunoglobulin M，IgM)及IgG。另外，DCs可通過Toll樣受體刺激BAFF過度表達(dá)，參與ITP的發(fā)病。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人類有11種TLRs，它們是天然免疫系統(tǒng)必不可缺的組成部分，TLR4和TLR7已被證明參與ITP的發(fā)病[26-29]，TLR4存在于多種類型的細(xì)胞中，可以激活多種蛋白，脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)是它的天然配體[30-32]；TLR7可通過B淋巴細(xì)胞刺激因子(B-lymphocyte stimulator，BlyS)調(diào)節(jié)DCs依賴的B細(xì)胞的反應(yīng)，經(jīng)過DCs與R848(TLR7的配基)結(jié)合分泌大量的BIyS，促使B細(xì)胞存活、分化和增殖，使血小板抗體產(chǎn)生增加[27]。DCs可以通過分泌BAFF、家族因子增殖誘導(dǎo)配體(Aproliferation-inducing ligand，APRIL)等TNF家族因子與B細(xì)胞表面受體BAFF-R、TACI作用而促進(jìn)B細(xì)胞成熟，引起B(yǎng)細(xì)胞亢進(jìn)，導(dǎo)致ITP中抗體的產(chǎn)生[33]。因此，進(jìn)一步闡明BAFF在ITP發(fā)生發(fā)展中的作用，研究通過基因敲除或拮抗BAFF受體等方式調(diào)控BAFF水平，可為為ITP的治療提供新思路。

4ITP中DCs的其他作用

此外，DCs還可通過產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，例如可產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-12、IL-15、IL-17、巨噬細(xì)胞炎性蛋白(Macrophage inflammatory protein，MIP)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)等，這些細(xì)胞因子對誘發(fā)固有免疫應(yīng)答起重要作用，其中TNF-α有利于Th2型細(xì)胞的產(chǎn)生[34,35]。周振海等[36]研究發(fā)現(xiàn)初治組、難治組DCs上清中IL-12明顯高于對照組及有效組，表明ITP患者DCs有可能通過增加分泌IL-12參與ITP的發(fā)病。IL-12是T細(xì)胞分化的免疫調(diào)節(jié)因子，它可以使T細(xì)胞分化為Thl型T細(xì)胞增多， Th2型T細(xì)胞減少，造成機(jī)體內(nèi)Th細(xì)胞亞群失衡，從而導(dǎo)致ITP的發(fā)生。

5結(jié)語

雖然 ITP 不是惡性疾病，但可出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重出血。目前糖皮質(zhì)激素仍為成人 ITP 治療的一線藥物，但激素治療 ITP 的反應(yīng)率約為 60%-90%，且其副作用大。近年來，盡管出現(xiàn)了利妥昔單抗、TPO受體激動劑等新的治療方法，但仍有約1/3的患者治療無效或短期內(nèi)復(fù)發(fā)，遷延不愈。研究ITP的發(fā)病機(jī)制能為其治療提供理論依據(jù)，以取得更好的治療效果，因此，迫切需要深入了解ITP的發(fā)病機(jī)制，發(fā)展新的治療策略。而DCs已成為ITP機(jī)制研究的熱點，其在ITP發(fā)病機(jī)制中的作用受到越來越多的重視，它既是T細(xì)胞重要的調(diào)控者，同時又對B細(xì)胞產(chǎn)生影響，因此針對ITP發(fā)病機(jī)制研發(fā)特異性靶向藥物，通過選擇性抑制DCs，抑制其對自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化，減少自身抗體的產(chǎn)生，有望為患者帶來新的希望。

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[收稿2015-05-20修回2015-07-28]

(編輯許四平)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.05.033

作者簡介：趙淑敏(1990年-)，女，在讀碩士，主要從事血液病方面的研究。

中圖分類號R558

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1000-484X(2016)05-0744-04

①本文受青海省基礎(chǔ)研究計劃項目(2012-Z-704)、國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目(2011年)、青海省人才小高地項目(2014年)資助。

②青海省人民醫(yī)院，西寧810000。

通訊作者及指導(dǎo)教師：李文倩(1968年-)，女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事血液病與風(fēng)濕免疫病方面的研究。