新型口服抗凝藥物適應證及指南推薦意見

張廣求，張美祥，王樹平

血栓形成和栓塞是多種全身性疾病的常見并發(fā)癥之一，而血栓栓塞性疾病如非瓣膜性心房顫動（NVAF）、靜脈血栓栓塞癥（VTE）是導致急性心肌梗死、肺栓塞、卒中等急性心腦血管事件的最主要原因。據估計，全球每年因卒中死亡人數約為600萬，我國每年新發(fā)卒中患者數量約為250萬，而每年因卒中死亡人數約為160萬［1］。

抗凝是臨床治療血栓栓塞性疾病的主要手段，與傳統(tǒng)抗凝藥物華法林相比，新型口服抗凝藥物（NOACs）具有抗凝效果穩(wěn)定、起效迅速、治療窗寬、劑量固定、服用方便、生物利用度高、受藥物和食物影響小、藥代動力學確切、不需定期監(jiān)測國際標準化比值（INR）、個體差異小、顱內出血并發(fā)癥發(fā)生風險低等優(yōu)勢，因此近年來其在最新抗凝指南中的地位逐漸上升，已成為臨床研究熱點之一。本文主要歸納、總結了NOACs的適應證及指南推薦意見，旨在為NOACs的合理選用提供參考。

1 NOACs的分類及作用機制

1.1 分類 根據作用靶點可將NOACs分為直接凝血酶（凝血因子Ⅱa）抑制劑和直接Ⅹa因子抑制劑，其中直接凝血酶抑制劑主要包括希美加群、達比加群酯，直接Ⅹa因子抑制劑主要包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、貝曲沙班。希美加群是第一個應用于臨床的直接凝血酶抑制劑，其對凝血酶的抑制作用較強，抗凝效果與華法林相當，但容易造成特異性肝功能損傷（發(fā)生率約為6%），因此美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2006-02-14做出將希美加群撤市的決定。

1.2 作用機制 與華法林作用機制不同，NOACs主要通過抑制“凝血瀑布”中的單個凝血因子而影響血栓形成過程中的2個重要靶點——凝血酶和凝血因子Ⅹa，最終達到抑制凝血的目的。直接凝血酶抑制劑達比加群酯為前體藥物，口服經胃腸吸收后主要在肝臟及血漿中經非特異性酯酶轉化為具有活性的代謝產物達比加群，并可逆性地與凝血酶的纖維蛋白特異性位點結合，繼而抑制游離型和血栓結合型凝血因子Ⅱa活性，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白及凝血酶介導的血小板聚集，最終達到阻斷“凝血瀑布”的目的，發(fā)揮抗凝作用［2］。直接Ⅹa因子抑制劑具有高度選擇性，主要通過直接抑制絲氨酸蛋白酶凝血因子Ⅹa的活性中心而阻斷游離狀態(tài)和結合狀態(tài)的凝血Ⅹa與其底物相結合，從而阻斷“凝血瀑布”的內源性和外源性途徑，抑制凝血酶及纖維蛋白形成，最終達到抑制血栓形成的目的，發(fā)揮抗凝作用。

2 NOACs的適應證

2.1 達比加群酯 達比加群酯由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)，是抗凝領域具有里程碑式意義的藥物。2008-03-18，歐洲藥品管理局（EMA）批準達比加群酯在歐盟27個國家上市，隨后加拿大等國陸續(xù)批準達比加群酯上市，2011年1月日本厚生省批準達比加群酯在日本上市，目前達比加群酯已在全球81個國家和地區(qū)上市。達比加群酯被批準上市的主要證據為RE-LY研究［3］，其是一項達比加群酯兩種設盲劑量（110 mg和150 mg，均為2次/d）與華法林比較的國際多中心、開放性、隨機平行對照研究，共納入18 113例伴有中至高度卒中及全身性栓塞風險的NVAF患者，結果顯示達比加群酯110 mg組、150 mg組、華法林組（INR為2.0～3.0）患者主要終點事件發(fā)生率分別為1.53%、1.11%、1.69%，嚴重出血事件發(fā)生率分別為2.71%、3.11%、3.36%，出血性卒中發(fā)生率分別為0.12%、0.10%、0.38%，證實達比加群酯可用于NVAF患者卒中及全身血栓栓塞的預防。后續(xù)有研究表明，達比加群酯可有效預防髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術后VTE 的發(fā)生［4］，故2014-06-06，EMA批準達比加群酯用于治療和預防深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。2010-10-19 FDA批準達比加群酯在美國上市并用于NVAF患者卒中及全身血栓栓塞的預防［5］；2014-03-07 ，FDA批準達比加群酯用于防治DVT和PE。

2013-02-22，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準達比加群酯在中國上市并用于存在以下1個或多個危險因素的成人NVAF患者卒中及全身血栓栓塞的預防［5］：（1）既往有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身血栓栓塞病史；（2）左心室射血分數＜40%；（3）有癥狀的心力衰竭，心功能分級≥2級；（4）年齡≥75歲；（5）年齡≥65歲且伴有糖尿病、冠心病或高血壓中的1種及以上。2017-10-18 ，CFDA批準達比加群酯用于治療急性DVT、PE及預防相關死亡，預防復發(fā)性DVT、PE及相關死亡。

2.2 直接Ⅹa因子抑制劑 近年來，關于直接Ⅹa因子抑制劑的研究取得較大進展，目前國外已被批準上市的直接Ⅹa因子抑制劑包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、貝曲沙班，國內已被批準上市的直接Ⅹa因子抑制劑包括利伐沙班、阿哌沙班，但均為進口。

2.2.1 利伐沙班 利伐沙班由德國拜耳公司和美國強生公司聯合研發(fā)，是首個口服直接Ⅹa因子抑制劑。2008-09-15，加拿大率先批準利伐沙班上市；2008-09-30 ，EMA批準利伐沙班在歐盟國家上市并用于預防成人擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術患者VTE，主要證據是利伐沙班治療VTE的Ⅲ期臨床試驗，其中EINSTEIN PE試驗［6］共納入4 832例急性PE患者，結果顯示利伐沙班組、依諾肝素+華法林組患者VTE發(fā)生率分別為2.0%、1.8%（P=0.003），但大出血風險明顯降低（1.1%比2.2%，P=0.003）；EINSTEIN DVT試驗［7］共納入3 449例急性DVT患者，結果顯示利伐沙班組、依諾肝素+華法林組VTE發(fā)生率分別為2.1%、3.0%（P＜0.001），出血事件發(fā)生率分別為2.9%、4.2%（P=0.03）；EINSTEIN DVT延長試驗［7］共納入已完成6～12個月VTE治療的患者1 197例，結果顯示利伐沙班組VTE發(fā)生率低于依諾肝素+華法林組（1.3%比7.1%，P＜0.001），主要出血和臨床相關出血復合發(fā)生率高于依諾肝素+華法林組（6.0%與1.2%，P＜0.001），但利伐沙班組患者臨床凈收益優(yōu)于依諾肝素+華法林組（2.0%比7.1%，P＜0.001）。

2013-05-24 ，EMA批準利伐沙班用于依據生物標志物確診的成人急性冠脈綜合征（ACS）患者的二級預防，主要證據是ATLAS ACS 2-TIMI 51研究，該研究是一項國際多中心、隨機、雙盲Ⅲ期臨床試驗［8］，共納入15 526例高?；颊?，結果顯示與安慰劑相比，利伐沙班使心血管死亡、心肌梗死或卒中發(fā)生率降低16%（P=0.008），其中利伐沙班2.5 mg、2次/d使心血管死亡風險降低34%（P=0.002）、全因死亡風險降低32%（P=0.002），雖然利伐沙班導致非冠狀動脈旁路移植術相關心肌梗死溶栓治療（TIMI）大出血（P＜0.001）及顱內出血（P=0.009）發(fā)生風險增加，但未增加致死性出血風險（P=0.66），因此利伐沙班成為唯一一種在ACS患者中完成Ⅲ期臨床試驗并證實有明顯獲益的NOACs。

此外，利伐沙班還是美國胸科醫(yī)師學會（ACCP）目前推薦的唯一一種可用于預防髖關節(jié)置換術、全膝關節(jié)置換術后VTE的NOACs［9］。2011-07-05， FDA批準利伐沙班用于降低髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術后血栓、DVT和PE發(fā)生風險［10］。2011-11-04， FDA批準利伐沙班用于NVAF患者卒中及全身血栓栓塞的預防，主要證據是ROCKET AF研究［11］，其是一項多中心、雙盲、前瞻性、非劣性Ⅲ期臨床試驗，共納入14 264例患者，結果顯示利伐沙班組、華法林組卒中或全身血栓栓塞發(fā)生率分別為1.7%、2.2%（P＜0.001），大出血及臨床相關非大出血事件發(fā)生率分別為14.9%、14.5%（P=0.44）。2012-11-04 ，FDA批準利伐沙班用于治療急性DVT、PE及預防其復發(fā)［10］。

2009-03-31， CFDA批準利伐沙班在中國上市并用于成人擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術患者VTE的預防［12］。2015-05-04， CFDA批準利伐沙班的兩個新適應證［10］：（1）用于伴1個或多個危險因素的成人NVAF患者以降低卒中和全身血栓栓塞發(fā)生風險；（2）用于治療DVT以降低急性DVT后DVT復發(fā)及PE發(fā)生風險。2017-04-27， CFDA批準利伐沙班用于治療PE。

2.2.2 阿哌沙班 阿哌沙班由美國百時美施貴寶公司和輝瑞公司聯合研發(fā)。2011-05-18 ，EMA批準阿哌沙班在歐盟27國及冰島、挪威上市并用于成人髖關節(jié)或膝關節(jié)擇期置換術患者VTE的預防，主要證據是阿哌沙班治療VTE的Ⅲ期臨床試驗，包括AMPLIFY試驗［13］和 AMPLIFY延長試驗［14］。AMPLIFY試驗共納入5 395 例急性VTE 患者，結果顯示阿哌沙班組、依諾肝素+華法林組患者治療6個月后VTE及相關死亡發(fā)生率分別為2.3%、2.7%，阿哌沙班非劣效于依諾肝素+華法林（P＜0.001）；阿哌沙班組患者出血終點事件發(fā)生率低于依諾肝素+華法林組（4.3%比9.7%，P＜0.001），大出血發(fā)生率亦低于依諾肝素+華法林組（0.6%比1.8%，P＜0.001）。AMPLIFY 延長試驗結果顯示，阿哌沙班2.5 mg組、5.0 mg組患者VTE及相關死亡發(fā)生率均低于依諾肝素+華法林組（1.7%、1.7%比8.8%，P＜0.001），阿哌沙班2.5 mg組與5.0 mg組患者療效相當，阿哌沙班2.5 mg組患者出血事件發(fā)生率與依諾肝素+華法林組（3.2%比2.7%）相當，但阿哌沙班5.0 mg組患者出血事件發(fā)生率（4.3%）略高于依諾肝素+華法林組。

基于隨機、雙盲的ARISTOTLE試驗［15］和AVERROES試驗［16］，EMA于2012-11-20批準阿哌沙班用于具有1個或多個危險因素的成人NVAF患者卒中及全身血栓栓塞的預防。ARISTOTLE試驗共納入18 201例NVAF患者，結果證實與華法林組相比，阿哌沙班組患者卒中風險降低21.6%，大出血風險降低31.1%，全因死亡風險降低10.6%，出血性卒中風險降低48.7%，顱內出血風險降低58.0%。AVERROES試驗共納入5 599例卒中高危NVAF患者，結果顯示阿哌沙班組、阿司匹林組患者卒中或全身血栓栓塞發(fā)生率分別為1.6%、3.7%（P＜0.001），死亡率分別為3.5%、4.4%（P=0.07），大出血發(fā)生率分別為1.4%、1.2%（P=0.57）。

2012-12-28，FDA批準阿哌沙班在美國上市并用于降低成人NVAF患者卒中及全身血栓栓塞發(fā)生風險、成人擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術患者VTE的預防［17］。2013年1月，CFDA批準阿哌沙班在中國上市并用于成人擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術患者VTE的預防。

2.2.3 依度沙班 依度沙班由日本第一三共制藥株式會社研發(fā)。2011-04-22，日本厚生省批準依度沙班在日本上市并用于全膝關節(jié)或全髖關節(jié)置換術及髖關節(jié)術后VTE的預防［18］。ENGAGE AF-TIMT 48研究［19］是一項多中心、雙盲、非劣效臨床試驗，共納入21 105例中高危NVAF患者，結果顯示依度沙班30 mg組、依度沙班60 mg組、華法林組患者卒中或全身血栓栓塞的年發(fā)生率分別為1.61%、1.18%、1.50%，大出血發(fā)生率分別為1.61%、2.75%、3.43%，心血管事件所致死亡率分別為2.71%、2.74%、3.17%，卒中、全身血栓栓塞或死亡等心血管混合事件發(fā)生率分別為4.23%、3.85%、4.43%，證實依度沙班30、60 mg預防NVAF患者卒中和全身血栓栓塞的效果及降低心血管事件所致出血、死亡風險方面的效果均優(yōu)于華法林?；贓NGAGE AF-TIMT 48研究結果，FDA、EMA分別于2015-01-08、2015-04-24批準依度沙班在美國、歐盟國家上市并用于NVAF患者卒中和全身血栓栓塞的預防和治療。2015-06-26，EMA批準依度沙班用于DVT和PE的預防和治療，或伴以下1個或多個危險因素的NVAF患者：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、既往有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史。目前，依度沙班尚未在中國上市。

2.2.4 貝曲沙班 貝曲沙班由德國默克公司與美國波托拉制藥公司聯合研發(fā)。一項包含7 513例存在VTE風險患者的隨機、雙盲、跨國Ⅲ期臨床試驗［20］結果顯示，貝曲沙班組患者終點事件發(fā)生率低于依諾肝素組（4.4%比6.0%）。貝曲沙班組、依諾肝素組患者出血事件發(fā)生率分別為2.4%、1.2%，主要出血事件發(fā)生率分別為0.67%、0.57%?；谠撗芯拷Y果，FDA于2017-06-23批準貝曲沙班在美國上市并用于急性發(fā)病但未行手術患者VTE和PE的預防、因活動受限及其他VTE危險因素而易出現血栓的急性內科疾病住院患者VTE的預防。目前，貝曲沙班尚未在中國上市。

3 NOACs的指南推薦意見

近年來，NOACs在最新抗凝指南中的地位逐漸上升。2014-03-28，美國心臟協會（AHA）、美國心臟病學會（ACC）、美國心律學會（HRS）聯合發(fā)布了《2014 AHA/ACC/HRS心房顫動管理指南》［21］以替代《2006 AHA/ACC/HRS心房顫動管理指南》，該指南推薦采用CHA2DS2-VASc評分代替CHADS2評分以評估卒中發(fā)生風險，其中CHA2DS2-VASc評分≥2分的心房顫動者須使用華法林或NOACs；口服華法林病情控制良好的心房顫動患者可繼續(xù)使用華法林而無需換用NOACs；對于不愿或無法定期監(jiān)測INR的心房顫動患者，應給予NOACs；顱內出血風險較高的患者可考慮給予達比加群酯、利伐沙班或阿哌沙班；胃腸道出血風險較高的患者可考慮給予阿哌沙班，但對于植入機械瓣膜的心房顫動、終末期腎病或行透析治療的患者，因缺乏相關研究證據，因此不推薦使用NOACs進行抗凝治療。

2015-08-31，歐洲心律學會（EHRA）發(fā)布《2015 EHRA非瓣膜性心房顫動患者服用NOACs臨床實踐指導》［22］并指出亞裔人群更適合選擇NOACs進行抗凝，因為與非亞裔人群相比，亞裔人群對于華法林的耐受性較差且大出血或顱內出血發(fā)生風險較高，而NOACs可有效降低亞裔人群出血或顱內出血發(fā)生風險；但由于達比加群酯主要經腎臟代謝，因此對于合并慢性腎臟病的患者尤其是內生肌酐清除率（Ccr）＜29 ml/min者不應將達比加群酯作為首選，對于Ccr≤15 ml/min、需透析治療等嚴重腎功能不全患者則不推薦使用NOACs，而應選用華法林。

2016-08-31，歐洲心臟病學會（ESC）公布的《2016年歐洲心房顫動管理指南》［23］是對《2012年歐洲心房顫動管理指南》的更新，在該指南中NOACs的地位進一步上升并首次將NOACs作為ⅠA類推薦藥物用于心房顫動患者卒中的預防：具有卒中或全身血栓栓塞危險因素、CHA2DS2-VASc評分≥2分的心房顫動患者優(yōu)先選擇NOACs，但對于風濕性瓣膜病或機械性心臟瓣膜置換術后心房顫動患者的抗凝治療仍建議使用華法林，不推薦使用NOACs；既往有卒中病史的心房顫動患者，首選NOACs，次選華法林；孕婦或計劃妊娠者不宜選用NOACs。

2016-09-01，《老年人非瓣膜性心房顫動診治中國專家建議（2016）》［24］推薦老年心房顫動患者尤其是不能或不愿接受華法林治療、既往使用華法林出現出血或INR不穩(wěn)定者可優(yōu)先考慮使用NOACs，并推薦NOACs用于CHA2DS2-VASc評分≥1分、具備抗凝治療適應證的老年心房顫動患者，但應用前需要評估患者出血風險、腎功能、認知功能、聯合用藥及治療依從性等，并根據患者特點選擇合適劑量。

2016-10-01，加拿大心血管學會（CCS）發(fā)布了《2016 CCS心房顫動管理指南更新》［25］以替代《2014 CCS心房顫動管理指南》，推薦具備NOACs適應證的NVAF患者首選達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，而非華法林，但行機械性心臟瓣膜置換術、有風濕性瓣膜病或中重度左房室瓣狹窄者應禁用NOACs。

2017-05-12，在第38 屆美國心律學會（HRS 2017）科學年會上，HRS、EHRA、歐洲心律協會（ECAS）、亞太心律學會（APHRS）、拉美心臟起搏與電生理協會（SOLAECE）聯合制定并發(fā)布了《2017 HRS/EHRA/ECAS /APHRS/SOLAECE心房顫動導管和外科消融專家共識》［26］，推薦消融術前、術中和術后均應進行抗凝治療：消融術前應用華法林或NOACs的心房顫動患者應采用不間斷抗凝的圍術期抗凝策略，其中達比加群酯為ⅠA類推薦，利伐沙班為ⅠB類推薦；消融術后至少采用華法林或NOACs抗凝2個月以上（ⅠA類推薦）以降低卒中發(fā)生風險，之后需根據患者卒中危險因素決定是否繼續(xù)進行抗凝治療。

2017-08-03，APHRS發(fā)布了《2017 APHRS心房顫動患者卒中預防共識》［27］并推薦使用CHA2DS2-VASc評分評估亞洲NVAF患者卒中發(fā)生風險：無任何卒中危險因素、CHA2DS2-VASc評分男性為0分及女性為1分的心房顫動患者不推薦進行抗凝治療；至少有一個非性別卒中危險因素的患者如CHA2DS2-VASc評分男性≥1分及女性≥2分的心房顫動患者應考慮采用口服抗凝藥物進行治療，并應優(yōu)先選擇NOACs（如達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）而非華法林。此外，對于亞洲NVAF患者，除非說明書建議使用低劑量，否則應將達比加群酯150 mg/次、2次/d，利伐沙班20 mg/次、1次/d，阿哌沙班5 mg/次、2次/d，依度沙班60 mg/次、1次/d作為心房顫動患者預防卒中的常規(guī)劑量。

2018-03-20，在EHRA 2018年會上，EHRA發(fā)布了《2018 EHRA NOACs用于心房顫動患者抗凝治療的實用指南》［28］并推薦心房顫動患者首選NOACs預防卒中，而非華法林，尤其是新近開始進行抗凝治療者，但服用NOACs的患者應定期檢查腎功能（至少1次/年）以及時調整藥物劑量；具有跌倒和硬膜下出血發(fā)生風險者應禁用NOACs，但對于體弱、年老等卒中發(fā)生風險較高者，服用NOACs可獲益；育齡女性服用NOACs所致子宮異常出血發(fā)生率為9%～14%，因此應慎用NOACs。

4 NOACs的劑量調整及相關出血的處理

4.1 NOACs的劑量調整 （1）達比加群酯的推薦劑量為150 mg/次、2次/d，其經腎臟代謝率為80%，因此長期應用達比加群酯會加重腎臟負擔并導致t1/2延長，因此對于年齡≥75歲、Ccr為30～49 ml/min者達比加群酯劑量應減至110 mg/次，2次/d；對于Ccr為15～29 ml/min者，達比加群酯劑量應減至75 mg/次、2次/d以降低出血風險。（2）利伐沙班的推薦劑量為20 mg/次、1次/d，其經腎臟代謝率為33%，因此對于年齡≥75歲或Ccr為30～49ml/min者利伐沙班劑量應減至15 mg/次、1次/d；Ccr＜29 ml/min者應慎用利伐沙班。（3）阿哌沙班的推薦劑量為5 mg/次、2次/d，其經腎臟代謝率為25%，因此腎功能不全患者應用阿哌沙班安全性較高，但對于年齡≥80歲、體質量≤60 kg或Ccr為15～29 ml/min者，阿哌沙班劑量應減至2.5 mg/次、2次/d。（4）依度沙班的推薦劑量為60 mg/次、1次/d，其經腎臟代謝率為35%，因此對于Ccr為30～49 ml/min或體質量≤60 kg者依度沙班劑量應減少50%甚至減至25%；Ccr＜29 ml/min者應慎用依度沙班。（5）貝曲沙班的推薦劑量為第1天初始負荷劑量為160 mg（1次服用），之后改為80 mg/次，1次/d、療程為35～42 d；由于貝曲沙班主要以原型由膽汁代謝，經腎臟代謝率僅為5%～7%，是目前經腎臟代謝率最低的NOACs，因此對于Ccr≥30 ml/min者貝曲沙班劑量無需調整，但對于Ccr為15～29 ml/min者推薦貝曲沙班初始負荷劑量為80 mg（1次服用），之后改為40 mg/次、1次/d。

4.2 NOACs相關出血的處理 NOACs的t1/2較短，一般停藥6～20 h后其抗凝作用基本消失，因此對于懷疑NOACs相關出血者應密切觀察，必要時口服藥用炭以減少吸收。對于NOACs相關非致命性出血，可采取停藥、局部壓迫止血、內鏡或手術止血等，并注意補液及輸血治療，鼻出血或牙齦出血者可局部給予氨甲環(huán)酸；對于NOACs相關致命性出血，可考慮應用4-因子凝血酶原復合物（4F-PCC）或活化的凝血酶原復合物，其中達比加群酯所致大出血應靜脈注射特異性逆轉劑依達賽珠單抗（idarucizumab），利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和貝曲沙班所致大出血可使用直接Ⅹa因子抑制劑的特異性逆轉劑andexanet alfa（PRT4445）。

5 小結

以達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班及貝曲沙班為代表的NOACs克服了傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林的諸多不足，抗凝效果優(yōu)于或不劣于華法林，耐受性和安全性良好，幾乎不與其他藥物產生相互作用，出血風險較低，有利于減少顱內出血等的發(fā)生，為血栓栓塞性疾病的抗凝治療提供了更多、更優(yōu)的選擇，可為更多的NVAF、VTE等患者帶來福音。