腸道菌群與阿爾茨海默病研究進(jìn)展

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又稱老年癡呆,是一種起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。隨著人類(lèi)壽命的增加,AD的患病率也在不斷增加,嚴(yán)重危害了老齡人群的健康和生活質(zhì)量,當(dāng)今人口老齡化日趨顯著,AD已成為倍受關(guān)注的社會(huì)公共問(wèn)題。腸道微生物(gut microflora,GM)與宿主的相互影響、相互作用成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn),研究涉及 AD、多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)、帕金森病(Parkinson disease, PD)及卒中等。本文將對(duì)腸道菌群與AD相關(guān)關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 AD概述

AD是最常見(jiàn)的進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,通常以記憶減退為首發(fā)癥狀,伴隨著時(shí)間和空間定向障礙,以及語(yǔ)言障礙和人格改變。隨著年齡增長(zhǎng),疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加, 65歲以上人口中有5%受到影響,而80歲以上人群中有20%～25%患有此種疾病,病程通常為5～20年[1]。AD的病理學(xué)特征性表現(xiàn)為:由β-淀粉樣蛋白(amyloid protein,Aβ)沉積腦內(nèi)形成的老年斑(senile plaque,SP)和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)tau 蛋白過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFT)[2]。Aβ 由β-淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)水解產(chǎn)生,病理情況下,Aβ 聚集形成各種寡聚體,沉積形成SP,Aβ聚合物還具有神經(jīng)毒性的作用,可損傷突觸的正常功能[3];tau 蛋白是微管相關(guān)蛋白(microtubule-associated protein,MAP) 的組分之一,其可促進(jìn)微管蛋白聚集成微管,參與神經(jīng)細(xì)胞骨架組成。在病理狀態(tài)下,tau 蛋白異常磷酸化,過(guò)度積聚,形成NFT。

目前AD的發(fā)病機(jī)制尚未明確。Aβ和tau 蛋白作為AD的特征性病理表現(xiàn)的基礎(chǔ),普遍認(rèn)為Aβ和tau 蛋白在AD的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。目前還發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)生可能與遺傳基因突變有關(guān),主要位于21號(hào)染色體的APP 基因、位于14 號(hào)染色體的早老素1 基因和位于1 號(hào)染色體的早老素2 基因[4-5]。此外,還有膽堿能系統(tǒng)失調(diào)、突觸受損、中間神經(jīng)元和網(wǎng)絡(luò)異常等學(xué)說(shuō)[6]。當(dāng)前關(guān)于AD機(jī)制的多種假說(shuō),雖都有其合理的一面,但均存在局限性。

2 腸道菌群

2.1 腸道菌群的組成 人類(lèi)擁有復(fù)雜的微生物群落,絕大多數(shù)微生物群落位于腸道中。人體胃腸道微生物是人體內(nèi)最大的微生物庫(kù)群,約含1014個(gè)微生物。腸道內(nèi)99%以上的微生物為厭氧菌,其余為真菌、原生動(dòng)物、古細(xì)菌和其他微生物[7]。人體腸道微生物群落的宏基因組中所包含的基因數(shù)目約為人體自身基因數(shù)的100倍[8]。

2.2 腸道菌群的功能 GM有促進(jìn)人體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收、合成維生素、促進(jìn)免疫系統(tǒng)發(fā)育,維護(hù)免疫系統(tǒng)的正常功能等重要作用。同時(shí)GM還能抑制病原微生物的過(guò)度增殖[9-11]。在正常情況下,腸道菌群的種類(lèi)、數(shù)量和種類(lèi)比例相對(duì)穩(wěn)定,和宿主維持著互利共生的關(guān)系。在一定條件下會(huì)發(fā)生異常改變,出現(xiàn)菌群微生態(tài)失調(diào)。目前發(fā)現(xiàn),菌群失調(diào)和多種疾病相關(guān),這些疾病包括腸易激綜合征、炎癥性腸病、肥胖、糖尿病及精神性疾病等[10]。保持機(jī)體腸道菌群生態(tài)平衡對(duì)于健康有重要意義。

2.3 腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng) 近年來(lái),越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床觀察支持微生物-腸-腦軸的存在,并且表明其對(duì)大腦功能和行為有重要影響。腸道微生物群可能通過(guò)神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫途徑與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行交流,從而影響大腦的功能和行為。自閉癥患兒常伴隨胃腸道癥狀,而使用萬(wàn)古霉素治療一些自閉癥取得一定進(jìn)展,說(shuō)明腸道菌群在自閉癥的發(fā)生發(fā)展中起到一定作用。另外,某些微生物,包括乳桿菌屬,能夠?qū)⑾跛猁}轉(zhuǎn)化為一氧化氮,這是免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的有效調(diào)節(jié)劑,而其他微生物可以產(chǎn)生神經(jīng)活性氨基酸,例如γ-氨基丁酸(GABA)[12]。

3 腸道菌群與AD發(fā)生發(fā)展

3.1 Aβ Aβ是APP的代謝產(chǎn)物,是維持神經(jīng)功能的重要物質(zhì),正常的新陳代謝過(guò)程中,Aβ對(duì)神經(jīng)細(xì)胞無(wú)毒害作用,正常情況下Aβ的生成和清除處在動(dòng)態(tài)平衡中。但在病理狀態(tài)下Aβ發(fā)生聚集,形成不溶性多肽,在腦中沉積形成了SP,同時(shí)這種多肽對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有毒害作用。臨床研究認(rèn)為,Aβ 寡聚物的形成是AD 的主要誘因[13]。GM可以通過(guò)多種途徑影響Aβ的代謝。腸道內(nèi)的多種細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生淀粉樣蛋白,如大腸桿菌分泌的淀粉樣蛋白與Aβ42具有相似的結(jié)構(gòu)和相近的免疫原性,通過(guò)與小膠質(zhì)細(xì)胞表面的TLR2 受體結(jié)合釋放炎癥因子,從而加重AD 腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)[9]。一部分Aβ可通過(guò)肝臟代謝。研究發(fā)現(xiàn)肝硬化病人體內(nèi)Aβ40 和Aβ42 水平顯著高于對(duì)照組,肝臟功能障礙可以降低Aβ40 和Aβ42 的清除。GM失調(diào)可以通過(guò)影響肝臟功能從而影響Aβ 清除[14]。Minter等[15]發(fā)現(xiàn),腸道菌群的組成在調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥中起關(guān)鍵作用,而神經(jīng)炎癥又影響Aβ沉積。這些發(fā)現(xiàn)表明,腸道可以通過(guò)調(diào)節(jié)宿主先天免疫機(jī)制,從而影響Aβ淀粉樣變性。

3.2 tau 蛋白 NFT是AD的重要病理特征,由tau 蛋白過(guò)度磷酸化形成。tau 蛋白作為MAP的組分,參與神經(jīng)細(xì)胞骨架的構(gòu)成。異常磷酸化的tau 蛋白與微管親和力低,阻礙微管的組裝,導(dǎo)致神經(jīng)元骨架蛋白結(jié)構(gòu)異常和神經(jīng)元死亡[16]。細(xì)胞外Aβ沉積與NFT之間相互作用,加重tau 蛋白過(guò)度磷酸化,而腸道菌群可通過(guò)上述機(jī)制影響Aβ沉積。炎癥反應(yīng)時(shí)所釋放出的如白介素1(IL-1) 、IL-6、IL-10 及腫瘤壞死因子α(TNF-α) 等細(xì)胞因子,可以加速tau 蛋白的過(guò)度磷酸化[17]。高脂膳食誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激致使腸道菌群失調(diào)時(shí),可誘導(dǎo)腸道炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生,引起機(jī)體炎癥反應(yīng)[18]。腸道菌群在tau 蛋白的過(guò)度磷酸化形成NFT過(guò)程中起到了重要作用。

3.3 GABA GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。胃腸道中的革蘭陽(yáng)性兼性厭氧或微需氧乳桿菌和其他雙歧桿菌屬物種能夠代謝谷氨酸產(chǎn)生GABA[19]。研究報(bào)道,AD 病人的額葉、顳葉和頂葉皮層中GABA 水平明顯降低,并且顯示GABA能系統(tǒng)的功能障礙可能會(huì)導(dǎo)致人類(lèi)的認(rèn)知障礙[20]。當(dāng)腸道菌群生態(tài)平衡紊亂,特別是革蘭氏陽(yáng)性乳桿菌和雙歧桿菌數(shù)量減少,腸道中GABA水平降低,進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GABA 水平,從而影響病人的認(rèn)知功能。

3.4 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF) BDNF對(duì)神經(jīng)元發(fā)育、分化和突觸可塑性具有多方面作用,研究發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥、焦慮和AD病人的腦和血清中BDNF水平降低[21]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在無(wú)菌條件下飼養(yǎng)小鼠的海馬和皮質(zhì)中BDNF的表達(dá)減少,并且BDNF表達(dá)減少可導(dǎo)致焦慮行為的增加和進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙[22]。腸道菌群可能通過(guò)調(diào)節(jié)BDNF的表達(dá)水平,影響宿主的認(rèn)知功能,誘發(fā)AD發(fā)生。

4 總結(jié)

盡管經(jīng)過(guò)數(shù)十年的研究,但引起AD的病因仍不清楚,目前還沒(méi)有預(yù)防或改善疾病的治療方法。目前有諸多證據(jù)表明GM與AD之間存在關(guān)聯(lián)。但兩者間關(guān)系仍不明確,如哪種或哪些菌群在AD的發(fā)生發(fā)展中起到了關(guān)鍵作用?其機(jī)制是什么?AD發(fā)生發(fā)展會(huì)不會(huì)影響腸道菌群的變化?有研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群可改善AD癥狀,但機(jī)制尚需要更多的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)[23]。隨著腸道菌群與AD關(guān)系的進(jìn)一步揭示,通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群功能的微生態(tài)療法有望成為預(yù)防和治療AD 新途徑。

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