腸道菌群與炎癥性腸病關(guān)系的研究進(jìn)展＊

裴玲燕，柯愈詩(shī)，張純芳，付騫卉，王 琳，劉偉志，崔 箭

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD），包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）以及克羅恩病（Crohn's disease，CD），其臨床特征十分明確，主要表現(xiàn)為腸道黏膜的慢性，非特異性炎癥反應(yīng)。CD發(fā)病部位可位于消化道的任何部位，炎癥損傷可傷及組織深層；UC的發(fā)病部位主要位于大腸和直腸的黏膜層［1］。IBD患者的發(fā)病年齡主要集中在25～35歲。炎癥性腸病的主要病理機(jī)制尚不十分明確，其發(fā)病原因是多方面的，如遺傳因素，環(huán)境因素，這些因素都可能導(dǎo)致腸道先天和適應(yīng)性黏膜免疫反應(yīng)。近年，腸道菌群失衡被認(rèn)為是IBD的主要病理機(jī)制［2］。有研究發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌可引起異常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致結(jié)腸組織炎癥性黏膜損傷［1］。很多專(zhuān)家在研究炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)理及治療手段中發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在該病的發(fā)生，發(fā)展及治療中扮演十分重要的角色。

1 腸道菌群數(shù)量及分類(lèi)

腸道菌群種類(lèi)繁多，數(shù)量龐大。研究表明，腸道菌群多達(dá)500～1000余種，細(xì)菌總數(shù)多達(dá)100萬(wàn)億，是宿主細(xì)胞的10倍，這些龐大的腸道菌群中，僅有少量被鑒定至門(mén)水平［3］。從數(shù)量上看，人類(lèi)腸道數(shù)量最多的細(xì)菌由厚壁菌門(mén)（Phylum Firmicutes）、擬桿菌門(mén)（Phylum Bacteriodetes）構(gòu)成，其他為變形菌門(mén)（Phylum Proteobacteria）、疣微菌門(mén)（Phylum Verrumicrobia）、放線(xiàn)菌門(mén)（Phylum Actinobacteria）、梭桿菌門(mén) （Phylum Fusobacteria）和藍(lán)藻菌門(mén)（Phylum Cyanobacteria）等。而依據(jù)對(duì)人類(lèi)腸道正常功能的影響，又可將腸道菌群分為三類(lèi)，即有益菌、致病菌、中性菌［4］。簡(jiǎn)單來(lái)講，有益菌是指能夠提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并對(duì)人類(lèi)健康有益的細(xì)菌，如乳酸菌（Lactic-acid bacteria）、大腸埃希菌（E.coli，Nissle 1917）、酵母菌（Saccharomyces boulardii）等［5］；腸道致病菌顧名思義是指引起腸道疾病的細(xì)菌，致病菌的致病性通常具有潛在性，與數(shù)量的變化密切相關(guān)，如梭狀芽孢桿菌（Clostridium）、志賀菌屬（Shigella）等［6］。

2 炎癥性腸病患者腸道內(nèi)菌群的變化

對(duì)炎癥性腸病患者的結(jié)腸組織和糞便進(jìn)行一系列檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，腸桿菌（Enterobacteriaceae spp.）、乳酸菌（Lactobacillus spp.）、雙歧桿菌（Bifidobacteria）、大腸桿菌（E.coli）、梭狀芽孢桿菌（Clostridia）、乳酸桿菌（Lactobacilli）、腸桿菌（Enterobacteriaceae）、擬桿菌（Bacteroidetes）、變形菌（Proteobacteria）、普氏菌 （Prevotella cluster）、溶組織棱狀芽孢桿菌（Clostridium histolyticum）、直腸真桿菌（Eubacterium rectale group）、擬球梭菌（Clostridium coccoides）、柔嫩梭菌群（Faecalibacterium prausnitzii）、普通擬桿菌（Bacteroides.vulgatus）、真細(xì)菌（Eubacterium）、卵形擬桿菌（Bacteroides ovatus）、脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）、普氏消化鏈球菌（Peptostreptococcus prevotii）、短雙歧桿菌（Bifidobacterium breve）、肉毒梭狀芽孢桿菌（Clostridium botulinum）、艱難梭狀芽孢桿菌（Clostridium difficile）、E.coli O157、沙門(mén)氏菌 （Salmonella）、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）等細(xì)菌較健康組通常發(fā)生變化。如下述所述。

UC患者直腸黏膜上附著的腸桿菌同健康人相比，數(shù)量較低［7］，而糞便樣本卻高于健康組［8］，這可能與微生物在結(jié)腸中呈分層分布，在糞便中則呈水平分布有關(guān)，而腸桿菌（Enterobacteriaceae）數(shù)量在UC患者結(jié)腸黏膜和糞便樣本中均高于健康對(duì)照組［7，8］。除UC患者外，CD患者的結(jié)腸和糞便樣本中均能檢測(cè)出腸桿菌。乳酸菌屬益生菌范疇，急性、慢性UC患者腸道黏膜所附著的乳酸菌顯著減少，附著在黏膜層上的細(xì)菌可分泌黏液素，乳酸菌這種有益菌的減少可能與炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)［7－9］。雙歧桿菌同樣是腸道內(nèi)的有益菌，在IBD患者以及處于 UC 急性期［10］患者腸道黏膜及糞便樣本［11，8］中減少，而UC患者直腸黏膜雙歧桿菌（Bifidobacterium）增多［12］。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌數(shù)目在近直腸端結(jié)腸和直腸之間并沒(méi)有顯著差別［13］，由此推測(cè)，UC患者近直腸端結(jié)腸黏膜附著的雙歧桿菌數(shù)量增多。大腸桿菌在IBD患者腸道中呈增加趨勢(shì)［11］。梭狀芽孢桿菌在自然界分布廣泛，少數(shù)為致病菌。IBD患者黏膜相關(guān)梭狀芽孢桿菌數(shù)量增加［11］，健康組梭狀芽孢桿菌的分離頻率要明顯高于UC組，可見(jiàn)其在UC患者腸道存在穩(wěn)定定植［12］。同健康組和UC患者相比CD患者結(jié)腸樣本梭狀芽孢桿菌數(shù)量減少，研究發(fā)現(xiàn)CD患者腸道菌群組成更容易發(fā)生改變［14］。乳酸桿菌在 UC 患者糞便樣本中明顯增多［8，15，16］。 擬桿菌可與IBD患者腸道黏膜發(fā)生黏附作用［17］，普通擬桿菌在CD，UC中檢出率很低［18］，急性UC患者同緩和期患者相比，擬桿菌的數(shù)量顯著升高［10］，同健康組和UC組相比，CD組患者擬桿菌顯著增高，而UC組和健康組之間沒(méi)有差別，可見(jiàn)同健康組相比，CD組菌群組成更容易改變［14］，也有研究發(fā)現(xiàn)UC患者結(jié)腸黏膜擬桿菌升高，推測(cè)該菌可能與UC的發(fā)病機(jī)制有關(guān)［19］，對(duì)照組擬桿菌屬分離頻率要高于UC組。同對(duì)照組相比，UC組患者腸黏膜所附著的普通擬桿菌，卵形擬桿菌，脆弱擬桿菌，Clostridium.ramosum，短雙歧桿菌，普氏消化鏈球菌不僅數(shù)量顯著增高，其分離頻率也高于對(duì)照組［12］。變形菌同健康組和UC組相比，CD組患者的變形菌顯著增高，UC和健康組之間則沒(méi)有差別［14］。UC患者結(jié)腸樣本普氏菌、溶組織棱狀芽孢桿菌、直腸真桿菌、擬球梭菌要高于對(duì)照組［20］。同對(duì)照組以及UC急性期和緩和期相比，UC患者糞便樣品中柔嫩梭菌群均顯著降低［10］，同樣的，IBD患者結(jié)腸樣本柔嫩梭菌群數(shù)量低于健康組［21，22］。普通擬桿菌在 CD，UC 結(jié)腸黏膜中出現(xiàn)率很低［18］，但比對(duì)照組更易分離［12］。同對(duì)照組相比，UC患者直腸黏膜真細(xì)菌增多［12］，而UC疾病活躍期與非活躍期相比真細(xì)菌數(shù)量有所減少［13］。

腸道菌群平衡被破壞，可能是炎癥性腸病的致病因素之一，而菌群所表現(xiàn)出的失衡特點(diǎn)，可作為臨床上疾病的診斷，以及炎癥性腸病分型的重要參考依據(jù)。

3 腸道菌群在IBD發(fā)病機(jī)制中的作用

IBD病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，有待深入研究。目前其發(fā)病因素主要涉及環(huán)境、遺傳易感性和免疫異常。近年研究發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)致病菌與正常細(xì)菌比例失調(diào)可能是導(dǎo)致IBD發(fā)病的主要誘因之一。而腸道內(nèi)致病菌分泌的腸毒素可使腸上皮通透性增高，使致病菌直接侵襲、損傷腸上皮細(xì)胞；當(dāng)致病菌分泌免疫抑制性蛋白時(shí)，可使腸道黏膜免疫失調(diào)；當(dāng)某一類(lèi)細(xì)菌過(guò)度定植時(shí)，會(huì)影響腸上皮細(xì)胞的能量代謝，導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷，使腸道發(fā)生炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)IBD患者腸黏膜伴有E.coli存在，并且能夠激活轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB［23］，NF-κB 是一種具有多向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的轉(zhuǎn)錄因子，與炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)，而許多與UC相關(guān)的促炎因子都存在NF-κB結(jié)合位點(diǎn)，由此可說(shuō)明部分腸道致病菌是促使IBD發(fā)病的潛在因素。另有學(xué)者研究葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的急性及慢性潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠的腸道細(xì)菌，發(fā)現(xiàn)腸道菌群對(duì)急性潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸道炎癥反應(yīng)具有重要影響［24］。有研究表明腸道細(xì)菌參與炎癥性腸病的炎癥反應(yīng)［25］。

4 IBD患者腸道菌群的分布特點(diǎn)

腸道是人體內(nèi)最大的細(xì)菌庫(kù)，定居于腸道的細(xì)菌多達(dá)四、五百種，而且數(shù)量巨大，其中厭氧菌占到90% 以上，結(jié)腸是細(xì)菌最密集的部位。腸道細(xì)菌大致可分為二類(lèi)：一是與宿主共生的生理性細(xì)菌以專(zhuān)性厭氧菌為主，包括類(lèi)桿菌屬、雙歧桿菌屬、乳桿菌屬、梭菌屬、消化球菌等；二是與宿主共棲的條件致病菌以兼性厭氧菌為主，包括腸球菌、腸桿菌等；病原菌多為“過(guò)路菌”，包括變形桿菌、假單胞菌等［26］。腸道菌群的改變與UC復(fù)發(fā)密切相關(guān)，這一觀點(diǎn)已成為廣泛共識(shí)。許多臨床研究顯示，UC患者腸道菌群分布與正常對(duì)照組相比存在顯著差異。采用ERIC-PCR技術(shù)建立UC活動(dòng)期、緩和期患者以及健康人腸道細(xì)菌DNA指紋圖譜發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期UC患者腸道菌群豐富度較其他兩組低，而UC緩解期與正常對(duì)照組相比則無(wú)明顯區(qū)別，說(shuō)明UC活動(dòng)期患者腸道菌群分布較UC緩解期、健康人腸道菌群結(jié)構(gòu)存在一定程度的差異，UC患者腸道存在微生態(tài)的改變［27］。采用石蠟包埋切片觀察UC、CD患者以及健康人腸道糞便中細(xì)菌的空間分布情況，發(fā)現(xiàn)腸道菌群在糞便中的分布有其自身特點(diǎn)，炎癥性腸病患者與健康人之間存在腸道菌群分布差異［2］。除了發(fā)現(xiàn)腸道菌群在糞便中的分布特點(diǎn)與疾病類(lèi)型相關(guān)，研究還發(fā)現(xiàn)細(xì)菌在結(jié)腸組織中呈分層分布，而糞便中細(xì)菌呈水平分布，CD與UC患者腸道細(xì)菌的專(zhuān)性分類(lèi)不同。采用傳統(tǒng)培養(yǎng)方法以及FISH技術(shù)發(fā)現(xiàn)，IBD組糞便以及結(jié)腸組織中的雙歧桿菌的數(shù)目要低于健康組；UC患者乳酸桿菌較健康組明顯增多；CD組的糞便和結(jié)腸組織樣本，可檢測(cè)到腸桿菌；UC組患者僅糞便樣本能檢測(cè)到腸桿菌（Enterobacteriaceae），而檢測(cè)健康組糞便和結(jié)腸組織樣本發(fā)現(xiàn)腸桿菌的含量很低。說(shuō)明炎癥性腸病患者腸道菌群分布不僅與健康人有差異，不同類(lèi)型炎癥性腸病患者的腸道菌群分布組成也存在差異［8］。

5 腸道菌群與IBD的相關(guān)性以及在IBD診斷、疾病分型中的作用

腸道內(nèi)固有菌群與IBD的關(guān)系是近年研究的熱點(diǎn)。IBD多見(jiàn)于直腸、結(jié)腸、回腸等腸道接觸細(xì)菌最多的部位，因此許多學(xué)者推測(cè)腸道菌群平衡被破壞，可能是炎癥性腸病的致病因素之一，而菌群所表現(xiàn)出的失衡特點(diǎn)，可考慮作為臨床上疾病診斷的輔助手段之一，并作為炎癥性腸病分型的重要參考依據(jù)。該方法可有效緩解腸病患者腸道鏡檢的痛苦，并為疾病的分型提供重要參考依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)以下細(xì)菌可參考作為IBD診斷及分型的重要依據(jù)：腸道糞便中的微生物具有高度空間結(jié)構(gòu)，將炎癥性腸病患者糞便進(jìn)行石蠟切片，可研究其菌群分布情況并分析疾病活動(dòng)性。研究發(fā)現(xiàn)CD患者腸道內(nèi)柔嫩梭菌會(huì)減少，可作為IBD的顯著特征。而柔嫩梭菌是腸道共生菌硬壁菌門(mén)的主要成員，是人腸道中最常見(jiàn)的細(xì)菌，也是最主要的產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌之一，丁酸可為腸道提供能量并發(fā)揮抗炎作用［28］。研究健康組、模型對(duì)照組發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)有柔嫩梭菌存在的時(shí)候，白細(xì)胞會(huì)缺乏，而這些參數(shù)的改變，可用作疾病診斷的輔助手段。急性UC患者同緩和期患者相比，其腸道內(nèi)柔嫩梭菌，梭菌，雙歧桿菌，梭桿菌顯著降低，而擬桿菌的數(shù)量顯著升高，這些菌群的變化可用于UC的分型［10］。腸道中的金黃色葡萄球菌與慢性炎癥性腸病的發(fā)病程度密切相關(guān)，而且是導(dǎo)致結(jié)腸袋炎的潛在致病因素［29］。IBD患者腸道內(nèi)金黃色葡萄球菌，艱難梭狀芽孢桿菌，E.coli O157，沙門(mén)氏菌細(xì)菌毒性陽(yáng)性率較低，其發(fā)生率與疾病的持續(xù)周期、感染結(jié)腸組織、潑尼松及免疫調(diào)節(jié)劑療效具有相關(guān)性；急性CD和UC患者腸道內(nèi)金黃色葡萄球菌，艱難梭狀芽孢桿菌，E.coli O157，沙門(mén)氏菌細(xì)菌毒性陽(yáng)性率顯著高于緩和期和健康對(duì)照組［30］，除用于診斷外這些細(xì)菌也可用于判斷UC的分型。微生物在結(jié)腸中呈分層分布，而糞便中微生物群則呈水平分布。研究發(fā)現(xiàn)僅附著于UC模型組黏膜層上的細(xì)菌起到分泌粘液素的作用。CD組與UC組的專(zhuān)性細(xì)菌分類(lèi)不同。采用傳統(tǒng)培養(yǎng)方法及FISH技術(shù)發(fā)現(xiàn)，IBD患者結(jié)腸組織及糞便樣本中的雙歧桿菌數(shù)目要低于對(duì)照組。UC患者腸道內(nèi)的乳酸桿菌卻明顯增多。CD組的糞便和組織樣本，均可檢測(cè)到腸桿菌。急性UC患者同緩和期患者相比，擬桿菌的數(shù)量顯著升高，梭菌，雙歧桿菌，梭桿菌，柔嫩梭菌群顯著降低［10］。UC組僅糞便樣本能檢測(cè)到腸桿菌，而對(duì)照組糞便和結(jié)腸組織樣本的腸桿菌的含量很低［8］，可考慮腸桿菌陽(yáng)性率作為炎癥性腸病分型的依據(jù)。健康組黏膜微生物組成同疾病組不同。例如肉毒梭狀芽孢桿菌，腸球菌與UC黏膜表面相關(guān)，噬細(xì)胞菌屬與CD黏膜表面和糞便相關(guān)［32］。有研究檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患有IBD的兒童腸道黏膜，可發(fā)現(xiàn)相關(guān)有氧和兼性厭氧型細(xì)菌。普通擬桿菌在CD，UC出現(xiàn)率很低［18］。而擬桿菌在UC患者腸黏膜上的高發(fā)生率，對(duì)疾病的診斷有重要的作用［19］。研究發(fā)現(xiàn)約有90%～95%IBD患者、95%自身限制性大腸炎患者、65%腸易激綜合征（IBS）患者、35%健康對(duì)照者，其黏膜細(xì)菌濃度超過(guò)109/ml；脆弱擬桿菌的生物量，在IBD患者中＞60%，自身限制性大腸炎患者中僅為30%，腸易激綜合征（IBS）患者中＜15%。IBD患者腸道黏膜生物膜主要由脆弱擬桿菌組成，這是IBD的顯著特點(diǎn)，90%CD患者和60%UC患者均可發(fā)現(xiàn)，CD患者的細(xì)菌呈帶狀分布，UC患者的細(xì)菌呈串狀分布，該分布特征可用來(lái)與其他腸道疾病加以區(qū)分［1］。同健康組和IBS組相比，IBD患者柔嫩梭菌數(shù)量較低。CD組的E.coli要比健康組和UC組高。急性CD患者的E.coli含量升高，而當(dāng)這種細(xì)菌含量升高時(shí)，使處于緩和期的CD患者，進(jìn)入一種危險(xiǎn)的復(fù)發(fā)狀態(tài)［22］。炎癥性腸病的病變位置與柔嫩梭菌及E.coli的數(shù)量有關(guān)［21］。同健康組和UC組相比，CD組患者腸道內(nèi)變形菌，擬桿菌顯著增高，梭狀芽孢桿菌則減少，而UC和健康組則無(wú)差別。與UC組不同的是，同健康組相比，CD組的菌群組成更容易改變。由于炎癥組織和非炎癥組織的菌群組成相似，CD組菌群失調(diào)可能還不足以引起炎癥［14］。同非IBD對(duì)照組相比，IBD患者結(jié)腸黏膜表面發(fā)現(xiàn)較多細(xì)菌而UC患者83%結(jié)腸組織存在細(xì)菌入侵，CD患者55.6%回腸組織、25%結(jié)腸組織發(fā)現(xiàn)細(xì)菌入侵，但對(duì)照組卻沒(méi)有在相對(duì)應(yīng)組織中發(fā)現(xiàn)細(xì)菌。UC患者結(jié)腸樣本定植大量微生物，如細(xì)菌變形菌，腸桿菌，擬桿菌/普氏菌，溶組織棱狀芽孢桿菌 （Clostridium histolyticum）/梭狀芽孢桿菌（Clostridium lituseburense）， 擬球梭菌（Clostridium coccoides）/直腸真桿菌（Eubacterium rectale），高 G+C的艸蘭陽(yáng)性菌，硫酸鹽還原細(xì)菌。CD患者結(jié)腸樣本中主要定植變形菌，腸桿菌，擬桿菌/普氏菌［20］。疾病活躍期與非活躍期相比，總菌群包括厭氧性細(xì)菌（雙歧桿菌，真細(xì)菌和梭狀芽孢桿菌），兼性厭氧及有氧細(xì)菌（腸桿菌和乳酸桿菌）數(shù)量減少［13］。急性UC患者，厭氧細(xì)菌、革蘭陰性厭氧細(xì)菌以及乳酸菌的數(shù)量顯著減少，而有氧菌和腸桿菌的數(shù)量沒(méi)有明顯變化。不考慮腸炎的來(lái)源，厭氧菌和乳酸菌是急性UC的共同特點(diǎn)［9］。IBD患者黏膜相關(guān)梭狀芽孢桿菌數(shù)量增加［11］，同健康組和UC組相比CD患者結(jié)腸樣本梭狀芽孢桿菌數(shù)量減少，CD患者腸道菌群組成更容易發(fā)生改變［14］。

6 IBD的治療

益生菌可直接或間接作用于腸上皮。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給予腸道適量益生菌時(shí)，可改善腸道菌群，增強(qiáng)腸屏障功能，調(diào)節(jié)黏膜免疫系統(tǒng)。當(dāng)健康人患有IBD時(shí)，其腸道內(nèi)一個(gè)顯著特點(diǎn)是菌群失調(diào)，正常菌群中的某些細(xì)菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌等數(shù)量明顯減少。因此，有學(xué)者設(shè)想，如果給IBD患者補(bǔ)充益生菌，糾正腸道內(nèi)菌群失調(diào)，IBD患者的病情可能會(huì)得到緩解［31］。例如，研究發(fā)現(xiàn)采用直腸給藥的方式給予UC患者干酪乳桿菌（Lactobacillus casei）后，發(fā)現(xiàn)腸黏膜微生物結(jié)構(gòu)有所調(diào)整，干酪乳桿菌可對(duì)腸黏膜免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而使UC患者腸道內(nèi)益生菌發(fā)揮治療作用［7］。采用益生菌（包括Bifidobacteria，Lactobacilli，Streptococcus salivarius ssp.thermophilus.）治療UC，發(fā)現(xiàn)治療所采用的益生菌可以定植在腸道內(nèi)，有助于使5－氨基水楊酸不耐受或過(guò)敏的UC患者，最可能控制于疾病緩和期［33］。

雖然益生菌已應(yīng)用于動(dòng)物模型和部分IBD患者，研究結(jié)果取得了一定的預(yù)期效果，但目前仍需要全面了解益生菌在腸道內(nèi)，尤其是在炎癥腸道內(nèi)的生物學(xué)行為和特征，以期充分利用益生菌的治療作用；同時(shí)還需進(jìn)一步研究和評(píng)價(jià)益生菌在治療疾病時(shí)的確切療效及安全性等方面的問(wèn)題，為益生菌微生物制劑的開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)。

綜上所述，IBD發(fā)病與環(huán)境因素、腸道菌群、腸道免疫功能失調(diào)等多因素相關(guān)，但有關(guān)IBD的作用機(jī)制尚未完全明確，有待進(jìn)一步研究。隨著今后不斷深入研究腸道菌群分布與IBD及與腸道免疫功能的相關(guān)性，將有助于探討IBD的發(fā)生、發(fā)展及其診斷，并有助于建立全新高效的IBD治療方法［34］。

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