痤瘡與皮膚屏障

宋凡君，張邵婕，肖 斌， 楊桂蘭

痤瘡是青少年中最為常見(jiàn)的損容性皮膚病，主要累及表皮和毛囊皮脂腺單位，好發(fā)于面部、胸背部，青少年中發(fā)病率高達(dá)80%，20～30歲成年人患病率高達(dá)64%[1]。皮損消退后遺留輕重不等的瘢痕，病情嚴(yán)重者遺留永久性瘢痕，給患者本人及家屬造成較大的身心負(fù)擔(dān)。目前認(rèn)為本病發(fā)病主要與遺傳因素、青春期雄激素水平增高、皮膚敏感性增強(qiáng)、胰島素抵抗、高脂、高碳水化合物及刺激性食物、個(gè)人衛(wèi)生等因素有關(guān)。發(fā)病機(jī)制為毛囊及皮脂腺導(dǎo)管上皮的過(guò)度角化、皮脂分泌過(guò)多、痤瘡丙酸桿菌等微生物定植、炎癥免疫相關(guān)。近年來(lái)，許多研究表明痤瘡患者存在皮膚屏障功能異常：皮脂膜成分改變、pH值偏高、經(jīng)皮膚水分丟失（transepidermal water loss，TEWL）增加等。本文對(duì)痤瘡發(fā)病機(jī)制與皮膚屏障功能相關(guān)性的研究進(jìn)展綜述如下。

1 痤瘡發(fā)病機(jī)制與皮膚屏障

1.1 毛囊皮脂腺與皮膚屏障

青春期痤瘡在雄激素和雄激素受體作用下，促使毛囊皮脂腺細(xì)胞增生，皮脂分泌顯著增多，皮脂成分改變，角鯊烯變?yōu)榫哂屑?xì)胞毒性的氧化角鯊烯，增加毛囊漏斗部上皮細(xì)胞的增生及角化過(guò)度[2]，導(dǎo)致覆蓋于皮膚表面的生物膜成分改變，影響其正常生理功能。生物膜主要由神經(jīng)酰胺、角鯊烯、亞油酸、亞麻酸及脂質(zhì)等成分組成，痤瘡患者皮膚表面飽和脂肪酸成分增加，使抗氧化不飽和脂肪酸比例減少，原有不定形生物膜結(jié)構(gòu)改變，容易在毛囊口周圍形成角化栓，阻塞毛囊口形成微粉刺。有研究證實(shí)痤瘡患者皮脂分泌增多，導(dǎo)致亞油酸稀釋后相對(duì)減少，誘導(dǎo)毛囊角化過(guò)度[3]。痤瘡患者皮脂成分中飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸比例和健康人相比有顯著的差異[4]。皮膚屏障存在角質(zhì)層結(jié)構(gòu)的異常，維持上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能的完整性的絲聚合蛋白表達(dá)增加[5]，綜上所述，痤瘡患者存在皮脂膜成分的變化、抗氧化脂肪酸被稀釋減低，影響角質(zhì)形成細(xì)胞的增生和分化，損傷皮膚屏障滲透功能。

1.2 痤瘡丙酸桿菌的定植與皮膚屏障

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為痤瘡丙酸桿菌是皮膚正常定植菌群，主要分布在皮脂腺旺盛的部位[6]。有資料顯示痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)。但健康人與痤瘡患者皮損分離出來(lái)的痤瘡丙酸桿菌無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[2,7]。學(xué)者通過(guò)多位點(diǎn)序列分型方法（multilocus sequence typing，MLST）將痤瘡丙酸桿菌分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型 ，其中Ⅰ型又分為ⅠA、ⅠB、ⅠC[8]。有學(xué)者證實(shí)1A型痤瘡丙酸桿菌有較強(qiáng)的致病性，這種痤瘡丙酸桿菌中硫酸膚質(zhì)素蛋白的表達(dá)可能與痤瘡發(fā)生、發(fā)展有關(guān)系[8]，1A型痤瘡丙酸桿菌表達(dá)的這些蛋白可能與免疫系統(tǒng)反應(yīng)及炎癥過(guò)程被激活有關(guān)。近年來(lái)研究證實(shí)痤瘡丙酸桿菌通過(guò)活化Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR），從而釋放細(xì)胞因子引起炎癥，痤瘡丙酸桿菌的細(xì)胞壁、酶及代謝產(chǎn)物等具有強(qiáng)烈的促炎性，可引起炎癥的級(jí)聯(lián)放大。痤瘡丙酸桿菌可分泌脂酶將皮脂分解為游離脂肪酸，游離脂肪酸可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞角化異常，破壞皮膚屏障[9]。也有學(xué)者認(rèn)為，痤瘡丙酸桿菌既能激活促腎上腺素釋放激素促進(jìn)皮脂腺細(xì)胞分泌皮脂，又能通過(guò)激活胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）及其受體系統(tǒng)誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞分化增殖[10,11]。痤瘡丙酸桿菌是生物膜的組成部分，有研究表明，在痤瘡患者皮損中存在菌群失調(diào)，可導(dǎo)致表皮葡萄球菌的減少、甚至消失[12]。此外在皮膚屏障受損加重同時(shí)，皮損表面定植的微生物多樣性明顯減少[13]，推測(cè)當(dāng)皮膚屏障受損時(shí)，微環(huán)境有利于致病性痤瘡丙酸桿菌的繁殖，發(fā)生菌群失調(diào)。

1.3 炎癥反應(yīng)與皮膚屏障

痤瘡的炎癥反應(yīng)可能與皮膚屏障功能損害有關(guān)[14]。痤瘡病理生理本質(zhì)是一種由天然免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，已證實(shí)亞臨床階段的皮損中已有炎癥反應(yīng)的參與，有研究者在微粉刺中檢測(cè)到促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-1α，也有學(xué)者在痤瘡患者體內(nèi)研究證實(shí)了IL-1α的免疫活性[15]。Jeremy等[16]采用痤瘡患者微粉刺作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)毛囊皮脂腺已有顯著的炎癥的參與，CD4+淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、IL-1α和表皮α-整合數(shù)的表達(dá)均顯著上調(diào)，而這些炎癥遞質(zhì)均是炎癥反應(yīng)的重要組成部分，炎癥遞質(zhì)可使炎性細(xì)胞活化、趨化聚集于皮損部位，對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞殺傷加劇，進(jìn)而加重皮膚屏障功能的損傷。IL-1α是在痤瘡發(fā)病機(jī)制中表達(dá)最強(qiáng)的炎性因子，Kurokawa等[17]認(rèn)為IL-1α直接作用于受體或誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞因子的釋放，促使角質(zhì)形成細(xì)胞角化，與此同時(shí)，IL-1α還可以誘導(dǎo)角蛋白16（K16）參與調(diào)節(jié)通路的激活，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖及表皮炎癥產(chǎn)生，導(dǎo)致微粉刺的形成。在皮膚損傷時(shí)釋放大量IL-1，IL-1通過(guò)與受體（IL-1R）結(jié)合，募集銜接蛋白髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyDD88）， 激活相關(guān)通路，導(dǎo)致炎癥因子釋放而放大炎癥反應(yīng)。有研究證實(shí)急性屏障功能損傷可致髓樣分化（myeloid differentiation），通路激活，使下游炎癥因子（IL-1α、IL-6）合成增加，這種過(guò)度的炎癥反應(yīng)可造成組織壞死[18]。炎癥反應(yīng)誘發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞水腫，細(xì)胞間隙變大，皮膚“磚墻結(jié)構(gòu)”不穩(wěn)定，導(dǎo)致皮膚屏障滲透功能障礙。免疫組化學(xué)研究證實(shí)，角質(zhì)形成細(xì)胞異常角化，導(dǎo)致皮脂中抗氧化脂肪酸減少，這種成分的減少導(dǎo)致皮膚屏障功能受損。有研究表明，嚴(yán)重或慢性屏障損傷會(huì)破壞皮膚的水合作用，導(dǎo)致表皮出現(xiàn)不規(guī)則的過(guò)度增生，角質(zhì)形成細(xì)胞分化、增殖，這種角質(zhì)層屏障的破壞，使得表皮水屏障的質(zhì)量和恢復(fù)能力遭到破壞。痤瘡慢性炎癥加劇了皮膚屏障功能的損傷，同時(shí)影響角質(zhì)層維持皮膚屏障完整性[14]。

2 飲食習(xí)慣與皮膚屏障

痤瘡的發(fā)病與膳食結(jié)構(gòu)有相關(guān)性，有研究表明，高碳水化合物或油膩的飲食可能增加胰島素抵抗和雄激素及IGF-1的釋放，改變維A酸信號(hào)通路[19]。IGF-1可通過(guò)激活磷脂酰肌醇激酶-3/絲蘇氨酸蛋白激酶（phosphatidylinositol-3-kinase/ serine/threoninekinase，PI3K/Akt）及絲裂酶原活化蛋白激酶/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（mitogen-activated protein kinase/ extracellular regulated protein kinases，MAPK/ERK）信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)皮脂腺細(xì)胞分泌增多。有研究結(jié)果顯示，IGF-1可上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Sox9[sex-determining region Y (SRY)-box 9]的表達(dá)，Sox9可促進(jìn)皮脂分泌及皮脂腺細(xì)胞分化[20]。所以經(jīng)常高碳水化合物或油膩的食物攝入可能會(huì)加重痤瘡患者的病情。LaRosa等[21]臨床研究證實(shí)低脂飲食可改善痤瘡患者皮損癥狀，并認(rèn)為食用奶制品特別是脫脂牛奶與痤瘡發(fā)病有一定關(guān)系。El Darouti等[22]對(duì)年齡和性別匹配的200例痤瘡患者和200名健康人進(jìn)行詳細(xì)問(wèn)卷調(diào)查，通過(guò)使用“24 h信息召回”的方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)痤瘡患者每日攝入氯化鈉（中位數(shù)為3367.54 mg）顯著高于對(duì)照組（中位數(shù)為2271.8 mg），有粉刺和痤瘡皮損的患者與食鹽攝入量成負(fù)相關(guān)（r=-0.216，P=0.031），推測(cè)高鹽飲食可能影響角質(zhì)形成細(xì)胞鈣離子的濃度。有研究發(fā)現(xiàn)鈣離子濃度的波動(dòng)不僅影響角質(zhì)形成細(xì)胞的角化、增殖及皮脂合成，而且影響兜甲蛋白（loricrin，LOR）、內(nèi)皮蛋白（involurin，IVL）、絲蛋白酶原的表達(dá)，上述蛋白對(duì)參與皮膚屏障功能修復(fù)有重要的意義[23]。但飲食對(duì)痤瘡的影響有局限性，可通過(guò)調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)，進(jìn)而避免這種因素所致的皮膚屏障的損傷。

3 不當(dāng)?shù)淖o(hù)理方式與皮膚屏障

許多皮膚?？漆t(yī)師注重痤瘡的治療，卻忽視了皮膚屏障功能的修復(fù)，這也可能是痤瘡治療效果不佳或痤瘡復(fù)發(fā)的原因之一。當(dāng)皮膚屏障功能持續(xù)性損傷，可導(dǎo)致不同程度的皮膚瘙癢、燒灼感、干燥、脫屑、皸裂及皮膚敏感增高等臨床表現(xiàn)。Monfrecola等[24]對(duì)40例痤瘡患者接受藥物治療的同時(shí)，應(yīng)用新型防紫外線面霜（acne RA-1,2：a novel UV-selective face cream）每日1次，3個(gè)月后對(duì)痤瘡病情、TEWL、皮脂分泌和耐受性進(jìn)行全面評(píng)估，38%的患者臨床癥狀顯著改善，29%的患者TEWL顯著減少，17%的患者皮脂腺顯著減少。痤瘡患者皮膚偏油性，多數(shù)患者會(huì)選擇堿性肥皂清洗面部，而這樣會(huì)破壞偏酸性的生物膜（pH值＜6時(shí)可抑制其生長(zhǎng)），進(jìn)而使得皮膚正常菌群譜失調(diào)，有利于痤瘡丙酸桿菌的生長(zhǎng)繁殖。不當(dāng)?shù)淖o(hù)理方式影響皮膚屏障生物膜中皮脂的最佳摩爾比，皮脂主要由神經(jīng)酰胺（50%）、游離脂肪酸（約20%）、膽固醇（25%）等組成，在角質(zhì)層脂質(zhì)分布中神經(jīng)酰胺、游離脂肪酸、膽固醇最佳摩爾比率為3:1:1，神經(jīng)酰胺、亞油酸、亞麻酸對(duì)維持皮膚屏障完整性有重要的作用，預(yù)防粉刺的形成。因此痤瘡患者在選用醫(yī)學(xué)護(hù)膚品時(shí)，溫和偏酸性的清潔劑及富含有神經(jīng)酰胺、亞油酸、亞麻酸的潤(rùn)膚劑對(duì)痤瘡患者有較好的輔助治療意義。有研究證實(shí)，輕度痤瘡患者用溫和的清洗劑及保濕霜可以改善皮損癥狀[25]。因此，有效的皮膚屏障功能修復(fù)是痤瘡治療的重要環(huán)節(jié)。

4 小結(jié)與展望

痤瘡發(fā)病機(jī)制與皮膚屏障密切相關(guān)，皮脂分泌增多、毛囊皮脂腺導(dǎo)管上皮角化過(guò)度、致病性痤瘡丙酸桿菌的定植、喜食辛辣油膩食品、不當(dāng)?shù)钠つw護(hù)理等均可導(dǎo)致皮膚屏障功能損傷。痤瘡嚴(yán)重程度與皮膚屏障功能的損傷呈正相關(guān)，TEWL增高，神經(jīng)酰胺、亞油酸、亞麻酸減少，常伴有不同程度的毛囊上皮角化過(guò)度，誘發(fā)黑頭粉刺的形成。有研究證實(shí)中重度痤瘡患者比輕度痤瘡患者的TEWL、皮膚含水量改變更明顯[23]。在痤瘡治療方案中，很多藥物、化學(xué)療法及物理學(xué)療法可能對(duì)皮損屏障功能存在損傷，因此單純的治療而忽視皮膚屏障功能修復(fù)，可能是痤瘡反復(fù)發(fā)作的原因之一。有證據(jù)表明，痤瘡各種治療直接或間接的作用引起皮膚刺激而導(dǎo)致角質(zhì)層滲透屏障受損。TEWL增加和表皮水分含量減少引起角質(zhì)層滲透屏障受到損害，導(dǎo)致皮膚炎癥、脫屑和敏感皮膚癥狀，所有因素均給局部治療的進(jìn)一步應(yīng)用帶來(lái)了更大的困難。目前已有許多臨床皮膚科醫(yī)生已經(jīng)重視痤瘡與皮膚屏障功能之間的關(guān)系，選擇理想的清潔劑及潤(rùn)膚劑不但可增加臨床療效，而且增加了患者的依從性，降低了復(fù)發(fā)率。然而，就皮膚屏障功能損傷的確切機(jī)制及快速有效的修復(fù)方法，尚需要進(jìn)一步研究。

【參 考 文 獻(xiàn)】

[1]Bhate K, Williams HC. Epidemiology of acne vulgaris [J]. Br J Dermatol, 2013, 168(3):474-485.

[2]Shi VY, Leo M, Hassoun L, et al. Role of sebaceous glands in inflammatory derma- toses [J]. J Am Acad Dermatol, 2015,73(5):856-863.

[3]Downing DT, Wertz PW, Stewart ME. The role of sebum and epidermal lipids in the cosmetic properties of skin [J]. Int J Cosmet Sci, 1986, 8(3):115-123.

[4]Katsuta Y, Iida T, Inomata S, et al. Unsaturated fatty acids induce calcium influx into keratinocytes and cause abnormal differentiation of epidermis [J]. J Invest Dermatol, 2005, 124(5):1008-1013.

[5]De Luca C, Valacchi G. Surface lipids as multifunctional mediators of skin responses to environmental stimuli [J]. Mediators Inflamm,2010, 20(10):321-494.

[6]Tan JK, Bhate K. A global perspective on the epidemiology of acne[J]. Br J Dermatol, 2015, 172(1):3-12.

[7]Fitz-Gibbon S, Tomida S, Chiu BH, et al.Propionibacterium acnesstrain populations in the human skin microbiome associated with acne [J]. J Invest Dermatol, 2013, 133(9):2152-2160.

[8]McDowell A, Gao A, Barnard, E, et al. A novel multilocus sequence typing scheme for the opportunistic pathogenPropionibacterium acnesand characterization of type I cell surface-associated antigens[J]. Microbiology, 2011, 157(Pt 7):1990-2003.

[9]Jahns AC, Eilers H, Ganceviciene R, et al.Propionibacterium speciesand follicular keratinocyte activation in acneic and normal skin [J].Br J Dermatol, 2015, 172(4):981-987.

[10]Isard O, Knol AC, Aries MF, et al.Propionibacterium acnesactivates the IGF-1/IGF -1R system in the epidermis and induces keratinocyte proliferation [J]. J Invest Dermatol, 2011, 131(1):59-66.

[11]Ganceviciene R, Graziene V, Fimmel S, et al. Involvement of the corticotropin-releasing hormone system in the pathogenesis of acne vulgaris [J]. Br J Dermatol, 2009, 160(2):345-352.

[12]Gallo RL, Nakatsuji T. Microbial symbiosis with the innate immune defense system of the skin [J]. J Invest Dermatol, 2011,131(10):1974-1980.

[13]劉小萍, 王學(xué)民. 微生態(tài)和皮膚屏障與頭皮屑 [J]. 國(guó)際皮膚性病學(xué)雜志, 2014, 40(2):106-109.

[14]Kerr K, Schwartz JR, Filloon T, et al. Scalp stratum corneum histamine levels: novel sampling method reveals association with itch resolution in dandruff/seborrhoeic dermatitis treatment [J]. Acta Derm Venereol, 2011, 91(4):404-408.

[15]Emanuele E, Bertona M, Altabas K, et al. Anti-inflammatory effects of a topical preparation containing nicotinamide, retinol, and 7-dehydrocholesterol in patients with acne: a gene expression study[J]. Clin Cosmet Investig Dermatol, 2012, 5:33-37.

[16]Jeremy AH, Holland DB, Roberts SG, et al. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation [J]. J Invest Dermatol, 2003,121(1):20-27.

[17]Kurokawa I, Danby FW, Ju Q, et al. New developments in our understanding of acne pathogenesis and treatment [J]. Exp Dermatol,2009, 18(10):821-832.

[18]Gohda J, Matsumura T, Inoue J. Cutting edge: TNFR-associated factor (TRAF) 6 is essential for MyD88-dependent pathway but not toll/IL-1 receptor domain-containing adaptor-inducing IFN-beta(TRIF)-dependent pathway in TLR signaling [J]. J Immunol, 2004,173(5):2913-2917.

[19]Davidovici B , Wolf R. The role of diet in acne: facts and controversies [J]. Clin Dermatol, 2010, 28(1):12-16.

[20]Shi G, Wang TT, Quan JH, et al. Sox9 facilitates proliferation,differentiation and li- pogenesis in primary cultured human sebocytes[J]. J Dermatol Sci, 2017, 85(1):44-50.

[21]LaRosa CL, Quach KA, Koons K, et al. Consumption of dairy in teenagers with and without acne [J]. J Am Acad Dermatol, 2016,75(2):318-322.

[22]El Darouti MA , Zeid OA, Abdel Halim DM, et al. Salty and spicy food; are they involved in the pathogenesis of acne vulgaris? A case controlled study [J]. J Cosmet Dermatol, 2016, 15(2):145-149.

[23]Sun XD, You Y, Zhang L, et al. The possible role of TRPC6 in atopic dermatitis [J]. Med Hypotheses, 2012, 78(1):42-44.

[24]Monfrecola G, Capasso C, Russo G, et al. UV-selective face cream(Acne RA-1,2) in acne patients: clinical study of effects on epidermal barrier function, sebum prod-uction, tolerability and adherence to pharmacological therapy [J]. G Ital Dermatol Venereol, 2018,153(1):26-32.

[25]Melnik BC. Linking diet to acne metabolomics, inflammation, and comedogenesis: an update [J]. Clin Cosmet Investig Dermatol, 2015,8:371-388.