溫敏型鼻用原位凝膠的研究進展

袁振海，尚立霞，況成裕，張建強

（1. 山東省藥學(xué)科學(xué)院 泰山學(xué)者重點實驗室，山東 濟南 250101；2. 山東省黏膜與皮膚給藥技術(shù)重點實驗室，山東 濟南 250101）

鼻腔給藥系統(tǒng)是指在鼻腔內(nèi)使用，經(jīng)鼻黏膜吸收而發(fā)揮局部或全身治療作用的制劑。具有避免肝臟的首關(guān)效應(yīng)和胃腸道的降解，提高藥物的生物利用度，增加藥物向腦內(nèi)遞釋，提高腦部疾病的治療效果等優(yōu)勢。

原位凝膠（in situ gel）是指以溶液狀態(tài)給藥后立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成的非化學(xué)交聯(lián)的固體或半固體制劑，是一種對環(huán)境因素敏感的新型給藥載體。具有使用方便、組織相容性和生物黏附力良好，與用藥部位特別是黏膜組織親和力強、滯留時間長、控制釋藥性能良好等優(yōu)勢。目前研究較為深入的主要有溫度敏感、離子敏感和pH敏感3種類型，且以溫度敏感原位凝膠的研究最為廣泛和成熟。

本文按凝膠基質(zhì)的來源分別對近年國內(nèi)、外溫度敏感型（簡稱溫敏型）鼻用原位凝膠的研究情況進行綜述，旨在為該制劑的進一步發(fā)展提供參考。

1 人工合成溫敏型凝膠基質(zhì)——泊洛沙姆

泊洛沙姆407有特殊的反向熱膠凝性質(zhì)，低溫時為液體，溫度上升達到臨界膠束溫度時，該化合物鏈上疏水性聚氧丙烯鏈脫水，形成以脫水聚氧丙烯鏈為內(nèi)核、以水化膨脹的聚氧乙烯鏈為外殼的球形膠束；隨著溫度升高，膠束間的纏繞和堆砌加劇而發(fā)生膠凝，從而延長藥物在鼻腔的滯留時間，因此在鼻用原位凝膠中得到廣泛應(yīng)用。

應(yīng)用泊洛沙姆407，El-Setouhy等[1]將鹽酸格拉司瓊和酮咯酸氨丁三醇，Kumar等[2]將佐米曲坦和酮咯酸氨丁三醇，Li等[3]將酮咯酸氨丁三醇制成鼻用原位凝膠，研究結(jié)果顯示鼻用原位凝膠避免了酮咯酸氨丁三醇對胃腸道的嚴重不良反應(yīng)，避免了格拉司瓊的首關(guān)效應(yīng)，解決了佐米曲坦消除過快的問題，提高了藥物的生物利用度且對鼻黏膜無損傷。

另外，近年諸多研究者分別將鹽酸文拉法辛[4]、齊多夫定[5]、抗老年癡呆藥他克林[6]、抗帕金森藥鹽酸羅匹尼羅[7]、勞拉西泮微球[8]、舒馬普坦[9]、阿莫曲坦[10]、苯甲酸利扎曲坦[11]、氯雷他定的β-環(huán)糊精包合物[12]、鹽酸非索非那定的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物[13]、丹皮酚[14]等用泊洛沙姆制成溫敏型鼻用原位凝膠。研究結(jié)果均顯示溫敏型鼻用原位凝膠相比溶液劑具有更高的黏附性和滲透性，延長了藥物的釋放，提高了藥物的生物利用度。

陳溪等[15]將姜黃素，趙慶蘭等[16]將銀杏葉提取物采用泊洛沙姆制成鼻用原位凝膠，結(jié)果顯示鼻用原位凝膠相比靜脈注射給藥提高了藥物的腦靶向性。韓淑萍等[17]，黃秋艷等[18]分別以泊洛沙姆為基質(zhì)材料，對燈盞花素、蒼艾油包合物進行了溫敏型鼻用原位凝膠的處方篩選研究，分別確定了兩種藥物的最佳工藝處方。

2 天然溫敏型凝膠基質(zhì)

2.1 無花果黏液（FCM）

FCM是一種從無花果中提取的純天然黏膜黏附劑，目前我們尚未見國內(nèi)有相關(guān)研究報道。Basu等[19]將鹽酸咪達唑侖分別用0.5 %，1.0 %，1.5 %（w/v） FCM制成溫敏型鼻用原位凝膠，發(fā)現(xiàn)含0.5 %FCM和0.5 %?；悄懰徕c的鼻用原位凝膠具有良好的流變性、機械性、黏附性和藥物釋放度，且對鼻黏膜無損傷。兔體內(nèi)實驗表明使用FCM做黏附劑的原位凝膠比使用合成黏附劑的凝膠具有更高的絕對生物利用度。

2.2 木葡聚糖和巰基木葡聚糖

Mahajan等[20]用取自羅望子種子的木葡聚糖將鹽酸昂丹司瓊制成鼻用溫敏型凝膠。該凝膠在34 ℃時5 h內(nèi)的體外釋放遵循h(huán)iguchi動力學(xué)規(guī)律，藥物可持續(xù)釋放且對鼻黏膜無損傷。家兔試驗表明生物利用度可達52.79 %，顯著高于口服制劑的絕對生物利用度（28.64 %）。進一步將木葡聚糖與巰基乙酸進行酯化反應(yīng)得到更高黏附性的巰基木葡聚糖[21]，發(fā)現(xiàn)其具有比木葡聚糖制得的昂丹司瓊鼻用原位凝膠更高的生物黏附性和滲透性，且不影響凝膠的其他特性。

2.3 殼聚糖

殼聚糖，一種由甲殼素脫乙?；纬傻奶烊欢嗵茄苌铮坏哂辛己玫酿じ叫?，且具有優(yōu)良的生物相容性和可降解性，已被廣泛應(yīng)用于鼻用原位凝膠。

Cho等[22]對鹽酸非索非那定的溫敏型鼻用原位凝膠進行了研究，發(fā)現(xiàn)殼聚糖的加入雖使膠凝溫度略有升高，但增強了黏附力，從而延長了凝膠的體外釋放時間，且隨殼聚糖含量的增加，鹽酸非索非那定的滲透性增強。家兔鼻腔給藥試驗表明，凝膠劑的血漿濃度明顯高于溶液劑（P<0.05）。尤其含0.3 %殼聚糖的鼻用凝膠劑的生物利用度比溶液劑高出約18倍。Naik等[23]使用殼聚糖和甘油磷酸酯將多塞平制成溫敏型凝膠，使其通過鼻腔給藥將藥物送達腦部。結(jié)果顯示，該凝膠可在37 ℃迅速膠凝，冷卻后恢復(fù)液態(tài)，具有良好的黏附性和極強的藥物滲透性，延長了體外釋放，且對鼻黏膜無毒性。李美燕等[24]也用不同濃度和配比的殼聚糖、β-甘油磷酸鈉將氫溴酸東莨菪堿制備成不同pH的原位凝膠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2 %殼聚糖和56 %β-甘油磷酸鈉體積比為6:1、pH 7.1時，原位凝膠黏度達5 Pa·s，初始膠凝溫度為34 ℃，隨著溫度的升高、殼聚糖質(zhì)量濃度的增加、β-甘油磷酸鈉含量的增加、pH的升高（由6.5升至7.2），凝膠化時間縮短；以此為基質(zhì)的氫溴酸東莨菪堿凝膠中藥物10 h累積釋放度為71 %，釋放曲線符合一級動力學(xué)方程。

3 半合成溫敏型凝膠基質(zhì)

由于殼聚糖在中性和堿性pH時水溶性降低，從而限制了其作為吸收促進劑在藥劑學(xué)中的應(yīng)用，為解決此問題人們合成出了一系列易溶的殼聚糖衍生物[如三甲基殼聚糖（TMC）]。而不同平均分子量和季銨化程度的TMC在與聚乙二醇（PEG）和甘油組成處方時顯示出不同的溫敏性，其中低季銨化和中等分子量的TMC制成的親水性凝膠在32.5 ℃時7 min內(nèi)即可完成溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，具有極佳的流變性和黏附性[25]。

Nazar等[26]用TMC制備了胰島素鼻用原位凝膠。體外試驗顯示在溶膠-膠凝轉(zhuǎn)變的時間（8 min）內(nèi)，胰島素釋放了約7%，當(dāng)膠凝完成后，剩余藥物的釋放將遵循一級動力學(xué)規(guī)律持續(xù)至少60 min，可在大約24 h內(nèi)控制大鼠血糖，且對鼻黏膜無毒性。Wu等[27]也用TMC、PEG和少量甘油制備了胰島素鼻用原位凝膠，結(jié)果顯示給藥后在至少4～5 h內(nèi)可明顯降低血糖40 %～50 %，且無毒性。何文等[28]對天麻素鼻用原位凝膠的基質(zhì)進行優(yōu)選，確定了TMC-P407-P188-卡波姆為天麻素鼻用原位凝膠的最佳基質(zhì)，該基質(zhì)中TMC可提高親水性藥物的吸收，合并應(yīng)用P188與卡波姆解決了單純使用P407會導(dǎo)致溶液膠凝溫度較低的問題，顯示出較好的鼻腔膠凝性質(zhì)；而且該基質(zhì)可避免像TMC-PEG 4000-甘油磷酸鈉基質(zhì)在加入天麻素后導(dǎo)致其在鼻腔溫度下無法膠凝的問題。

4 問題和展望

4.1 國內(nèi)、外鼻用原位凝膠的應(yīng)用與發(fā)展

越來越多的研究表明鼻用原位凝膠結(jié)合了原位凝膠制劑和鼻腔給藥途徑雙重優(yōu)勢[29]，可望廣泛應(yīng)用于腦部疾病如阿爾茨海默病、帕金森氏病、腦部腫瘤、AIDS等[30]，達到通過鼻-腦途徑增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的生物利用度，迅速起效及減少毒副作用的目的。除文中涉及的部分研究外，目前國外已有成熟產(chǎn)品問世，如以果膠為基質(zhì)的枸櫞酸芬太尼鼻噴霧劑—PecFent?，已分別于2009年和2011年在歐洲和美國上市，用于治療癌癥爆發(fā)痛；一種以蘆薈多糖衍生物為基質(zhì)的H5N1鼻用流感疫苗—GelVac?已經(jīng)FDA批準正在進行I期臨床試驗。此外，因鼻腔可引起強烈的全身和局部免疫反應(yīng)，在國外將抗原制成鼻用原位凝膠也已成為一種很有前景的疫苗研發(fā)方向。

近年，國內(nèi)對鼻用原位凝膠（包括溫敏型）的研究日益增多，但相比國外仍處于起步階段，不僅存在“突釋”、高分子材料的刺激性、安全性等共性問題外，還存在一系列其他問題，如相關(guān)研究報道多為處方篩選及質(zhì)量控制方面，少見藥理、藥動學(xué)及臨床應(yīng)用方面的研究；制劑的制備方法及質(zhì)量控制缺乏嚴格、統(tǒng)一的標準，制備工藝多樣化，質(zhì)量可控性較差；凝膠基質(zhì)材料種類少，不能滿足日益多樣化的臨床需求。

4.2 中藥鼻用原位凝膠的應(yīng)用與發(fā)展

原位凝膠也可直接作為中藥傳遞系統(tǒng)的載體，或者與其他技術(shù)如脂質(zhì)體、包合物、微囊、微球、納米粒等相結(jié)合，制成混合載體，使所得藥物傳遞系統(tǒng)結(jié)合兩種給藥系統(tǒng)的優(yōu)點，作為我國中藥制劑的一個新的研究方向，進一步提升藥物的緩釋性、穩(wěn)定性及靶向性等。

隨著國內(nèi)生物技術(shù)及藥學(xué)的迅速發(fā)展，原位凝膠在中藥制劑領(lǐng)域的研究報道也逐漸增多，但鼻用原位凝膠的研究仍然極少，僅有如姜黃素、銀杏葉提取物、燈盞花素、蒼艾油包合物、天麻素、氫溴酸東莨菪堿、柴胡揮發(fā)油等少量研究報道，且多為中藥單體成分的研究，對單一藥材提取物及復(fù)方中藥的研究較少。此外除具有上述化藥共性問題外，中藥成分復(fù)雜，對凝膠基質(zhì)的膠溶溫度及穩(wěn)定性有何影響，加入凝膠基質(zhì)后成分多樣化，對藥物的有效性、安全性及鼻黏膜毒性等有何影響均需進一步深入研究考察，因此鼻用原位凝膠在中藥方面雖有良好的發(fā)展前景，亦有極大的研究難度。

4.3 開發(fā)長效生物黏附劑的必要性

鼻用原位凝膠已成為一種新型的給藥系統(tǒng)，當(dāng)高分子材料接觸到生物刺激時經(jīng)歷一個溶膠-膠凝的轉(zhuǎn)變，從而延長了藥物在鼻腔的停留時間、增加了藥物的吸收，但鼻纖毛的清除速率（約4～6 mm/min）、鼻特異酶的活性和鼻黏液的高周轉(zhuǎn)率（安靜狀態(tài)下75～150 ml/日）仍是鼻腔給藥發(fā)展的3大障礙。因此，開發(fā)可調(diào)節(jié)黏附性能的長效生物黏附劑是目前亟待解決的問題。

綜上所述，溫敏型鼻用原位凝膠具有廣闊的市場前景及學(xué)術(shù)價值，我們需要引進先進的現(xiàn)代藥劑學(xué)理論和技術(shù)，深入研究基本的理論和制備工藝，并開發(fā)新型輔料，加快相關(guān)制劑的藥理研究及臨床應(yīng)用觀察，以促進溫敏型鼻用原位凝膠早日在臨床上發(fā)揮作用。