免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1抑制劑在惡性腫瘤中的治療進(jìn)展

邱志敏綜述 王 玲 傅穎媛審校

人體的免疫系統(tǒng)是人體進(jìn)行免疫應(yīng)答和免疫功能的重要存在，免疫系統(tǒng)具有識(shí)別和排除抗原性異物、和人體其他系統(tǒng)協(xié)調(diào)，一起維護(hù)人體生理平衡的功能。免疫系統(tǒng)完善的人體依舊可以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，提示人們惡性腫瘤可以逃避免疫監(jiān)視，具有免疫逃逸功能[1]。程序性死亡受體-1(programmed death 1，PD-1)和程序性死亡受體-1配體(programmed death receptor-1 ligand，PD-L1)信號(hào)通路是其中一對(duì)免疫共刺激分子，在T細(xì)胞的增殖分化中起著重要的負(fù)性調(diào)節(jié)作用[2]。目前免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1信號(hào)通路成為免疫治療新靶點(diǎn)，其抑制劑廣泛地應(yīng)用于許多惡性腫瘤的治療中，因此抗PD-1 抗體pembrolizumab被批準(zhǔn)用于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability-high，MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)基因缺失(mismatch repair gene deletion，dMMR)的所有實(shí)體瘤患者的治療。因此本文就免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1抑制劑在惡性腫瘤中的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PD-1及其配體

程序性死亡受體-1(PD-1)是CD28/CTLA-4家族共刺激受體中的一員，最初從凋亡的小鼠T細(xì)胞雜交瘤2B4.11克隆出來(lái)，聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4)和B、T淋巴細(xì)胞衰減子(lymphocyte attenuator，BTLA)對(duì)T細(xì)胞表達(dá)抑制信號(hào)。PD-1常表達(dá)于自然殺傷的細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、激活的單核細(xì)胞以及B細(xì)胞、T細(xì)胞[3-4]，PD-1可以通過(guò)外周的T細(xì)胞促進(jìn)自身抗原產(chǎn)生免疫耐受[5]。

PD-1的配體包括PD-L1(B7-H1，CD274)和PD-L2(B7-H2，CD273)2種[6]，是免疫檢查點(diǎn)的一部分，對(duì)預(yù)防自身免疫至關(guān)重要[7]。PD-L1通常表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境的其他細(xì)胞，它可以通過(guò)與PD-1相互作用抑制CD8+T細(xì)胞效應(yīng)功能[8]。PD-L2結(jié)構(gòu)與PD-L1十分相似，但是它與PD-1的結(jié)合較強(qiáng)，是PD-L1的3倍，僅僅低表達(dá)在一些B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)之中[9]。

2 T淋巴細(xì)胞抗腫瘤免疫作用機(jī)制

T淋巴細(xì)胞來(lái)源于骨髓的干細(xì)胞，而在胚胎期則來(lái)源于肝臟和卵黃囊。T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的免疫應(yīng)答為細(xì)胞免疫，而細(xì)胞免疫是機(jī)體免疫系統(tǒng)中最重要的免疫。按照免疫應(yīng)答的功能不同，可以將T淋巴細(xì)胞分為許多亞群，主要包括CD4陽(yáng)性的輔助T淋巴細(xì)胞(Helper T cells,Th)、CD8陽(yáng)性的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)三大類。CD4陽(yáng)性的輔助T淋巴細(xì)胞能夠通過(guò)IFN-γ和IL-2促進(jìn)細(xì)胞免疫，從而激活CD8陽(yáng)性的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞。而CD8陽(yáng)性的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞則通過(guò)識(shí)別腫瘤中的抗原直接殺傷惡性腫瘤細(xì)胞，是抗腫瘤細(xì)胞免疫治療重要組成部分。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞主要是抑制免疫系統(tǒng)，從而可以限制機(jī)體過(guò)度產(chǎn)生免疫應(yīng)答而損傷正常組織。由于惡性腫瘤異型增生明顯導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂，常常表現(xiàn)為CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯低于正常人，且CD4/CD8值顯著下降[10]。CD8陽(yáng)性的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞的殺傷效果T淋巴細(xì)胞共同刺激與共同抑制信號(hào)之間的平衡。一般情況下CTLA-4和PD-L1能抑制CD8陽(yáng)性的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞，進(jìn)而阻止不恰當(dāng)?shù)幕蛘哌^(guò)度的免疫應(yīng)答，從而限制廣泛而且持久的免疫應(yīng)答。有研究表明CD8陽(yáng)性的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度越高，惡性腫瘤相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)就越低[11]。應(yīng)用免疫組化法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞均為FOXP3+[12]。調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞通過(guò)消耗IL-2從而抑制其他細(xì)胞活化，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體抗腫瘤能力的減弱[13]。

3 PD-1/PD-L1信號(hào)通路與免疫應(yīng)答機(jī)制

正常的免疫系統(tǒng)可以根據(jù)免疫檢查來(lái)識(shí)別和殺傷腫瘤，但是惡性腫瘤卻可以通過(guò)許多通路免疫逃逸來(lái)躲避免疫系統(tǒng)的殺傷[14]。通過(guò)激活PD-1/PD-L1信號(hào)通路可以導(dǎo)致抑制性的腫瘤微環(huán)境的形成，使惡性腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視與殺滅。PD-1與PD-L1的結(jié)合可以抑制CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞的增殖，從而降低T淋巴細(xì)胞的殺傷腫瘤作用，導(dǎo)致惡性腫瘤出現(xiàn)免疫逃逸，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤快速進(jìn)展[7]。所以，通過(guò)阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，可以恢復(fù)腫瘤機(jī)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞的免疫殺傷作用，從而抑制惡性腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。而PD-L1的表達(dá)與抗PD-1、抗PD-L1的治療密切相關(guān)，有研究表明，PD-L1高表達(dá)的患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑效果明顯好于PD-L1低表達(dá)的患者。有報(bào)道稱PD-L1在非小細(xì)胞肺癌[15]、尿路上皮癌[16]、惡性黑色素瘤[17]及卵巢癌[18]中表達(dá)20%～70%不等。

4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑與惡性腫瘤的免疫治療

目前抗PD-1抗體(pembrolizumab、nivolumab)和抗PD-L1抗體(atezolizumab、durvalumab、avelumab)陸陸續(xù)續(xù)在各種實(shí)體瘤中獲批使用于臨床治療。4.1 抗PD-1抗體(pembrolizumab與nivolumab)

Pembrolizumab是一種高度選擇拮抗PD-1的人源性IgG4-κ同型性抗體，可以經(jīng)過(guò)T淋巴細(xì)胞阻斷PD-1受體，從而達(dá)到負(fù)性調(diào)節(jié)作用。Pembrolizumab最早應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的使用，KEYNOTE-001研究[19]是一項(xiàng)Ⅰ期單臂評(píng)估Pembrolizumab在晚期非小細(xì)胞肺癌中使用的療效與安全性。研究表明，腫瘤患者的ORR(objective response rate)為19.9%，mDOR(median duration of response)為12.5個(gè)月，mPFS(median progression-free survival)為3.7個(gè)月，mOS(median overall survival)為12個(gè)月。亞組分析對(duì)于PD-L1高表達(dá)(≥50%)的非小細(xì)胞肺癌患者療效更為顯著，其ORR達(dá)到45.2%，PFS為6.7個(gè)月。而該藥最終批準(zhǔn)于無(wú)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、變性淋巴瘤激酶(anapastic lymphoma kinase，ALK)等突變的且PD-L1≥50%的非小細(xì)胞肺癌一線治療。KEYNOTE-012研究[20]是一項(xiàng)單臂、Ⅱ期探索性研究Pembrolizumab治療一線化療后進(jìn)展的晚期食管癌或食管胃結(jié)合部癌，研究結(jié)果顯示，ORR為22%，mPFS為1.9個(gè)月，mOS為11.4個(gè)月，且無(wú)明顯毒性反應(yīng)，安全性高。KEYNOTE-059研究[21]結(jié)果顯示，采用Pembrolizumab單藥治療二線及以上治療耐藥的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌，ORR為11.6%，DCR為27%，mPFS為2個(gè)月，mOS為5.6個(gè)月；PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者ORR為15.5%，DCR為33.1%。

Nivolumab是第1個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床使用的抗PD-1抑制劑，是一個(gè)轉(zhuǎn)基因全人源化的單克隆抗體。CheckMate-063研究[22]針對(duì)晚期肺鱗癌患者使用Nivolumab單藥治療結(jié)果顯示，ORR為14.5%，mDOR未達(dá)到，mOS為8.2個(gè)月。ATTRACTION-2研究[23]是一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲、Nivolumab對(duì)比安慰劑臨床試驗(yàn)，這是第一項(xiàng)PD-1抑制劑能改善經(jīng)過(guò)多線化療方案治療無(wú)效的食管癌或食管胃結(jié)合部癌OS的臨床研究。4.2 抗PD-L1抗體(atezolizumab、durvalumab、avelumab) Atezolizumab是第1個(gè)針對(duì)PD-L1的單克隆抗體，且首個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期尿路上皮癌的二線治療的或者一線用于不適宜含鉑類藥物治療的尿路上皮癌。IMvigor210研究[24]是一項(xiàng)單臂、Ⅱ期Atezolizumab用于治療經(jīng)過(guò)鉑類藥物化療失敗的局部進(jìn)展或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的臨床研究，ORR為15%，mPFS為2.1個(gè)月，mOS為7.9個(gè)月。 Durvalumab是一項(xiàng)針對(duì)PD-L1的單克隆抗體，且在2017年5月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于鉑類藥物治療失敗的晚期尿路上皮癌的二線治療。其研究來(lái)自于法國(guó)的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究[25]，總體人群的ORR為17%，PD-L1高表達(dá)的患者ORR為26.3%，而PD-L1低表達(dá)的患者ORR為4.1%。

Avelumab是一種抗PD-L1單克隆抗體，JAVELINA研究[26]是一項(xiàng)單臂、Ⅰb期Avelumab治療進(jìn)展期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的臨床研究。研究結(jié)果顯示，其ORR為15%，DCR為50%，PD-L1陽(yáng)性的患者mPFS為36周，而PD-L1陰性的患者mPFS為11.6周。

綜上所述，腫瘤免疫靶向治療作為一種新型的治療手段，有別于傳統(tǒng)的手術(shù)、細(xì)胞毒類藥物治療、放射治療、內(nèi)分泌治療、微創(chuàng)介入治療及中醫(yī)中藥治療，本綜述就免疫檢查點(diǎn)PD-1、PD-L1信號(hào)通路進(jìn)一步闡釋，并就其相關(guān)抗體進(jìn)行梳理。然而抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體的應(yīng)用是否需要檢測(cè)PD-L1表達(dá)，使用何種試劑檢測(cè)PD-L1表達(dá)，是否需要檢測(cè)其他諸如腫瘤突變負(fù)荷、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性等，還需要我們進(jìn)一步地去考慮。目前抗PD-1、抗PD-L1單抗與抗CALT-4單抗、化療藥物、靶向藥物之間的聯(lián)合治療也在如火如荼的進(jìn)行，然而我們也需要去更加關(guān)注藥物的毒性與安全性，讓更多的患者既得到有效的治療，同時(shí)避免重大的副反應(yīng)?？筆D-1抗體與抗PD-L1抗體孰優(yōu)孰劣仍需要更多的實(shí)踐去進(jìn)一步證明。

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