腸道微生態(tài)與高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展

吳晶晶，馬如超，閆波，，張金國

高血壓是我國人群心腦血管疾病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一，以體循環(huán)動脈壓升高為特征，主要由遺傳因素和環(huán)境因素長期交互作用所致。動脈壓不僅受應(yīng)激、情緒、體位、時間、種族、性別、體力活動等因素影響，還與年齡及飲食密切相關(guān)［1］。因此，高血壓是一種由多因素導(dǎo)致的多環(huán)節(jié)、多階段疾病。近年來，隨著臨床對代謝綜合征、消化系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病研究深入，發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)及其代謝產(chǎn)物在高血壓的發(fā)病過程中扮演著重要角色［2-3］。筆者檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，旨在綜述腸道微生態(tài)與高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 高血壓患者腸道微生態(tài)變化

腸道菌群是人體腸道正常微生物，也是人體的第二基因組，能合成多種影響機(jī)體生長發(fā)育的必需維生素，并參與糖類及蛋白質(zhì)代謝，促進(jìn)鐵、鎂、鋅等礦物元素吸收，其與人體基因組共同在機(jī)體新陳代謝過程中發(fā)揮重要作用［4］。既往研究表明，腸道菌群的多樣性、豐富度降低及擬桿菌與厚壁菌比率升高時，機(jī)體血壓升高，反之血壓下降，表明腸道菌群失調(diào)在高血壓發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用［5］。劉金寶等［6］通過16S DNA-PCR-DGGE技術(shù)檢測出的Uncultured bacterium clonenbw 1009b01c1與哈薩克族高血壓發(fā)生及發(fā)展有關(guān)。DURGAN等［7］通過建立睡眠呼吸暫停綜合征并高血壓大鼠模型發(fā)現(xiàn)，其腸道內(nèi)產(chǎn)乳酸菌群增多，而能將乳酸轉(zhuǎn)換成丁酸鹽的菌群減少，故推測腸道微生態(tài)紊亂可能參與睡眠呼吸暫停綜合征并高血壓。KHALESI等［8］研究結(jié)果顯示，高血壓患者攝入益生菌制劑后，收縮壓與舒張壓不同程度降低，提示維持腸道微生態(tài)平衡可能成為高血壓防治的潛在靶點(diǎn)。

2 腸道微生態(tài)與高血壓發(fā)病機(jī)制的關(guān)系

2.1 腸道微生態(tài)與高鹽飲食的關(guān)系 高鹽飲食是一個全球性問題［9］。眾所周知，高鹽飲食與高血壓密切相關(guān)，而高血壓是導(dǎo)致心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一，其機(jī)制為血鈉升高引起滲透壓升高，抑制腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）依賴性TrkB受體和KCC2表達(dá)，使大腦中氨基丁酸（GABA）生成減少，進(jìn)而降低GABA對抗利尿激素（ADH）神經(jīng)元壓力感受器的抑制作用，導(dǎo)致血管加壓素釋放增加及液體排出減少，進(jìn)而增加心臟和血管負(fù)擔(dān)，最終引發(fā)高血壓、心臟病及卒中等［10］。但近期有研究發(fā)現(xiàn)，與正常飲食（0.5%食鹽）小鼠比較，高鹽飲食（4.0%食鹽）小鼠腸道內(nèi)有益細(xì)菌如乳酸桿菌數(shù)量下降，輔助性T細(xì)胞17（Th-17）數(shù)量增加，血壓升高；給高鹽飲食小鼠補(bǔ)充乳酸桿菌等益生菌后，Th-17數(shù)量減少，血壓下降；之后研究人員又通過在12例受試者飲食中添加6 mg食用鹽發(fā)現(xiàn)，受試者腸道乳酸桿菌等益生菌數(shù)量下降，Th-17數(shù)量增加，血壓升高，再次證明高鹽飲食會打破腸道微生態(tài)固有平衡，尤其是對鹽敏感的乳酸桿菌［11］。但是否可以通過攝取微生物制劑而減少高鹽飲食對高血壓的影響仍待進(jìn)一步探究。

2.2 腸道微生態(tài)與血脂異常的關(guān)系 高脂血癥尤其是低密度脂蛋白升高是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。既往研究表明，血脂異常會引起厚壁菌門和擬桿菌門等腸道菌群的豐富度、數(shù)量紊亂，導(dǎo)致腸道微生態(tài)失調(diào)［12］。腸道菌群能將膳食纖維降解成短鏈脂肪酸（SCFAs），如丙酸鹽和丁酸鹽等，它們通過腸道吸收作用而進(jìn)入血液循環(huán)，作用于腎臟、心臟、骨骼肌、皮膚等小血管中的嗅覺受體78（Olfr78），使血壓下降［5］；此外，SCFAs還可通過刺激脂肪組織中SCFAs受體GPR41、GPR43等激活，上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，抑制脂質(zhì)沉積，降低血脂，進(jìn)而影響血壓［13-14］。血脂在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，故腸道微生態(tài)可通過調(diào)節(jié)血脂而間接調(diào)控血壓。

2.3 腸道微生態(tài)與胰島素抵抗的關(guān)系 胰島素抵抗是指各種原因?qū)е乱葝u素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用效率下降，機(jī)體代償性分泌過多胰島素以維持機(jī)體血糖穩(wěn)定。胰島素抵抗不僅易導(dǎo)致代謝綜合征和2型糖尿病，其還是高血壓的危險(xiǎn)因素［15］。國外研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs可通過激活SCFAs受體而促進(jìn)胰高血糖素樣肽1（GLP-1）釋放，進(jìn)而保護(hù)胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌及增強(qiáng)胰島素敏感性，增加葡萄糖攝取和利用效率，進(jìn)而緩解機(jī)體胰島素抵抗［15-16］。PERRY等［17］通過外界因素干擾腸道菌群平衡，結(jié)果發(fā)現(xiàn)機(jī)體腸道內(nèi)菌群酸性代謝產(chǎn)物增多，引起副交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，刺激胰島素釋放，進(jìn)而引起一系列代謝紊亂，如胰島素抵抗、肥胖等。因此，腸道菌群可能通過參與胰島素抵抗而間接引發(fā)高血壓。

2.4 腸道微生態(tài)與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活的關(guān)系 眾所周知，機(jī)體主要通過RAAS調(diào)節(jié)血壓，該途徑的關(guān)鍵酶是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE），其可使血管緊張素Ⅰ（ATⅠ）轉(zhuǎn)變成血管緊張素Ⅱ（ATⅡ），使小動脈平滑肌收縮，刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮，通過交感神經(jīng)末梢突觸前膜的正反饋?zhàn)饔枚谷ゼ啄I上腺素分泌增加，進(jìn)而升高血壓，故干擾上述任何1個環(huán)節(jié)均可影響機(jī)體血壓。CHEN等［18］將具有體外ACE抑制作用的瑞士乳桿菌H9喂養(yǎng)原發(fā)性高血壓小鼠數(shù)周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠收縮壓下降了12 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒張壓下降了10 mm Hg。PLUZNICK等［14］敲除小鼠腎臟Olfr78受體發(fā)現(xiàn)，血壓較同窩出生的野生小鼠下降了15 mm Hg，血漿腎素水平較基因敲除前降低了25%；為了進(jìn)一步明確血壓降低機(jī)制，PLUZNICK等繼續(xù)進(jìn)行化學(xué)測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腸道菌群通過分解膳食纖維而產(chǎn)生丙酸鹽，丙酸鹽通過激活腎臟表面Olfr78受體而促進(jìn)腎素分泌，進(jìn)而導(dǎo)致血壓升高。因此，腎臟表面Olfr78受體可通過識別腸道菌群產(chǎn)生的信號分子而維持血壓穩(wěn)定。此外，益生菌還可通過水解作用釋放ACE抑制肽，競爭性地抑制ACE活性，使ATⅠ轉(zhuǎn)變?yōu)锳TⅡ減少，進(jìn)而發(fā)揮降壓作用［18-20］。

3 腸道微生態(tài)對高血壓診斷及治療價(jià)值

3.1 診斷價(jià)值 近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，微生物菌群與糖尿?。?1］、多發(fā)性硬化癥［22］、結(jié)腸炎［23］等疾病密切相關(guān)。SURANA等［24］采用微生物組三角測量法檢測結(jié)腸炎小鼠腸道菌群發(fā)現(xiàn)，毛螺菌科細(xì)菌（即一類通常在人類腸道和其他哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌）數(shù)量改變導(dǎo)致小鼠病情嚴(yán)重程度發(fā)生改變。目前臨床還可以通過檢測胃腸道內(nèi)幽門螺桿菌（HP）而明確消化性潰瘍的診斷。隨著微生物組檢測技術(shù)、二代基因測序技術(shù)等分子診斷技術(shù)興起，可以考慮通過分子診斷技術(shù)明確擬桿菌與厚壁菌比例失調(diào)與高血壓的關(guān)系［5，23］。分子診斷技術(shù)具有高通量、高效率、高靈敏度、性能穩(wěn)定、臨床應(yīng)用強(qiáng)、對患者創(chuàng)傷較小等優(yōu)勢，未來可能作為高血壓、結(jié)腸炎、糖尿病等疾病的診斷依據(jù)。

3.2 治療價(jià)值 盡管目前治療高血壓的方法較多，但不同個體血壓控制效果參差不齊。最新研究表明，維持腸道微生態(tài)平衡對血壓調(diào)節(jié)具有重要作用［2］，這或許為高血壓患者治療提供新的希望，特別是對血壓控制效果不佳的患者。目前，通過微生態(tài)療法〔即微生物制劑和糞便菌群移植（fecal microbiota transplant，F(xiàn)MT）〕調(diào)整腸道微生態(tài)平衡防治疾病是臨床研究熱點(diǎn)，F(xiàn)MT是指將供者的糞便樣本轉(zhuǎn)移到受者的體內(nèi)，以改變受者的腸道菌群，其移植方法主要為將糞便樣本注射到肛門中和通過一根管子將糞便樣本注入腸道［24］。微生態(tài)制劑主要包括益生菌、益生元和合生元3類，相對安全，且具有促進(jìn)或直接補(bǔ)充宿主有益微生物生長、維持腸道微生態(tài)平衡，進(jìn)而發(fā)揮防治疾病、增進(jìn)宿主健康等作用。既往研究表明，微生態(tài)制劑可改善腸炎相關(guān)癥狀，甚至有望延緩衰老［25］。

益生菌制劑的作用機(jī)制主要包括以下幾個方面［26-28］：（1）益生菌制劑中的活菌數(shù)量較多，其可緊密黏附于腸道黏膜細(xì)胞，占據(jù)空間，形成微生物屏障，防止致病菌及其分泌物損傷；（2）益生菌可產(chǎn)生細(xì)菌素類、SCFAs、丁酸等物質(zhì)，抑制致病菌生長繁殖及分泌有害物質(zhì)，調(diào)節(jié)腸道通透性，增強(qiáng)腸道黏膜屏障作用；（3）益生菌還可刺激腸黏膜上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)其分泌黏蛋白，抑制致病菌對腸黏膜上皮細(xì)胞的黏附和移植，使致病菌局限；（4）益生菌還可刺激機(jī)體內(nèi)巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)其分泌抗炎性細(xì)胞因子類物質(zhì)，進(jìn)而發(fā)揮抗炎、殺傷致病菌、促進(jìn)疾病愈合等作用。但目前有關(guān)微生態(tài)療法防治高血壓的研究報(bào)道較少，尚處于試驗(yàn)階段，微生態(tài)療法是否可以作為高血壓的早期預(yù)防策略或治療措施仍有待高質(zhì)量、多中心臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

4 小結(jié)與展望

我國約有2億高血壓患者，且每年以1 000萬的速度不斷激增，其中50%以上患者并不知道自己患病，也未接受過藥物治療［29-30］，故高血壓的防治迫在眉睫。雖然目前對腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與高血壓關(guān)系的研究報(bào)道較多，但主要停留在實(shí)驗(yàn)室階段。人類消化系統(tǒng)中存在1 000多種不同類型的細(xì)菌及其他微生物菌落，其中許多細(xì)菌以1種或多種方式進(jìn)行代謝，而人類腸道微生物的組成也會因個體差異而不同；此外，腸道菌群的結(jié)構(gòu)和組成還受到很多因素影響，如運(yùn)動、飲食、睡眠、外界刺激等。目前，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的檢測技術(shù)及其對疾病的治療作用尚處于研究階段，未來仍需不斷優(yōu)化腸道菌群檢測技術(shù)，分析不同地域、人群腸道微生物組成，以豐富人類第二基因組庫，為未來研究腸道微生態(tài)與疾病的關(guān)系提供幫助。